Böbrek Transplantasyonu Doç Dr Enver Özdemir Fırat Üniverstesi

Böbrek Transplantasyonu Doç. Dr. Enver Özdemir Fırat Üniverstesi Fırat Tıp Merkezi ÜROLOJİ ANABİLİM DALI

Son Dönem Böbrek Yetmezliğinin Tedavisi Diyaliz a- Hemodiyaliz b- Periton diyalizi Transplantasyon a-Kadavradan b-Canlı Donörden

Transplantasyon tarihçesi 1950’s İlk başarılı böbrek nakli İmmunosupresyon için tüm vücut ışınlaması Steroidler 1960’s Azathioprine 1970’s Polyclonal antikorlar – anti-lymphocyte globulin (now Atgam , Thymoglobulin ) 1980’s Cyclosporine (Sandimmune ), “triple drug therapy” Monoclonal antibody, OKT 3 (Orthoclone ) in 1985

ESRD Tedavisinde Transplantasyon seçeneği Morbiditeyi azaltır Yaşam kalitesi yükselir İşe geri dönebilir Hospitalizasyonu azaltır Mortalite azalır Sağlık harcamaları azalır Bayanlarda üremeye imkan tanır

ESRD Ölüm oranı /100 Dializ Hastası Yıl Diabetic nephropathy accounts for 40% of the diseases resulting in renal transplantation. This subgroup of pts are also more prone to comps after renal transplantation

Giriş Transplantasyon hastalarının bakım zorlukları Alışılmışın dışında semptom gelişir, çoğunlukla daha ağır seyreder Multi disipliner yaklaşım gerekir – cerrahlar, nefrologlar, transplant koordinatörleri Nasıl tedavi edilecekleri konusunda farklı yaklaşımlar vardır Hastalar çoğunlukla bakımları konusunda çok hassastırlar İlaçlar rutin kullanılan ilaçlar olmadığından, dozları, yan etkileri sorundur. Çoğunlukla uzak laboratuvarlara gereksinim duyulur

RENAL TRANSPLANTASYON ENDİKASYONLARI 1. Diabet 2. Hipertansif nefroskleroz 3. Kr. Glomerulonefrit 4. Kr. Pyelonefrit 5. Postrenal nedenler 6. Amiloidoz 7. Polikistik böbrek hastalığı 8. Gebelik 9. Vaskülit

Transplantasyon başarısını etkileyen faktörler Donor tipi (cadavra vs. canlı) Uyum ve duyarlılık HLA match (0 antigen mismatch > 6 antigen mismatch) Negative crossmatch Farklı ırklar Alıcının yaşı Donor yaşı Diğer faktörler (gecikmiş greft fonksiyonu, soğuk iskemi süresi, akut rejeksiyon, kronik rejeksiyon, diyaliz süresi, ESRD nedeni olan hastalık tipi)

DONOR KONTRENDİKASYONLARI Absolu kontrendikasyonlar; Kontrol edilemeyen hipertansiyon Diabetes mellitus Proteinüri (>300 mg/day) Yaşa göre anormal GFR Mikroskopik hematüri Yüksek tromboembolizm riski Ciddi dahili hstalıklar(KOAH, KKY, etc) İki taraflı taş hastalığı hikayesi

Kadavradan transplantasyon Beyin Ölümü; beyin fonksiyonlarının tam ve geri dönüşümsüz kaybıdır. Kriterleri : Bilincin tam kaybı Spontan solunum bulunmaması Spontan hareketin bulunmaması Ağrılı uyaranlara serebral-motor cevap alınamaması Beyin sapı reflekslerinin tamamen kaybolması Kardiyoloji, Nöroşirurji, Anestezi ve Reanimasyon Uzmanlarından oluşan bir ekip tarafından değerlendirilir.

Transplanasyona karar verirken HCV + verici, HCV + alıcı olabilir, HBs. Ag + verici, HBs. Ag + alıcı olabilir. Veya HBs. Ag Ab düzeyi >10 m. IU/ml ise olabilir. Canlıdan transplantasyon, kadavra vericiden daha başarılıdır Transplante edilecek böbreğin Cre klerensi >60 ml/dk olmalıdır Kesin kontrendikasyonlar HIV, sepsis, non-CNS malignitesi ve ciddi CVS hastalığı. Yaş rölatif kontrendikasyondur (i. e. 75 yaş üstü olanlardan organ alınmaz). Transplantasyon öncesi potansiyel donorlere yapılacak testler; CMV, HSV, EBV, HIV, Hep A, B, C, D + E and HTLV type 1.

Kadavra bekleme listesindeki adayların hazırlığı 6 aylık aralıklarla Fizik muayene Akciğer grafisi EKG Kan biyokimyası Hematolojik tetkikler Bakteriyolojik tetkikler Panel Reaktif Antikor taranması tekrarlanır.

Fizik muayene • Genel durum • Solunum sistemi • Kardiyovasküler sistem • Gastrointestinal sistem • Genito-üriner sistem • Sinir sistemi • Lokomotor sistem

İmmunolojik incelemeler ABO Kan grubu uyumu Doku Tipleri (HLA-A, B, C, HLA-DP, DQ, DR) (MHC antijenleri) Panel reaktif antikor titreleri Kan ve kan ürünleri transfüzyonları ve tarihleri Gebelikler ve tarihleri Lenfosit cross-match testleri ve tarihleri

Laboratuar Tetkikleri İdrar tahlili -Dansite -Proteinüri -Sediment Kan biokimyası -Sedimentasyon -Glukoz / Hb. A 1 C -BUN, Cre, Ürik asit -Na, K, Cl, Ca, P -SGOT, SGPT -T protein, Albumin Hematolojik inceleme -Hb, Hct -Lökosit, formül -Fibrinojen, Trombosit, Kanama zamanı --PT; PTT, TT -Soğuk Aglutininler Bakteriyolojik inceleme -HIV-1, -2, HCV, Hbs. Ag - Heptit-D, akut hepatit - CMV, EBV, viral enf - sepsis, tbc, aktif sifiliz - etio bilinmiyen enf

RADYOLOJİK TETKİKLER - Akciğer PA ve lateral grafiler -Batın USG -Voiding sistoüretrografi ENDOSKOPİK İNCELEME -Gastroskopi / H. pylori

Diğer laboratuar tetkikleri ve muayeneler EKG İdrar, boğaz, balgam kültürleri Diş, KBB, Hepatoloji, Psikiyatri muayenesi Kadın Doğum / Üroloji muayenesi -Mamografi -Rektal tuşe -PSA -PAP, smear -Uroflowmetri -Sistoskopi -Ürodinami

Donor tetkikleri Anamnez: -Yaşı -Cinsiyeti -Hasta ile yakınlığı -Öz geçmiş (Gebelik, hastalık ve ameliyatlar) -Soy geçmiş Fizik muayene ve sistem muayeneleri ABO kan grubu uyumu Doku grupları ( MHC –I, -II )

Laboratuar tetkikler 3 Kreatinin klirensi / İdrar tahlili Kan Biyokimyası EKG Hematolojik tetkikler Bakteriyolojik ve Serolojik tetkikler

Radyolojik Tetkikler 1) Renal Anjiografi 2)Akciğer Grafisi 3) İntravenöz piyelografi (İVP)

-MR Anjiografi

Diğer laboratuar tetkikleri ve muayeneler DTPA ile renal sintigrafi İdrar, boğaz, balgam kültürleri Psikiyatri muayenesi Kadın Doğum / Üroloji muayenesi -Mamografi -Rektal Tuşe -PAP smear -PSA -Sistoskopi - Uroflowmetri -Ürodinami

Renal Transplantasyon Cerrahi Teknik

Canlı Donör Nefrektomi Tekniği (I) Donör, lateral pozisyonda fleksiyona getirilmiş masaya yatırılır Lomber yaklaşım ile insizyon 11. veya 12. kot üzerinden ya da interkostal yapılır Latissimus dorsi kası posteriora, eksternal oblik kası anteriora doğru kesilir. Kot subperiostal çıkarılır İntraplevral ve/veya intraperitoneal boşluğa girmemeye dikkat edilir Üreterin kanlanmasını korumak amacıyla böbrek hilusunda hiç disseksiyon yapılmaz

Canlı Donör Nefrektomi Tekniği (II) Renal ven, v. cava inferiora döküldüğü noktaya kadar diseke edilir, sürrenal ve gonadal dallar bağlanarak kesilir Renal arter, aort çıkışına kadar prepare edilir Üreter, damarları ve yağ dokusu ile birlikte pelvis girişine kadar serbestleştirilir ve kesilir Üreterden iyi bir şekilde idrarın geldiğini görmek için kristaloid sıvı (mannitol) infüzyonu yapılmalıdır Prepare edilmiş böbreğin idrar çıkışından emin olunduktan sonra, renal arter ve ven klempe edilerek kesilir (sıcak iskeminin başlaması) Böbrek arterine kanül (angio-cut) konularak soğuk heparinize elektrolitli solüsyonlarla (ringer) perfüze edilir (soğuk iskeminin başlaması)

Kadeverik Nefrektomi’de Aort Kanülasyonu 1 Abdominal aortun askıya alınması için, ince barsaklar retroperitondan ayrılarak Treitz ligamanına kadar serbestleştirilir. Ayrıca, abdominal aortun hemen iliak bifurkasyonu verdiği yerden de askıya alınması gerekir.

Kadeverik Nefrektomi’de Aort Kanülasyonu 2 Kanülasyon için yaklaşık 2 -3 cm'lik bir segment yeterlidir. Bu sırada sıklıkla karşılan inferior mezenterik arter bağlanarak kesilir.

Kadaverik Nefrektomi Tekniği Kadavrada organların alınma sırası Kalp Karaciğer Böbrek Uygun bir median ya da bilateral subkostal insizyon veya her ikisinin kombinasyonu yapılabilir (Chevron) Kan hacmini koruyabilmek için aşırı miktarlarda sıvı vermek gerekir Nefrektomi sırasında diürezi arttırmak için diüretikler, mannitol ve vazopressörler verilir Amaç: Her iki böbreğin renal arter ve veninin, aorta ve vena cava bağlantılarını da içerecek şekilde uygun olarak çıkarılmasıdır

Böbrek Perfüzyon Sıvıları Ringer solüsyonu Potasyum klorür 0. 860 g Kalsiyum klorür 0. 033 g Sodyum klorür 0. 030 g Belzer Solüsyonu (Viospan) Kalsiyum hidroksit, 14. 5 g/L 00 m. M) Natrium hidreoksid 3. 679 g/L m. M) Adenozin 1. 34 g/L (5 m. M) Allopurinol 0. 136 g/L (1 m. M) Kalium dihidrogenez fosfat 3. 4 g/L (m. M) Magnezyum sülfat 1. 23 g/L (5 m. M) Raffinoz-pentahidrat 17. 83 g/L(30 m. M) Glutatyon 0. 922 g/L (3 m. M Euro-collins solüsyonu (Glukoz monohidrat solüsyonu) Glukoz (%3. 57, 2000 ml)+Elektrolit (40 ml) Elektrolit: Potasyumdihidrogenaz fosfat 2. 05 g Kalsiyum klorür 1. 12 g Potasyum monohidrojen fosfat 7. 40 g Potasyum Klorür 1. 12 g Sodyum Bikarbonat 0. 84 g

Renal Transplantasyonda Cerrahi İşlemler Transplante edilecek böbrek yatağının ekspozisyonu ve hazırlanması Revaskülarizasyon Üreter anastomozu dur

Renal Transplantasyon Cerrahi Teknik 1 Genel anestezi ve santral venöz kateterin yerleştirilmesi Asepsi prensiplerine çok sıkı uyulması 3 yollu üretral foley takılası

Renal Transplantasyon Cerrahi Teknik 2 Modifiye Gibson insizyonu Kontralateral iliak fossa’daki ektraperitoneal boşluğun hazırlanması İnferior epigastrik arter ve ven’in bağlanarak kesilmesi Erkekte spermatik kordun, kadında ligamentum rotundumun mobilize edilip mediale çekilerek korunması Postop hemoraji ve lenfosel in önlenmesi amacıyla kan damarları ve lenfatiklerin bağlanarak kesilmesi

Renal Transplantasyon Cerrahi Teknik 3 Canlı vericide, sol renal ven daha uzun olduğu için sol böbrek tercih edilir Kadavrada inferior vena cava alınabileceği için, yeterli sağ renal ven uzunluğu sağlanabilir. Bu yüzden taraf farkı gözetilmez Ayrıca sağ v. iliaka eksterna yüzeyel, sol ise daha derinde seyir gösterir ve sol tarafta sigmoid kolon ekspozisyonu zorlaştırabilir V. İliaka eksterna tamamen serbestleştirilir Sadece A. iliaka interna serbestleştirilir

Renal Transplantasyon Cerrahi Teknik 4 Vasküler anastomoz öncesi 0. 5 -1. 0 g/kg mannitol infüzyonu İntraoperatif 30 -50 ml/kg sıvı replasmanı Kadavrada erken renal fonksiyon için ek olarak 1. 0 -1. 5 g/kg albumin infüzyonu

Renal Transplantasyon Cerrahi Teknik-Arter Anastomozu İnternal iliak arterin mobilize edilmesi Renal arter genellikle internal iliak arterle uc-uca anastomoz edilir İnternal iliak arterin aterosklerozunda endaterektomi yapılabilir Eğer ciddi ateroskleroz varsa renal arter eksternal iliak arter ya da common iliak arterle uç-yan anastomoz yapılabilir Renal arter çift ise tüfek namlusu yapılır yada arterler ayrı anastomoze edilir (internal iliak arterle uc-uca, eksternal iliak arterle uc-yan)

Renal Transplantasyon Cerrahi Teknik-Ven Anastomozu Eksternal iliak ven’in mobilize edilmesi Renal ven ile eksternal iliak ven’in uç-yan anastomozu Çift renal ven olan olgularda geniş olan venin anastomozu, diğerinin bağlanması böbreğin tüm drenajını sağlamada yeterlidir

Renal Transplantasyon Cerrahi Teknik-Üreter Anastomozu Antireflux ureteroneosistostomi Genellikle ekstravesikal yöntem tercih edilir En sık modifiye Lich Gregoir tekniği Ödeme sekonder obstrüksiyon ve üriner kaçağı önlemek için üreter stenti’nin (JJ stent) yerleştirilmesi (3 hafta süre ile) Kısa veya iskemik allograft üreter ya da çok düşük kapasiteli mesane varlığında üreterostomi ve pyeloüreterostomi

Renal Transplantasyon Takip İlk saatler Vital bulgular Pulmoner sorunlar Kan basıncı Fizik inceleme-drenler Kanamaya dikkat Hidrasyon Venöz tromboz İlk gün Mobilizasyon Oral beslenme US. -Doppler ? • Gecikmiş fonksiyon • İpsilateral bacakta ödem • Hematokritte düşüş, operasyon bölgesinde ağrı Renal sintigrafi? • Gecikmiş fonksiyon • Kreatininde düşme görülmemesi

Kateterler - Drenler CVP veya damar yolu 2 -4 gün Dren 50 cc altında Üretral kateter 6 -8 gün Sütürler 8 -10 gün Üreteral stent 3. haftadan sonra

Morbidite Enfeksiyon (İlk yıl içinde en sık morbidite ve mortalite nedenidir ) ve greft kaybına neden olur. HT transplant alıcılarının 75 -85% de gelişir. Hyperlipidaemia 60% CVS hastalık 15. 8 – 23% DM 16. 9 – 19. 9% (büyük ihtimalle öncesinde vardır ve steroid kullanımına bağlı olarak da gelişebilir. ) Osteoporosis 60% Malignant neoplasm 14% - related to the degree of immunosupression.

Medikasyon İmmünsüpressifler Antibiyotik Antikoagülasyon, düşük molekül ağırlıklı heparin, 6 -8 gün Histamin-H 2 reseptör antagonistleri

Erken post-operatif dönemde görülebilecek komplikasyonlar Erken allograft disfonksiyonu Rejeksiyon Enfeksiyon Vasküler-üriner obstrüksiyon İmmünsupressiflere bağlı nefrotoksisite Hiperglisemi Dehidratasyon

Enfeksiyonlar ve proflaksi KVS komplikasyonlarından sonra en sık morbidite/mortalite Bilinen ve fırsatçı enfeksiyonlar Pulmoner enfeksiyonlar Üriner enfeksiyonlar Önde gelen mortalite nedeni Erken dönemde pyelonefrit-sepsis sık Geç dönemde hafif tablolar

Proflaksi Co-trimaksazol Pnömoni, Pnömosistis, Nokardia, Listeria Otit Sinüzit Üriner enfeksiyon Flukonazol-Nistatin Kandida Asiklovir CMV INH Tbc

Geç dönem komplikasyonlar(ürolojik) Lenfosel Üriner obstrüksiyon ve taş Reflü Erektil disfonksiyon

Prognoz Donör 1 yıl(%) 3 yıl(%) Yarı ömür(yıl) Tam uyumlu kardeş 96 93 39 Bir HLA haplotip kardeş 94 87 16 Canlı akraba olmayan 93 86 17 Anne-baba 92 87 15 Çocuk 92 83 15 Kadavra 87 76 10

Graft yaşam süresi 1988 (YIL) 1995 (YIL) KADAVRA 7. 9 11. 3 CANLI DONÖR 18. 1 12. 4 Bresnahan BA. JASN 1999: 10: 721

Mortalite riski Diyaliz hastaları Kadavra Tx Canlı Tx 1. 00 0. 32 0. 21

PRA Panel Reaktif Antikorlar Daha önceden herhangibir HLA antijenine karşı immunize olup olmaması özellikle böbrek nakillerinde önemli Kan transfüzyonları sonrası Gebelik Redde uğramış nakiller Alıcıda anti-HLA antikorlar varsa , hiperakut rejeksiyon

T-cell Activation Three Signal Pathway NEJM 2004; 351: 2715 - 2729

T-cell Activation Three Signal Pathway Signal 1 MHC/peptide antigen: TCR/CD 3 Signal 2 CD 80 (B 7 -1), CD 86 (B 7 -2): CD 28 Signal 1 + 2 pathway Ca++-calcineurin, MAP kinase, Protein kinase C Activate nuclear transcription factors (NFAT, AP-1, NF-k. B) IL-2, CD 25 (IL-2 R a chain), CD 154 Signal 3 IL-2: IL-2 R (incl gc chain: JAK 3) PI-3 K, m. TOR initiate cell cycle

Immunosuppressive Rx Etki Mekanizması NEJM 2004; 351: 2715 - 2729

REJEKSİYON TİPLERİ HİPERAKUT REJEKSİYON : Hemen , sitotoksik antikorlar , geri dönüşümsüz AKSELERE REJEKSİYON : İlk günler , haftalar ; hücresel , hümöral ; antirejeksiyon tedavilerine cevap kötü AKUT REJEKSİYON : Herhangi bir zaman , greft şiş ve ağrılı , kreatinin artışı , idrar azalması , hipertansiyon, su tutulması, ateş , kırgınlık vs. KRONİK REJEKSİYON : Yavaş gelişir, interstisyel fibrozis , vasküler değişiklikler

Akut Red Indirek yol: Alıcı APC hücreleri tarafından hazırlanmış soluble donor Ag + Daha sonra alıcı T hücrelerinin MHC I + II moleküllerine sunulur. Direk yol: donor APC hücreleri doğrudan alıcı T hücrelerinin MHC I + II epitoplarına sunar. Hiperakut red hemen ameliyat esnasında greftin benekli ve siyanotik olmasıyla anlaşılır. Kan gurubu uyuşmazlığı ve cross-match pozitifliğinde gelişir. Akut red, ilk 3 ay içerisinde görülür ( kadavra %30, canlıda ise %27 ). Nakillerin % 20 sinde tekrarlayan red atakları gelişir. Hastalarda idrar azlığı, HT, Cre ↑ ve hafif lökositoz gelişir. Kesin teşhis biopsi ile konur

Kronik Red 3 aydan sonra gelişir. Greft fonksiyonunun giderek azalmasıyla tespit edilir. Hem immunolojik ve hem de immunolojik olmayan faktörler rol oynar Damage (Scar) Fibrosis/Scar Parenchymalinterstitial space ± remnant cellular infiltrates

Media 1. Biopsy 2. Biopsy

Erken post-transplant immunosupressif tedavi Anti-thymocyte globulin (Thymoglobulin®) Alemtuzumab (Campath®) Basiliximab (Simulect®), Daclizumab (Zenapax ®) Corticosteroids

İdame Tedavisi Cyclosporine (Neoral®, Gengraf®, Sandimmune®) Tacrolimus (Prograf®) Mycophenolic acid (Cellcept®, Myfortic®) Azathioprine (Imuran®) Sirolimus (Rapamune®) Corticosteroids

Akut Rejeksiyon Tedavisi Corticosteroids Anti-thymocyte globulin (Thymoglobulin®) OKT 3 (Muromonab®) IVIG Plasmapheresis Rituximab (Rituxan®)

Kan ilaç düzeyleri için…. cyclosporine, tacrolimus, sirolimus ve Cellcept/Myfortic düzeylerine bakılır İdeal olanı her uygulamadan önce bakılmasıdır. Hastalarda diare gibi değişiklikler olursa mutlaka bakılır. Beklenenin dışındaki değişiklikleri tekrardan ölçmek gerekebilir

Kalsineurin Inhibitorleri Cyclosporine ve Tacrolimus Orjini Cyclosporine: küçük (11 aa) siklik polipeptide, fungal orjinli. Tacrolimus: macrolide antibiyotik Streptomyces spp. den izole edilmiştir Etki Mekanizması Sitozoldeki receptor proteinlere bağlanır: siklofilin (cyclosporine) FKBP 12 (tacrolimus) Oluşan komplex calcineurine bağlanarak etkisini ortadan kaldırır T-hücre aktivasyon ve proliferasyonu için zorunlu olan IL-2 gibi sitokinlerin traskripsiyonunu engeller.

Kalcineurin Inhibitörleri Cyclosporine ve Tacrolimus

Kalcineurin Inhibitörleri Yan etkiler Nephrotoksisite Renal arter vazokonstrüksiyonu Artmış TGF-b üretimi Thrombotic microangiopathy Hipertensiyon (csa > tac) Hypercholesterolemi (csa > tac) Post transplant diabetes mellitus (tac > csa) Neurotoxisite (tac > csa) Electrolit abnormaliteleri Incr K+, Type IV RTA, decr Mg++ Hyperuricemia/gout (csa > tac) Cosmetic komplikasyonlar Cyclosporine: hirsutism, gingival hyperplasia Tacrolimus: alopecia

Kalcineurin Inhibitörleri İlaç Etkileşimleri Artmış CSA düzeyi Diltiazem, verapamil, nicardipine, +/-amlodipine Ketoconazole, fluconazole, itraconazole Erythromycin, clarithromycin Lansoprazole, rabeprazole Corticosteroids, OCP Allopurinol Metoclopramide Amiodarone Grapefruit juice Azalmış CSA düzeyi Rifampin, rifabutin Phenytoin, phenobarbital, carbamazepine Ticlodipine Cholestyramine, octreotide, orlistat St. John’s Wort

Cyclosporine (Neoral®, Gengraf®, and Sandimmune®) Dose: 2. 0 -2. 5 mg/kg PO BID Microemulsion formulations (Neoral, Gengraf) improved GI absorption not bile dependent PO: IV conversion 3: 1 dose ratio C-2 level more predictive of AUC vs. 12 h trough level Target 12 h trough [and C 2] levels in kidney tx: 0 - 6 wks 200 -250+ ng/ml [1200+] 6 - 12 wks 150 -200 ng/ml [1200] 3 - 12 mo 100 -150 ng/ml [1000] 12+ mo 100 ng/ml [800]

Tacrolimus/ FK 506 (Prograf®) Dose: 0. 05 - 0. 1 mg/kg PO BID Target 12 h trough levels in kidney tx: 0 - 6 wks 8 - 12+ ng/ml 6 - 12 wks 6 - 8 ng/ml 3 - 12 mo 4 - 6 ng/ml 12+ mo 2 -4 ng/ml Tacrolimus vs. Cyclosporine: Tacrolimus +/- more effective vs. acute rejection +/- increased BK nephropathy incidence Side effect profiles

Mycophenolic Acid ®) and Myfortic ® (Cellcept Origin of Species Mycophenolic acid (MPA): isolated from Penicillim spp. Mycophenolate mofetil (MMF): a prodrug of MPA Myfortic® (MYF): enteric-coated MPA preparation Mechanism of Action Competitive, reversible inhibition of IMPDH, a critical rate-limiting enzyme in de novo purine synthesis

Mycophenolic acid

Mycophenolic acid Clinical Outcomes in Renal Transplantation Decreased incidence of acute rejection vs. azathioprine 18 -20% acute rejection vs. 38% in CSA + steroid regimens No difference in patient + 1 yr graft survival No difference b/w 2 -3 gm/d MMF regimens MPA + calcineurin inhibitor regimens vs. azathioprine Decreased early + late allograft rejection Increased patient + renal graft survival

Mycophenolic acid Pharmacology Dose MMF: 500 -1000 mg PO BID to TID MYF: 360 -720 mg PO BID (MYF 360 mg: MMF 500 mg) Drug Interctions Antacids, cholestyramine, sevelamer, Fe. SO 4: decr MPA level Rifampin, phenytoin, phenobarbital: decr MPA level Corticosteroids, cyclosporine: decr MPA level Tacrolimus, sirolimus: no change MPA levels Therapeutic drug monitoring MPA trough level +/- 1. 7 – 2. 7 mg/L

Mycophenolic acid Adverse Effects Gastrointestinal: Abdominal pain, gastritis, nausea, vomiting, diarrhea Dose related, increased incidence > 2 g MMF/d GI side effect profile not significantly different b/w the MMF and MYF preparations Increased patient tolerance + decreased MPA dose adjustments with MYF Hematologic: Leukopenia, anemia, thrombocytopenia Infection: Esp. viral infection (CMV, BKN)

Azathioprine ®) (Imuran Purine analogue Metabolized in the liver to 6 -mercaptopurine and then to thiosine monophosphate (TIMP) TMP decreases synthesis of DNA precursors and also incorporates into DNA More nonspecific effects than MMF Effects on DNA synthesis not limited to lymphoid cells

Sirolimus (Rapamune®)

Sirolimus (Rapamune®) Origin of Species Macrolide isolated from Streptomyces spp from Easter Island (Rapa Nui) Mechanism of Action Sirolimus binds to FKBP 12 complex binds and modulates the activity of m. TOR (mammalian target of rapamycin) blocks signal 3: inhibition of cytokine/IL-2 induced cell cycle progression from G 1 to S phase

Sirolimus ®) (Rapamycin

Sirolimus ®) (Rapamune Dose and Therapeutic Drug Monitoring 2 -5 mg PO QD Initial loading dose of 6 -15 mg PO x 1 Target 24 h trough levels 5 -10 ng/ml Drug Interactions Sirolimus increases cyclosporine +/- tacrolimus levels Sirolimus potentiates csa + tacrolimus nephrotoxicity Rifampin, phenytoin, phenobarbital, calcium channel blockers increase sirolimus levels

Sirolimus Adverse Effects ®) (Rapamune Nephrotoxity! Sirolimus + tacrolimus regimen: increased creatinine and HTN c/w MMF + tacrolimus Prolonged recovery from ATN, delayed graft function Thrombotic microangiopathy Increased proteinuria (? glomerular vs. tubular proteinuria) ? Collapsing glomerulopathy Hematologic Anemia, thrombocytopenia, leukopenia Hyperlipidemia, hypertriglyceridemia Pneumonitis Impaired wound healing, lymphocoeles

Anti-Thymocyte Globulin ®) (Thymoglobulin Mechanism of action Polyclonal antibody (rabbit) vs. CD 3 receptors on T lymphocytes Peripheral blood lymphocyte depletion Indication Induction therapy Treatment of acute rejection

Anti. Thymocyte Globulin (Thymoglobulin®) UNC Infusion Protocol Premedication: Methylprednisolone 500 mg IV 30+ min pre 1 st + 2 nd dose Acetaminophen 650 mg PO Diphenhydramine 25 mg PO/IV Thymoglobulin infusion: 1. 5 -2 mg/kg (round dose to nearest 25 mg) IV daily central line infusion: 4 -6 hrs peripheral line infusion: 8 -12 hrs, mix in 500 ml 0. 45% NS w/ hydrocortisone 20 mg + heparin 1000 units Telemetry monitoring with 1 st and 2 nd dose

Anti. Thymocyte Globulin (Thymoglobulin®) UNC Infusion Protocol Monitoring Parameters CBC w/ differential, CD 3 count > 6 hr post infusion Redose thymoglobulin w/ ALC > 0. 1, CD 3 > 10 Decrease thymoglobulin dose by 50% for WBC < 2 -3, platelets < 50 -75 K Immunosuppressive Medication Adjustment decrease ½ dose vs. hold tacrolimus decrease ½ dose MMF Restart maintenance dose Rx @thymoglobulin day#5 -7 Valganciclovir CMV prophylaxis 450 mg PO QD x 3 months

How are we doing? One Year Survival Rate Percentage Living vs. Cadaveric NEJM 2000; 342: 605 -12

Modes of Action of Currently Available Immunosuppressants Calcineurin inhibitors Cyclosporine Tacrolimus Purine synthesis inhibitors Azathioprine Mycophenolate mofetil Nonspecific prednisone Target of Rapamycin inhibitor Sirolimus Polyclonal antibodies (bind several CD’s) Thymoglobulin Atgam Monoclonal Antibodies Blocks Il-2 receptor • Daclizumab • Basilixmab OKT 3 (anti-CD 3)

Graft Half-life in Years NEJM 2000; 342: 605 -12

Trends in Immunosuppression Steroid sparing regimens, and steroid avoidance Reducing calcineurin inhibitor dose after critical post transplant period Calcineurin inhibitor avoidance Single drug regimens

Agents on the Horizon Campath 1 H (anti-CD 52) – lymphocyte and monocyte depleting agent Deoxyspergualin – blocks maturation of T and B cells Everolimus – TOR inhibitor like sirolimus FTY-720 – reversible depletion of lymphocytes from peripheral blood (migration to spleen) CTLA 4 -Ig – blocks T-cell activation

Other New Developments in Kidney Transplantation Laparoscopic kidney donation Advantages: less post operative pain, shorter hospital stay, minimal scarring Disadvantages: impaired early graft function, graft loss or damage, longer operative time Improved surgical techniques and storage of the kidney graft New antibiotics to treat and prevent opportunistic infections (new antifungals, oral ganciclovir and valganciclovir)

Current Trials at NIH Sirolimus Monotherapy to Optimize Activation Induced Cell Death (AICD) in Renal Transplants Following Lymphocyte Depletion Induction with Thymoglobulin Tolerance Induction Following Human Renal Transplantation Using Treatment with a Humanized Monoclonal Antibody Against CD 52 Campath 1 -H Renal Allotransplantation for the Treatment of End Stage Renal Disease in the Setting of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Infection

Role of the Transplant Pharmacist Disease state management Hypertension Diabetes Mellitus Osteoporosis Hyperlipidemia Electrolyte abnormalities Patient understanding and adherence to the drug regimen Pharmacokinetic drug level monitoring Drug interactions (esp. with immunosuppressants) Adverse drug reaction monitoring

Kidney Transplant View a kidney transplant at: www. vesalius. com Click on clinical folios Click on abdomen Click on kidney transplant