Блокаторы кальциевых каналов Блокаторы кальциевых каналов n

Блокаторы кальциевых каналов

Блокаторы кальциевых каналов n Блокаторы кальциевых каналов (антагонисты кальция) — гетерогенная группа ЛС ¨ имеют одинаковый механизм действия ¨ различаются по ряду свойств n по фармакокинетике, n тканевой селективности, n влиянии на ЧСС и др.

Историческая справка n Синтезированы ¨ 1961 г. – верапамил n 1962 г. - Хасс и Хартфелдер обнаружили не только вазодилататорные свойства, но и отрицательный инотропный и хронотропный эффекты n 1963 г. - разрешён для клинического применения как антиангинальное средство 1966 г. – нифедипин ¨ 1971 г. - дилтиазем ¨

Блокаторы кальциевых каналов n Верапамил, нифедипин и дилтиазем ¨препараты - прототипы n характеристику новых ЛС этого класса принято давать в сравнении с ними

Универсальный физиологический механизм Раздражение клетки повышение проницаемости плазматической мембраны для Са++ n Активируются Са++-зависимые ферменты и функциональные системы n

Действие ионов Са++ n n В клетках ионы Са++ активируют превращение АТФ в ц. АМФ, фосфорилирование белков и др. При ишемии, гипоксии и других критических состояниях в повышенной концентрации ¨ усиливают клеточный метаболизм ¨ увеличивают потребность тканей в кислороде ¨ вызывают разные деструктивные изменения.

Каналы для ионов Са++ n Кальциевые каналы — это трансмембранные белки сложного строения, состоят из нескольких субъединиц. n Через эти каналы поступают также ионы натрия, бария и водорода.

Регуляция потока ионов Са++ через мембраны n Кальциевые каналы делят на: ¨ потенциал-зависимые ¨ рецептор-зависимые

Регуляция потока ионов Са++ через мембраны n Потенциал-зависимые каналы ¨ Са++ проходят сквозь мембрану при снижении её потенциала ниже определенного критического уровня

Регуляция потока ионов Са++ через мембраны n Рецептор-зависимые каналы ¨ поток Са++ через мембраны регулируется специфическими агонистами (ацетилхолин, катехоламины, серотонин, гистамин и др. ) при их взаимодействии с рецепторами клетки

Локализация n Каналы Са++ расположены: ¨ в гладкомышечных клетках сосудов ¨ скелетных мышцах ¨ миофибриллах миокарда ¨ в клетках синоатриального и АV узлов ¨ в волокнах Пуркинье

КЛАССИФИКАЦИЯ КАНАЛОВ Са++ N-тип n P/Q-тип n R-тип n T-тип n L-тип n активируются высоко-амплитудным потенциалом действия активируются низко-амплитудным потенциалом действия

N- и P/Q-типы каналов Са++ Расположены на пресинаптической мембране n Их роль – n ¨ в регуляции выброса медиаторов в синаптическую щель

T-тип каналов Са++ Расположен в клетках медленного ответа (синусного и АВ узла) n Обеспечивает медленный ток Са++ n Является ключевым каналом для спонтанной ритмической деполяризации клеток водителя ритма n

L-тип каналов Са++ Располагается на всех клетках быстрого ответа (сокращающиеся миоциты) n Обеспечивает медленный ток Са++ n Обуславливает активацию : n ¨ Са++-зависимых ферментов ¨ Са++-опосредованных процессов

Антагонисты кальция Общий механизм действия – в селективной блокаде высокопороговых потенциалзависимых каналов Са++ n

Галанова А. С. и соавт. , 2008

Классификация антагонистов Са++ n В зависимости от ¨химического строения ¨тканевой специфичности ¨продолжительности действия

Классификация антагонистов Са++ по химической структуре Группа Препарат Фенилалкиламины верапамил, галлопамил Дигидропиридины нифедипин, нитрендипин, нимодипин, амлодипин, лацидипин, фелодипин, никардипин, исрадипин и др. Бензодиазепины дилтиазем, клентиазем и др. Дифенилпиперазины циннаризин, флунаризин Диариламинопропиламины бепридил Неорганические антагонисты ионы магния (замещают Са++ и нарушают развитие Са++-зависимых процессов)

Различия антагонистов Са++ по тканевой селективности Тканевая селективность обусловливает различия в спектре их основных эффектов и в применении n К миокарду и сосудам - верапамил и дилтиазем n К коронарным сосудам – нисолдипин n К мозговым сосудам – нимодипин n

Нечувствительность n Относительно нечувствительны к антагонистам каналов Са++ клетки ¨ гладкой мускулатуры бронхов, ¨ кишечника, ¨ скелетной мускулатуры, ¨ нейроны

БКК делят на три поколения Михайлов И. Б. , 2001 n Первое поколение: фенилалкиламины -верапамил (Изоптин, Финоптин) Дигидропиридины - нифедипин (Фенигидин, Адалат, Коринфар, Кордафен, Кордипин) ¨ Бензотиазепины - дилтиазем (Диазем, Дилтиазем) ¨ ¨ n Второе поколение: группа верапамила: галлопамил, анипамил, фалипамил группа нифедипина: исрадипин (Ломир), амлодипин (Норваск), фелодипин (Плендил), нитрендипин (Октидипин), нимодипин (Нимотоп), никардипин, лацидипин (Лаципил), риодипин (Форидон) ¨ группа дилтиазема: клентиазем ¨ ¨ n Третье поколение (в России не зарегистрированы) ¨ нафтопидил, эмопамил, лерканидипин

Свойства БКК

Длительность действия БКК n I поколения — 4– 6 ч n II поколения — в среднем 12 ч

Длительность действия БКК Поколения I поколение II поколение Длительность (часы) 4– 6 в среднем 12

Действие антагонистов Са++ на ССС Действие на Верапамил Нифедипин Дилтиазем Периферическую вазодилатаци ю Сократимость миокарда АВ узел Синусовый узел

Эффекты БКК n Сосудорасширяющее действие ¨ антиангинальный/антиишемический ¨ гипотензивный ¨ органопротективный (кардиопротективный, нефропротективный) ¨ антиатерогенный (антисклеротический) ¨ антиаритмический ¨ снижение давления в легочной артерии и дилатация бронхов — характерно для дигидропиридинов ¨ снижение агрегации тромбоцитов

В анестезиологической практике в основном используют инъекционные формы Препарат Верапамил Группа фенилалкиламинов Нифедипин Нимодипин дигидропиридинов Нисолдипин Дилтиазем бензодиазепинов Ионы магния неорганических антагонистов

Схемы лечения Препарат Схема лечения Дилтиазем в/в 0, 075 -0, 15 мг/кг, повторно через 30 мин при необходимости, 2, 8 -14 мкг/кг*мин внутрь 30 -60 мг 3 -4 раза в день Нифедипин в/в от 0, 35 -0, 7 до 3 -5 мкг/кг*мин п/язык 10 -20 мг, внутрь 10 -40 мг 3 -4 раза в день в/в от 0, 35 -0, 7 до 3 -5 мкг/кг*мин внутрь 30 -60 мг 4 раза в день в/в 0, 075 -0, 15 мг/кг, повторно через 30 мин при необходимости внутрь 80 -160 мг 3 раза в день Нимодипин Верапамил

Место в терапии n Коррекция гипертензии (верапамил, нифедипин, нимодипин) n во время операции n в п/о периоде при ¨ пробуждении ¨ экстубации больного -

Место в терапии n Устранение спазма коронарных артерий ¨ нисолдипин

Место в терапии n Защита головного и спинного мозга от ишемии (профилактика развития неврологических нарушений) - нимодипин, нифедипин, верапамил ¨ операции на брахиоцефальных артериях ¨ операции при аневризмах грудной аорты

Место в терапии n Коррекция суправентрикулярных нарушений ритма ¨ верапамил, дилтиазем.

Побочное действие антагонистов Са++ Симптомы Побочное действие (%) антагонистов Са++ Нимодипин Гол. боль 1, 2 23 12 2, 2 7 3, 3 11 1, 3 2, 7 6 Сыпь 1 АВ блокада Гипотензия Верапамил 7 1, 2 Отёки ног Брадикардия Дилтиазем 27 Головокруж Тошнота Нифедипин 7, 6 1 2 6 3, 8 2, 5 Шум в ушах 6 Залож. носа 6 Запоры 7, 3 Серд. недост. 1, 8

Фармакодинамические взаимодействия Препарат ЛС С НПВС Результат Противодействие гипотензивному эффекту С ингаляционными и Все Усиление антагонисты в/в анестетиками гипотонии С α-адреноблокаторами Усиливают С миорелаксантами действие Верапамил, фелодипин С антиаритмическими ЛС Усиление кардиодепрессии Верапамил, β-адреноблокаторами дилтиазем

Фармакологические взаимодействия Препарат ЛС Результат Циметидин Замедление метаболизма Фенобарбитал Увеличение клиренса антагонистов Са++ Сердечные гликозиды Увеличение: концентрации сердечных гликозидов, риска побочных эффектов и передозировки Все антагонисты Верапамил, дилтиазем, фелодипин

Фармакологические взаимодействия Препарат ЛС Верапамил Теофиллин, дилтиазем хинидин, валпроаты, карбамазепин Результат Подавление метаболизма и увеличение концентрации в плазме, увеличение риска побочных эффектов и передозировки Верапамил ЛС с высоким Изменение связывания с белками плазмы и Нифедипин связыванием с белками плазмы увеличение свободной (хинидин, НПВС, концентрации, риска антикоагулянты, побочных эффектов и антиконвульсанты) передозировки

Фармакологические взаимодействия Препарат ЛС Результат опиоидные анальгетики Все антагонисты снотворные анестетики усиление действия

Антагонисты блокаторов каналов Са++ Катехоламины - влияют на гемодинамику и проводящую систему повышением числа активных каналов Са++ n Атропин – восстанавливает синоатриальные и АV расстройства n Глюкагон – лечение гипотензии и депрессии миокарда (стимуляция аденилатциклазы) n

ПОКАЗАНИЯ Артериальная гипертензия n Аритмии n ¨ Суправентрикулярная тахикардия или экстрасистолия ¨ Мерцательная аритмия ИБС n Гипертензия малого круга кровообращения n

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ n n n выраженная артериальная гипотензия (АДс ниже 90 мм рт. ст. ) синдром слабости синусного узла острый период инфаркта миокарда кардиогенный шок сердечная недостаточность для группы верапамила и дилтиазема ¨ ¨ ¨ n AV блокада различной степени выраженная брадикардия WPW-синдром для группы нифедипина ¨ ¨ выраженная тахикардия аортальный и субаортальный стеноз

С осторожностью назначают БКК Больным с выраженным стенозом митрального клапана n Тяжелыми нарушениями мозгового кровообращения n Непроходимостью ЖКТ. n

Заключение n n БКК - эффективные средства для лечения ССЗ Для оценки эффективности и своевременного выявления нежелательного действия БКК необходим мониторинг ¨ АД, ЧСС, AV проводимости ¨ контроль выраженности сердечной недостаточности (причина для отмены БКК)