БИОХИМИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА лекция № 5 ВЗАИМОСВЯЗЬ ЛИПИДНОГО

БИОХИМИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА лекция № 5 ВЗАИМОСВЯЗЬ ЛИПИДНОГО И УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНОВ Лектор: профессор В.И.Шарапов

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ ЛЕКЦИИ Распространенность СД: У взрослых – 1-8,6% У детей – 0,1-0,3% В мире больных СД – 120 млн. чел. и каждые 10-15 лет удваивается.

ЦЕЛЬ ЛЕКЦИИ ЗНАТЬ: Взаимосвязь углеводного и липидного обмена и пути переключения обменных процессов при недостаточности инсулина (сахарный диабет) УМЕТЬ: на основании лабораторных анализов оценивать сдвиги обменных процессов при сахарном диабете

ПЛАН ЛЕКЦИИ 1. Строение и механизм действия инсулина. 2. Сахарная кривая. Регуляция уровня глюкозы в крови. 3. Биохимические нарушения при сахарном диабете.

ВЗАИМОСВЯЗЬ УГЛЕВОДНОГО И ЛИПИДНОГО ОБМЕНОВ Схема: Глюкоза ↓ ↓ ↓ Гликоген Гликолиз ПФЦ ↓ ↓ Глд-3-ф ↔ ДАФ → ТАГ пируват  кетоновые тела ↔ ацетил-КоА ↔ ЖК ← НАДФН ↓ ЦТК → АТФ

Инсулин: строение Входит в состав инсулинового суперсемейства Типичный глобулярный белок с небольшой молекулярной массой 5,5 кДа.

Инсулин: строение Мономер инсулина состоит из 51 аминокислотного остатка Молекула имеет форму «клина» и составлена из цепей А и В, соединенных дисульфидным мостиком В соответствии с гидрофобным эффектом, на поверхности находятся только гидрофильные аминокислоты, а гидрофобные в основном скручены в глобулу внутри «клина»

Инсулин: строение Аминокислотные остатки, которые лежат на поверхности, инвариантны и осуществляют формирование димеров и гексамеров инсулина в растворах До поступления в кровь инсулин накапливается β-клетками в островках Лангерганса (поджелудочная железа) в виде цинкосодержащего гексамера

Инсулин: строение Гексамерная форма стабилизирована за счет образования комплекса с цинком, а котором принимают участие остатки гистидина Наличие ионов цинка в организме – обязательное условие для получения активного инсулина

Инсулин: строение

Понятие о контринсулярных гормонах Инсулин – практически единственный гормон, НЕПОСРЕДСТВЕННО работающий на снижение уровня глюкозы крови Гормоны оппозитного инсулину действия называются КОНТРИНСУЛЯРНЫМИ Контринсулярные гормоны вызывает повышение уровня глюкозы крови, но механизм развития гипергликемии при их действии различный.

Контринсулярные гормоны Гормоны быстрого действия - работают через внутриклеточные посредники (каскадные механизмы) Глюкагон и белки его суперсемейства (глюкагоноподобные пептиды) Тироксин (йод-производное димера тирозина) Адреналин (катехоламин, производное ДОФА) Гормоны медленного действия - работают через ядерные механизмы – индукцию и репрессию генов Кортизол и другие глюкокортикоиды (производные холестерина) Соматотропный гормон (пептид)

ГОРМОНАЛЬНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ уровня глюкозы в крови РЕГУЛЯЦИЯ УРОВНЯ ГЛЮКОЗЫ В КРОВИ ГЛЮКОЗА СНИЖЕНИЕ  ПОВЫШЕНИЕ (утилизация)  (биосинтез) быстрая инсулин  адреналин, регуляция  глюкагон  медленная инсулин  Глюкокорти- регуляция  коиды

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ИНСУЛИНА МЕХАНИЗМ БЫСТРОЙ РЕГУЛЯЦИИ: - Взаимодействие с рецептором на  цитоплазматической мембране,  Активация фосфолипазы С,  Гидролиз фосфатидилинозитола с образованием: - диацилглицерина и - инозитолтрифасфата

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ИНСУЛИНА (продолжение) - диацилглицерин: - активирует перенос глюкозу через плазматическую мембрану в клетку, - активирует гексокиназу (гл-6-ф запирается в клетке) - инозитолтрифосфат: - активирует фосфодиэстеразу  расщепляет цАМФ  ингибируется протеинкиназа  блокируется фосфорилирование ферментов - активируется ГЛИКОГЕНСИНТАЗА, ингибируется глюконеогенез и липолиз

ИНСУЛИН-АДРЕНАЛИН инсулин адреналин акт фосфодиэстераза акт аденилатциклаза  цАМФ  ингибирует протеинкиназа активирует блокирует фосфорилирование активирует ферментов акт ГЛИКОГЕНСИНТАЗА акт ГЛФОСФОРИЛАЗА синтез гликогена распад гликогена

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ИНСУЛИНА (продолжение) МЕХАНИЗМ МЕДЛЕННОЙ РЕГУЛЯЦИИ: - ИНСУЛИН + рецептор  ИНТЕРНАЛИЗАЦИЯ КОМПЛЕКСА В КЛЕТКУ  связывается с ядерными рецепторами  ИНДУЦИРУЕТ СИНТЕЗ мРНК  активирует синтез ферментов гликолиза и цикла Кребса: - малатдегидрогеназы, - глицеральдегид-3-ф-дегидрогеназы, - глюкокиназы, гексокиназы,

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ИНСУЛИНА (продолжение) - пируваткиназы, - альфа-кетоглутаратдегидрогеназы, - цитратсинтетазы, - пируватдегидрогеназы. В ЦЕЛОМ: активируется утилизация глюкозы клеткой  уровень глюкозы в крови снижается

ИНСУЛИН-ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ ИНСУЛИН ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ рецептор в ядре клетки акт синтез ферментов ГЛИКОЛИЗ  ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗ  цикл КРЕБСА   ГЛЮКОЗА  УТИЛИЗАЦИЯ БИОСИНТЕЗ

САХАРНАЯ КРИВАЯ абсорбционный постабсорбционный периоды инсулин адреналин глюкокортикоиды

САХАРНАЯ КРИВАЯ После приема углеводов развивается алиментарная гипергликемия  выбрасывается инсулин Уровень глюкозы крови через 2 часа приходит к норме При голодании активируется гликогенолиз (в первые 12 часов), затем глюконеогенез

ГИПОГЛИКЕМИЯ Нормальное содержание глюкозы в плазме 3.3-5.5 ммоль/л. ГИПОГЛИКЕМИЯ - снижение концентрации глюкозы ниже 3.3 ммоль/л, ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКАЯ КОМА - снижение концентрации глюкозы ниже 2.7 ммоль/л

ГИПОГЛИКЕМИЯ (продолжение) Физиологическая гипогликемия: развивается вслед за алиментарной гипергликемией (компенсаторный выброс инсулина), после тяжелой и длительной мышечной работы (некомпенсированный расход углеводов), в период лактации у женщин.

ГИПОГЛИКЕМИЯ (продолжение) Патологическая гипогликемия: передозировка инсулина, гиперинсулинизм при опухолях ПЖ, заболевание почек со снижением сахарного порога, нарушения всасывания сахаров,

ГИПОГЛИКЕМИЯ (продолжение) заболевания печени с нарушением процессов синтеза гликогена и глюконеогенеза, недостаточность надпочечников (дефицит глюкокортикоидов), галактоземия и гликогенозы, алиментарная гипогликемия (голодание, отсутствие углеводов в пище), семейная лейцинчувствительная гипогликемия.

ГИПЕРГЛИКЕМИЯ ГИПЕРГЛИКЕМИЯ - превышение концентрации глюкозы 6.0 ммоль/л, ГЛЮКОЗУРИЯ - превышение концентрации глюкозы в крови 10.0 ммоль/л, ГИПЕРГЛИКЕМИЧЕСКАЯ КОМА - повышение концентрации глюкозы до 22.0 ммоль/л и выше

ГИПЕРГЛИКЕМИЯ (продолжение) Физиологическая гипергликемия: алиментарная (после приема углеводистой пищи), нейрогенная (выброс катехоламинов, активирующих распад гликогена)

ГИПЕРГЛИКЕМИЯ (продолжение) Патологическая гипергликемия: сахарный диабет (недостаток инсулина), повышенная секреция контринсулярных гормонов - СТГ, АКТГ (опухоли гипофиза, болезнь Иценко-Кушинга, акромегалия), опухоли надпочечников ( повышенная продукция глюкокортикоидов),

ГИПЕРГЛИКЕМИЯ (продолжение) Поражения мозга Гиперфункция щитовидной железы, Патология печени (нарушение депонирования гликогена)

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ САХАРНЫЙ ДИАБЕТ I ТИПА - инсулинзависимый Абсолютная недостаточность инсулина (ювенильный, юношеский диабет) САХАРНЫЙ ДИАБЕТ II ТИПА - инсулиннезависимый Относительная недостаточность инсулина (молекулярные дефекты инсулина)

молекулярные дефекты инсулина НАРУШЕНИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ ПРОИНСУЛИНА В ИНСУЛИН, ДЕФЕКТ МОЛЕКУЛЯРНОЙ СТРУКТУРЫ ИНСУЛИНА, ДЕФЕКТ РЕЦЕПТОРОВ ИНСУЛИНА, НАРУШЕНИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ИНСУЛИНА С РЕЦЕПТОРОМ НАРУШЕНИЕ СОПРЯЖЕНИЯ ИНСУЛИН-РЕЦЕПТОРНОГО КОМПЛЕКСА СО ЗВЕНОМ ПЕРЕДАЧИ СИГНАЛА В КЛЕТКУ, ВЫРАБОТКА АНТИТЕЛ К ИНСУЛИНУ

ПРОЯВЛЕНИЯ ДИАБЕТА ГИПЕРГЛИКЕМИЯ ГЛЮКОЗУРИЯ и ПОЛИУРИЯ КЕТОНЕМИЯ и КЕТОНУРИЯ КЕТОАЦИДОЗ - нарушение кислотно-щелочного баланса в организме ОТРИЦАТЕЛЬНЫЙ АЗОТИСТЫЙ БАЛАНС ГИПЕРОСМОТИЧЕСКАЯ ДЕГИДРАТАЦИЯ

БИОХИМИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ ДИАБЕТЕ недостаток инсулина  глюкоза не поступает в клетку  ГИПЕРГЛИКЕМИЯ и ГЛЮКОЗУРИЯ  снижение глюкозо-6-фосфата в клетке

 снижение пирувата, оксалоацетата  снижение активности цикла Кребса  снижение синтеза АТФ в клетке  тотальный энергодефицит

 выброс адреналина и глюкагона  распад гликогена в печени и мышцах  нарастание гипергликемии  выброс глюкокортикоидов

 активация глюконеогенеза  нарастание гипергликемии  активация липолиза  увеличение жирных кислот в крови

 избыток ацетил-КоА  активация синтеза кетоновых тел (ацетоуксусная, бета-оксимасляная кислоты, ацетон)  КЕТОНЕМИЯ (КЕТОЗ) и КЕТОНУРИЯ 

 метаболический КЕТОАЦИДОЗ  кетоацидотическая кома

избыток глюкокортикоидов активация распада белка до аминокислот  увеличение свободных аминокислот  активация глюконеогенеза  отрицательный азотистый баланс

Гиперосмотическая дегидратация ГИПЕРГЛИКЕМИЯ, ГЛЮКОЗУРИЯ  ГИПЕРОСМОЛЯРНОСТЬ ПЛАЗМЫ И МОЧИ  ВЫХОД ЖИДКОСТИ ИЗ ТКАНЕЙ И КЛЕТОК  ОБЕЗВОЖИВАНИЕ (ДЕГИДРАТАЦИЯ)

ГИПЕРГЛИКЕМИЯ Глюкозурияполиурия дегидратация Избыток глюкозы  образование сорбитала  гиперосмолярность тканевой жидкости  дегидратация клеток Избыток глюкозы  неферментативное гликозилирование белков (альбуминов, гемоглобина, эндотелия, почечного эпителия)

ГЛИКОЗИЛИРОВАННЫЕ БЕЛКИ Повышенная антигенная активность Укорочен период полужизни, Нарушение функции белков (гемоглобина, эндотелия сосудов, почечного эпителия)  анемия, гипоальбуминемия, нарушение микроциркуляции и трофики тканей

КЕТОАЦИДОТИЧЕСКАЯ КОМА Биохимические основы коррекции: введение инсулина повышение уровня ЩУК (аспартат+вит.В6) липоевая, никотиновая к-ты, вит. В1 введение глюкозы (против гипогликемии)

ЛАКТАТАЦИДОТИЧЕСКАЯ КОМА Провоцирует тяжелая физическая работа лактат (мышца) АлТ аланин  кровь (глюкозо-аланиновый цикл) при ДИАБЕТЕ: активность АлТ низкая лактат (мышца)  кровь  лактатацидоз

ЛИТЕРАТУРА ДЛЯ ПОДГОТОВКИ - Биохимия: учебник под редакцией Е.С. Северина. М.:ГЭОТАР-медиа.- 2005.- 779с. - Берёзов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия: Учебник.-3-е изд.-М.: Медицина, 2004.- 704с. - Николаев А.Я. Биологическая химия.-М.: ООО «Мед. информ. агентство», 2001.- 496с. Биохимические основы регуляции. Учебное пособие.- НГМУ, 2011.- 40с. Лекция. НГМУ, 2011. Ленинджер А. Основы биохимии / В 3-х томах.- М.: Мир, 1985. Страйер Л. Биохимия / В 3-х томах.- М.: Мир, 1985. Марри Р., Греннер Д.. Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека: В 2-х томах. Пер. с англ.: М.: Мир, 1993.- 415с. Бышевский А.Ш., Терсенов О.А. Биохимия для врача.-Екатеринбург: издательско-полиграфическое предприятие «Уральский рабочий», 1994.