БИОХИМИЯ МИОКАРДА И МОЗГА ЛЕЧЕБНЫЙ ФАКУЛЬТЕТ 2013 г

БИОХИМИЯ МИОКАРДА И МОЗГА ЛЕЧЕБНЫЙ ФАКУЛЬТЕТ 2013 г. Проф. Шарапов В. И.

АКТУАЛЬНОСТЬ n Мышечная и нервная ткани являются специализированными тканями и выполняемые ими функции определяется биохимическими особенностями их метаболизма. n Цель лекции: сформировать представление об особенностях метаболизма в миокардиоцитах и нейронах.

ПЛАН ЛЕКЦИИ n n n 1. Основные биохимические процессы в миокарде 2. Биохимические особенности энергообеспечения миокарда 3. Основные биохимические особенности нервной системы 4. Биохимические особенности метаболизма в нервной ткани 5. Биохимия синаптической передачи

ОСНОВНЫЕ ПРОЦЕССЫ в МИОКАРДЕ: n 1. ВОЗБУЖДЕНИЕ n 2. СОПРЯЖЕНИЕ возбуждения с сокращением n 3. СОКРАЩЕНИЕ 4. СТРУКТУРНОГО ОБЕСПЕЧЕНИЯ n 5. ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО ОБЕСПЕЧЕНИЯ n Деполяризация мембраны (Na+, K+) n Кальций, как сопрягающий ион n n Взаимодействие актина и миозина Синтез белка и нуклеиновых кислот n Синтез АТФ n

ЭНЕРГООБРАЗОВАНИЕ в миокарде ОБРАЗОВАНИЕ АТФ в миокарде: ОКИСЛИТЕЛЬНОЕ ФОСФОРИЛИРОВАНИЕ n ГЛИКОЛИЗ n КРЕАТИНФОСФАТ n МИОАДЕНИЛАТКИНАЗНАЯ РЕАКЦИЯ n

ОКИСЛИТЕЛЬНОЕ ФОСФОРИЛИРОВАНИЕ n n n СУБСТРАТЫ: - в аэробных условиях: Жирные кислоты – 67% энергии, Молочная кислота – 16, 5% энергии, Углеводы – 8% энергии, Аминокислоты, ПВК, кетоновые тела – около 10% энергии - в анаэробных условиях или при физической нагрузке: МОЛОЧНАЯ КИСЛОТА – 65 -90% энергии

ВЫСОКАЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ МИОКАРДА К НЕДОСТАТКУ КИСЛОРОДА: n n МИОКАРДИАЛЬНАЯ ЛАКТАТДЕГИДРОГЕНАЗА (ЛДГ-1, 2) – работает только в аэробных условиях и в направлении: ЛАКТАТ ПВК Ацетил. Ко. А ЦТК n ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ – основной субстрат энергообмена, потребляющие 60 -70% кислорода на окисление

ГЛИКОЛИЗ n Как система транспорта АТФ к месту использования (насосы, сокращение), n Энергообеспечение ионного транспорта (обеспечение АТФ процессов возбудимости, проводимости, сократимости миокарда)

КРЕАТИНФОСФАТ Образуется в период расслабления мышцы n Поставляет макроэргический фосфат для ресинтеза АТФ из АДФ n ОБРАЗУЕТСЯ: ПЕЧЕНЬ: глицин + аргинин + метионин креатин СЕРДЦЕ: КРЕАТИН + АТФ креатинфосфат креатинфосфокиназа (КФК)

МИОАДЕНИЛАТКИНАЗНАЯ РЕАКЦИЯ n Катализирует образование АТФ в реакции: АДФ + АДФ АТФ + АМФ миоаденилаткиназа

ЭНЕРГООБМЕН МИОКАРДА ОБРАЗОВАНИЕ АТФ n АЭРОБНЫЙ СИНТЕЗ АТФ – 85% n АНАЭРОБНЫЙ СИНТЕЗ АТФ – 15% РАСХОД АТФ n СОКРАЩЕНИЕ n ИОННЫЙ ТРАНСПОРТ n СТРУКТУРНЫЙ СИНТЕЗ – 70% – 20% – 10%

ТРАНСПОРТ АТФ из МИТОХОНДРИЙ n АТФ переносится из матрикса АТФ-АДФ-транслоказой на КРЕАТИНКИНАЗУ в межмембранное пространство: (КК+АТФ) n В межмембранном пространстве образуется комплекс: «КК+АТФ + КРЕАТИН» n креатинфосфат + АДФ образовавшийся КРЕАТИНФОСФАТ (КФ) выходит в цитоплазму, где: КФ + АДФ = АТФ + креатин

НАРУШЕНИЯ ЭНЕРГООБЕСПЕЧЕНИЯ МИОКАРДА ПРИ ИШЕМИИ ПОДАВЛЕНИЕ ОКИСЛИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ: а) нарушение синтеза АТФ б) нарушение транспорта АТФ в) нарушение утилизации АТФ n n ПОВРЕЖДЕНИЕ МЕМБРАННЫХ СТРУКТУР - активация ПОЛ - активация фосфолиполиза - дисбаланс ионов и жидкости в клетке

а) Нарушение синтеза АТФ 1. Накопление в митохондриях ВЖК - ингибируется ацилирование ВЖК, - нарушается метаболизм Ацил-Ко. А, - дефицит окисленных форм НАД+ 2. Изменяется активность ГЛИКОЛИЗА - активация на начальном этапе, - подавление на терминальном этапе

б) НАРУШЕНИЕ ТРАНСПОРТА АТФ n Накопление продуктов метаболизма: - НАДН, лактата n Ингибирование ферментов транспорта АТФ: - АТФ-АДФ-транслоказы - креатинфосфокиназы

в) НАРУШЕНИЕ УТИЛИЗАЦИИ АТФ НАРУШЕНИЕ ГИДРОЛИЗА АТФ В РЕЗУЛЬТАТЕ ИНГИБИРОВАНИЯ: n АТФ-азы миозина n Na-K-АТФазы, n АТФаз митохондрий

АКТИВАЦИЯ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ (ПОЛ) n ИЗБЫТОК СВОБОДНЫХ РАДИКАЛОВ ОКИСЛИТЕЛЕЙ: - супероксидный анион-радикал – О 2 - гидроксильный радикал – НО- гидроперекись – Н 2 О 2 СУБСТРАТЫ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОГО ОКИСЛЕНИЯ – Ненасыщенные ЖК

АКТИВАЦИЯ ФОСФОЛИПАЗ n Мембранных ФЛ (увеличение Са++) n Лизосомальных гидролаз (НАДН, ФАДН) n Освобождение лизосомальных ферментов (катепсины, фосфотазы, галактозидазы, ли зофосфолипиды) n Разрушение клеточных и субклеточных мембран

ДИСБАЛАНС ИОНОВ И ЖИДКОСТИ В МИОКАРДИОЦИТЕ n Дисбаланс К (выход из клетки) n Дисбаланс Na (накопление в клетке) n Дисбаланс Са (накопление в клетке) n Угнетается сократительная функция n Углубляется энергодефицит n Нарушение проводимости (ритма)

ДИАГНОСТИКА инфаркта миокарда n Фермент начало длительность n КФК 4 -8 ч 6 -8 ч 12 -24 ч 2 -3 ч 3 -5 дней 4 -6 дней 7 -12 дней 4 -6 дней n АСТ n ЛДГ-1, 2 n Миоглобин

БИОХИМИЯ МОЗГА n 1. Основные биохимические особенности нервной системы n 2. Биохимические особенности метаболизма в нервной ткани n 3. Биохимия синаптической передачи

БИОХИМИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ n НЕЙРОН – основная структурно- функциональная единица нервной ткани. n СИНАПС – способ передачи и модуляции сигнала с помощью электрохимических и химических механизмов. n КОМПАРТМЕНТАЛИЗАЦИЯ метаболизма – разобщенность разнонаправленных метаболических процессов в клетке. n ХИМИЧЕСКИЙ СОСТАВ мозга – отличается от других тканей.

ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЗМА МОЗГА ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЙ ОБМЕН МОЗГА Окислительное фосфорилирование – основной источник образования АТФ и КФ, n Глюкоза - основной субстрат для мозга (8590% энергии образуется из глюкозы) n 70% свободной глюкозы потребляет из артериальной крови), n Высокая интенсивность метаболизма: (мозг потребляет 20 -25% всего кислорода) n

АТФ в МОЗГЕ ИСПОЛЬЗУЕТСЯ: n На передачу нервных импульсов, n На хранение и переработку поступающей информации, n На обеспечение интегративной деятельности мозга: (память, мышление, внимание, запоминание).

УГЛЕВОДНЫЙ ОБМЕН n 90% ГЛЮКОЗЫ – энергетический обмен n 10% глюкозы (гликолитический путь и окисление в ЦТК) включается в аминокислоты, белки, липиды, нуклеиновые кислоты мозга n ИНСУЛИННЕЗАВИСИМЫЙ ТРАНСПОРТ ГЛЮКОЗЫ В МОЗГ ГЕКСОКИНАЗА – активность выше в 20 раз, n ФОСФОФРУКТОКИНАЗА – регулирует утилизацию глюкозы мозгом: - ингибируется Фр-1, 6 -д. Ф, АТФ, цитратом, - активируется Гл-6 -Ф, АДФ, АМФ. n

УГЛЕВОДНЫЙ ОБМЕН ПЕНТОЗНЫЙ ЦИКЛ - генерирует НАДФН для синтеза холестерина, ВЖК в мозге ГЛИКОГЕН – распадается фосфоролитическим путем с участием аденилатциклазного механизма запас гликогена – на 20 мин работы мозга ГЛИКОЛИЗ – не может заменить тканевое дыхание ВЫСОКАЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ МОЗГА: 1. к ГИПОГЛИКЕМИИ 2. к ГИПОКСИИ

ОСОБЕННОСТИ ГЛИКОЛИЗА В МОЗГЕ n ГЕКСОКИНАЗНАЯ реакция– основной путь ввода субстратов в гликолиз, n СИНХРОННОЕ протекание гексокиназной и фосфофруктокиназной реакций и их аллотерическое регулировние соотношением АТФ/АДФ n ЛДГ локализована в цитоплазме и митохондриях нейронов (это обеспечивает полную утилизацию ЛАКТАТА и ПИРУВАТА в митохондриях нервных клеток)

ОСОБЕННОСТИ ЦТК В МОЗГЕ ПИРУВАТДЕГИДРОГЕНАЗНАЯ реакция – основной путь пополнения метаболитов ЦТК, n ВЫСОКАЯ АКТИВНОСТЬ цитратсинтазы и НАД-изоцитратдегидрогеназы в мозге, n СИНХРОННАЯ работа цитратсинтазы и НАД-изоцитратдегидрогеназы и их аллостерическое регулировние соотношением АТФ/АДФ, n НАЛИЧИЕ ГАМК-шунта в ЦТК на этапе α-кето-глютарат-сукцинат с образованием нейромедиатора - гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). n

ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЗМ АМИНОКИСЛОТ В МОЗГЕ n ОСОБЕННОСТИ ТРАНСПОРТА АМИНОКИСЛОТ в МОЗГ n КОЛИЧЕСТВЕННЫЕ ОСОБЕННОСТИ АМИНОКИСЛОТНОГО СОСТАВА n КАЧЕСТВЕННЫЕ ОСОБЕННОСТИ ОБМЕНА АМИНОКИСЛОТ

ТРАНСПОРТ АМИНОКИСЛОТ n Активный (энергозависимый) перенос АК против градиента концентрации, n Связан с мембранным транспортом Na n Зависим от р. Н и температуры, n Чувствителен к недостатку кислорода и ферментным ядам n Конкуренция аминокислот за транспортные системы друг с другом

КОЛИЧЕСТВЕННЫЕ ОСОБЕННОСТИ СВЯЗАНЫ С НАЛИЧИЕМ ГЕМАТОЭНЦЕФАЛИЧЕСКОГО БАРЬЕРА: - В мозге в 8 раз больше АК, чем в плазме, - Заменимые АК синтезируются с участием ГЛЮКОЗЫ, - Аминокислоты крови обмениваются со свободными АК мозга.

КАЧЕСТВЕННЫЕ ОСОБЕННОСТИ n 75% свободных АК мозга составляют: n Глутаминовая кислота n Глутамин n Аспарагиновая кислота n N-ацетиласпарагиновая кислота n Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) n таурин, глицин

ЗНАЧЕНИЕ АМИНОКИСЛОТ ГЛУТАМИНОВОЙ ГРУППЫ n Используются для синтеза белков, пептидов, БАВ мозга, n Выполняют энергетическую функцию, n Участвуют в образование и обезвреживание АММИАКА n Играют ключевую роль в метаболизме и обмене нейромедиаторов

ГАМК-ШУНТ 1. ГЛУТАМИНОВАЯ кислота ГАМК (глутаматдекарбоксилаза) 2. ГАМК + альфа-КЕТОГЛЮТАРАТ янтарный полуальдегид + глутамат (ГАМК-трансаминаза) 3. ЯНТАРНЫЙ ПОЛУАЛЬДЕГИД СУКЦИНАТ n (дегидрогеназа янтарного полуальдегида) Метаболизм 10 -20% альфа-кетоглутарата

БИОХИМИЯ СИНАПТИЧЕСКОЙ ПЕРЕДАЧИ n Синтез медиатора n Депонирование медиатора в пресинаптическом окончании n Высвобождение медиатора в синаптическую щель и взаимодействие с рецептором n Инактивация медиатора (разрушение, захват тканями)

ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЙ СИНАПС n Медиатор - АЦЕТИЛХОЛИН n СИНТЕЗ: из холина и Ацетил-Ко. А: – СН 3 -СО-S-Ко. А + НО-СН 2 N(СН 3)3 = СН 3 -СО-О-СН 2 -N(СН 3)3 + НS-Ко. А – фермент холинацетилтрансфераза n Депонирование: везикула n ИНАКТИВАЦИЯ: гидролиз ферментом ацетилхолинэстеразой

АДРЕНЕРГИЧЕСКИЙ СИНАПС n МЕДИАТОРЫ: дофамин, адреналин, норадреналин - (катехоламины) n СИНТЕЗ: из аминокислоты ТИРОЗИН 1. Тирозин трозингидроксилаза ДОФА 2. ДОФА декарбоксилаза Дофамин 3. Дофамин в-гидроксилаза Норадреналин 4. НА N-метилтрансфераза Адреналин

АДРЕНЕРГИЧЕСКИЙ СИНАПС n ДЕПОНИРОВАНИЕ: гранулы – медиатор + АТФ-Mg + Са + ДБГ + хромогранин А n ИНАКТИВАЦИЯ: – Обратный захват – Дезаминирование моноаминооксидазой (МАО) – Метилирование КОМТ (катехол-О-метилтрансфераза)

ГАМК-ЕРГИЧЕСКИЙ СИНАПС n МЕДИАТОР: ГАМК (y-аминомасляная кислота) n СИНТЕЗ: – глутамат - глутаматдекарбоксилаза - ГАМК n ДЕПОНИРОВАНИЕ: везикула n ИНАКТИВАЦИЯ: – Обратный захват – деградация ГАМК-трансаминазой

ЛИТЕРАТУРА n n n - Биохимия: учебник под редакцией Е. С. Северина. М. : ГЭОТАР-медиа. - 2005. - 779 с. - Берёзов Т. Т. , Коровкин Б. Ф. Биологическая химия: Учебник. -3 -е изд. -М. : Медицина, 2004. 704 с. - Николаев А. Я. Биологическая химия. -М. : «Мед. информагентство» , 2001. - 496 с. Дополнительная литература - Страйер Л. Биохимия / В 3 -х томах. - М. : Мир, 1985. - Марри Р. , Греннер Д. . Мейес П. , Родуэлл В. Биохимия человека: В 2 -х томах. Пер. с англ. : Мир, 1993. - 415 с.