Скачать презентацию Биохимия Лекции ТЕМА Обмен гема и железа
Лек обмен гема.ppt
- Количество слайдов: 39
Скачать презентацию Биохимия Лекции ТЕМА Обмен гема и железа
Скачать презентацию Биохимия Лекции ТЕМА Обмен гема и железа
Биохимия Лекции
ТЕМА: Обмен гема и железа, его регуляция. Нарушения синтеза гема: Порфирии. Распад гема. Обезвреживание билирубина. Желтухи. Нарушения обмена железа: железодефицитная анемия, гемохроматоз. Гемоглобин – это сложный белок, простетической группой которого является гем. Основная роль гемоглобина – перенос кислорода и углекислого газа. Гем – комплекс железа (Fe+2) c протопорфирином.
Биосинтез гема Наиболее активно гем синтезируется в костном мозге и печени. В костном мозге гем синтезируется для образования гемоглобина в ретикулоцитах, в печени – гем нужен для синтеза цитохрома P 450. Предшественниками синтеза гема являются глицин и сукцинил-Ко. А, поэтому путь синтеза гема называется глициносукцинатный цикл. Первые две реакции приводят к образованию порфобилиногена. Далее идёт образование линейных тетрапирролов, которыми завершается синтезом протопорфирина IX. Протопорфирин IX присоединяет Fe 2+ с помощью фермента – феррохелатазы (гем-синтезы) и образуется гем.
Схема синтеза гема Порфобилиноген 3 Гидроксиметилбилан Уропорфириноген 1 4 Копропорфириноген Уропорфириноген III 5 Копропорфириноген III 6 Протопорфириноген IX Протопорфирин IX 8 ГЕМ 3 -порфобилиногендезаминаза 4 - уропрофириноген III косинтаза 5 - уропорфириногендекарбокс илаза 6 – копропорфириноген III оксидаза 7 – протопорфириногеноксидаза 8 - феррохелатаза 1 5 7
Регуляция синтеза гема Регуляторными ферментами являются АЛК (аминолевулинатсинтаза) и аминолевулинатдегидратаза. АЛК - синтаза является главным регуляторным ферментом, коферментом которого служит ПФ. Аллостерическими ингибиторами АЛКсинтазы служит гем и гемоглобин.
На уровне трансляции АЛК-синтазы осуществляется концентрацией железа. регуляция
В точке инициации м. РНК АЛК-синтазы имеется шпилечная петля, которая называется железочувствительный элемент (IRE). Регуляторный железосвязывающий белок при высокой концентрации железа связывается с железом и вызывает снижение сродства этого белка к IRE – элементу м. РНК АЛК-синтазы и продолжение трансляции. При низких концентрациях железа увеличивается сродство железосвязывающего белка к IRE-элементу м. РНК АЛК-синтазы и трансляция аминолевупинатсинтетазы тормозится. Недостаток ПФ и лекарства – аналоги ПФ снижают активность АЛК-синтазы. Стероиды, барбитураты, сульфаниламиды, эстрогены – индукторы синтеза АЛК.
Нарушения синтеза гема – Порфирии – болезни, связанные с нарушением работы ферментов синтеза гема. Первичные порфирии обусловлены генетическими дефектами ферментов синтеза гема, вторичные связаны с нарушениями регуляции синтеза гема. В зависимости от основной локализации патологического процесса различают печёночные и эритропоэтические наследственные порфирии. При этом эритропоэтические порфирии сопровождаются накоплением порфиринов в нормобластах и эритроцитах, а печёночные – в гепатоцитах. Аминолевулинат и порфириногены являются нейротоксинами, что приводит к нейропсихическим расстройствам. Приём лекарств – индукторов АЛК – синтазы – сульфаниламидов, барбитуратов, диклофенака, вольтарена, стероидов, гестогенов – может вызвать обострение порфирии. В период полового созревания при повышении образования β-стероидов идёт индукция синтеза АЛК-синтазы и проявляются симптомы порфирий. Порфирии наблюдаются и при отравлении солями свинца, т. к. свинец ингибирует АЛКдегидратазу и феррохелатазу.
Нарушения синтеза гема – Порфирии Порфириногены не окрашены, но на свету они легко переходят в порфирины, которые проявляют красную флуоресценцию в ультрафиолетовых лучах. В коже на солнце кислород реагирует с порфиринами и переходит в синглетное состояние. В этой форме он вызывает ПОЛ клеточных мембран и разрушение клеток, поэтому порфирии часто сопровождаются фотосенсибилизацией и изъязвлением открытых участков кожи.
Некоторые виды порфирий: Острая перемежающая (острая интермитирующая). Начинается после наступления половой зрелости. Причиной является блокада превращения порфобилиногена в уропорфириноген III, дефект фермента уропорфириноген 1 -синтетазы. При этом идёт накопление АЛК и порфобилиногена. Симптомы: моча на воздухе имеет вишнёвый цвет, острые боли в животе, нарушение сердечной деятельности, артериальная гипертензия. Поражены клетки печени, но поражение кожи отсутствует. Причиной этих симптомов является вегетативная нейропатия вследствие биохимического поражения нервной системы. Острая эритропоэтическая порфирия. Начинается до 5 лет. Причиной является дисбаланс между работой промежуточных реакций образования уропорфирина I и III. Уропорфирин легко окисляется и даёт окрашенные продукты. Симптомы: поражение кожи, чувствительность к свету, свечение зубов в ультрафиолетовых лучах. Тяжёлая кожная порфирия. Может начаться в любом возрасте, но, как правило, не ранее 35 лет. Причиной служит снижение активности печёночной уропорфириногендекарбоксилазы, болезнь печени. Симптомы: Отсутствие неврологических нарушений, но на коже появляются язвы, везикулы, нарушение пигментации. Восприимчивость кожи к повреждению при малейшей травме. Повышено содержание уропорфирина и копропорфирина.
Обмен железа Источником железа для синтеза гема служат пищевые продукты и железо, освобождающееся при распаде эритроцитов. В гем-содержащих белках железо находится в составе гема. В негемовых железосодержащих белках железо непосредственно связывается с белком. К таким белкам относят трансферрин, ферритин, рибонуклеотидредуктазу, ксантиноксидазу и др. В организме взрослого человека содержится 3 -4 г. железа.
В пище железо находится в окисленном состоянии (Fe+3). При кислом значении p. H желудка железо выделяется из солей органических кислот. Аскорбиновая кислота (Витамин С), содержащаяся в пище, восстанавливает железо и улучшает его всасывание и в клетки слизистой оболочки кишечника поступает железо в виде Fe+2.
Апоферритин в энтероцитах связывает железо и превращается в ферритин – запасную форму железа. Железо по крови транспортируется трансферрином. Трансферрин – гликопротеин, который синтезируется в печени и связывает только окисленное железо (Fe+3). Поступающее в кровь железо окисляется ферментом феррооксидазой (церулоплазмином). Этом фермент содержит медь. Трансферрин может соединиться с одним или двумя ионами Fe+3 одновременно с анионом , образуя комплекс трансферрин – 2 (Fe+3 - ). Трансферрин взаимодействует со специфическими рецепторами клеток. В результате в цитозоле клетки образуется комплекс Ca+2 – кальмодулин – ПКС, который фосфорилирует рецептор трансферрина и вызывает образование эндосомы. В эндосоме создаётся кислая среда при действии АТФ – зависимого протонного насоса. При этом железо освобождается из трансферрина. Ферритин – олигомерный белок, состоит из 24 протомеров и служит для запасания железа в клетке. В разных тканях существуют его изоформы. Ферритин имеет полость, внутри которой может содержаться до 4500 ионов Fe+3. Fe+2 окисляют в Fe+3 тяжёлые цепи ферритина. Комплекс железа в виде гидрофосфата хранится внутри сферы, образованной белковой частью молекулы. Наибольшая часть ферритина содержится в печени, селезёнке и костном мозге.
Регуляция поступления железа в клетки Скорость поступления железа в неэритроидные клетки зависит от количества белков – рецепторов трансферрина в их мембране. Синтез апоферритина и рецепторов трансферрина регулируется на уровне трансляции этих белков и зависит от содержания железа в клетке.
3’ конец м. РНК апоферритина имеет «шпильки» железочувствительные элементы IRE (1 петля). Участки «шпилек» могут взаимодействовать с регуляторным IRE-связывающим белком. При низких концентрациях железа в клетках IREсвязывающий белок соединяется с IRE м. РНК апоферритина и препятствует присоединению белковых факторов инициации транстяции. Скорость синтеза апоферритина снижается. В это же время IRE-связывающий белок связывается с IRE м. РНК рецептора трансферрина. Это предотвращает её разрушение РНК-азой. Количество рецепторов трансферрина увеличивается и поступление железа в клетку ускоряется. При повышении концентрации железа происходит снижение сродства IRE – связывающего белка к IRE м. РНК трансферрина и апоферритина. При этом ускоряется трансляция апоферритина и снижается трансляция рецепторов трансферрина.
Нарушение метаболизма железа Железодефицитная анемия – уменьшение размера эритроцитов, уменьшение содержания гемоглобина. Причина: недостаток железа в организме из-за повторяющихся кровотечений, беременности, частых родов, язвах и опухолях ЖКТ, после операций на ЖКТ.
Нарушение метаболизма железа Гемохроматоз – увеличение содержания железа в клетке. При этом ферритин превращается в гемосидерин. Гемосидерин плохо растворяется в воде, его накопление приводит к поражению селезёнки, печени, поджелудочной железы. Причина: наследственное увеличение всасывания железа в кишечнике, частые переливания крови.
Катаболизм гемоглобина Время жизни эритроцита – 110 -120 дней. Фагоцитоз «старых» эритроцитов происходит в макрофагах РЭС селезёнки, печени, костном мозге. Гемоглобин в этих клетках распадается на гем и глобин. Глобин затем гидролизуется ферментами лизосом. Первая реакция катаболизма гема происходит при участии НАДФ Н - зависимого фермента (гемоксигеназы). Образуется биливердин (пигмент жёлтого цвета). Этот фермент абсолютно специфичен к гему, его синтез ускоряется гемом через транскрипцию гемоксигеназы.
Биливердин восстанавливается до билирубина НАДФ Н – зависимой биливердинредуктазой (в сутки ~ 250 -350 мг). Билирубин плохо растворяется в воде, поэтому в печень транспортируется в виде комплекса с белками крови - альбуминами ( «непрямой» или неконьюгированный билирубин). В печень билирубин переносится через мембрану гепатоцитов белками – лигандином и протеином Z. Эти белки обнаружены так же в клетках почек и кишечника.
В гладком ЭПР гепатоцитов к билирубину присоединяются две глюкуроновой кислоты, образуя билирубиндиглюкуронид ( «прямой» , или коньюгированный билирубин). Этот коньюгат хорошо растворим в воде. Донором глюкуроновой кислоты служит УДФ-глюкуронат. Реакция катализируется уридинфосфоглюкуронилтрансферазой. Индукция синтеза УДФ-глюкуронилтрансферазы происходит под действием фенобарбитала. Билирубин – диглюкуронид активным транспортом переносится с желчью в кишечник. В кишечнике билирубинглюкуронид гидролизуется бактериальными ферментами βглюкуронидазами. Освободившийся билирубин под действием кишечной микрофлоры восстанавливается в уробилиногены.
Часть уробилиногенов всасывается в толстой кишке и попадает в печень, затем вместе с желчью выводится в кишечник и выделяется с фекалиями из организма. Часть уробилиногена из печени попадает в кровь и удаляется с мочой в виде уробилина. В норме большая часть бесцветных уробилиногенов под действием кишечной микрофлоры окисляется в прямой кишке до пигмента коричневого цвета – уробилина и удаляется с фекалиями. Диагностическое значение определения концентрации билирубина в биологических жидкостях человека Билирубин в сыворотке (плазме) крови определяется по методу Ван дер Берга (1916 год), основанным на диазореакции. В норме содержание билирубина в плазме составляет 1. 7 -17 мкмоль/л, 75% от него составляет «непрямой» билирубин. «Прямой» билирубин называется так потому, что он прямо взаимодействует с диазореагентом, будучи хорошо растворимым в воде. Непрямой билирубин гидрофобен, поэтому перед его измерением необходимо осадить альбумин, с которым он связан. Такой билирубин даёт цветную реакцию диазотирования только после осаждения альбумина. Гипербилирубинемия – повышение содержания билирубина в крови. При достижении концентрации билирубина в крови более 50 мкмоль/л он начинает диффундировать в ткани и окрашивает их в жёлтый цвет. Пожелтение тканей из-за отложения в них билирубина называется желтухой.
Желтухи, их виды и причины Гемолитическая (надпечёночная) желтуха обусловлена усиленным распадом эритроцитов, наблюдается избыток «непрямого» билирубина, увеличивается выделение стеркобилиногена и уробилиногена с мочой. «Непрямой» билирубин повышен до 103 -171 мкмоль/л. Причины: основной причиной являются наследственные или приобретённые гемолитические анемии при сепсисе, лучевой болезни, дефиците глюкозо-6 фосфатдегидрогеназы эритроцитов, талласемиях, отравлении сульфаниламидами). Обтурационная (механическая или подпечёночная) желтуха обусловлена закупоркой оттока желчи в кишечник, в крови повышается «прямой» и непрямой билирубин, уробилина и стеркобилина в моче нет, кал бесцветен. Билирубин придаёт моче оранжево -коричневый цвет. Причины: закупорка желчных протоков камнями. Опухоли, послеоперационное сужение общего желчного протока. Паренхиматозная печёночная желтуха обусловлена поражением печени при острых вирусных инфекциях, хроническом и токсическом гепатите. Причины: поражение и некроз части печёночных клеток. Происходит задержка билирубина в печени, снижается перевод прямого билирубина из клеток в желчь. В поражённых гепатоцитах преобладают моноглюкурониды. В крови общий билирубин повышен, кал меньше окрашен, моча приобретает более интенсивную окраску.
Желтуха новорождённых (физиологическая) обусловлена усиленной скоростью распада эритроцитов и замедленное удаление печенью билирубина крови. Причина: недостаточность функций белков и ферментов печени, ответственных за поглощение, коньюгацию и секрецию прямого билирубина. Новорождённым с физиологической желтухой вводят лекарственный препарат фенобарбитал (индуктор УДФ-глюкуронилтрансферазы). Осложнением физиологической желтухи может быть билирубиновая энцефалопатия. Наследственные желтухи. Причина: генетические нарушения в структуре белков и ферментов, ответственных за транспорт (захват) «непрямого» билирубина в печень и его коньюгацию с глюкуроновой кислотой. Первый тип наследственных желтух – полное отсутствие УДФ-глюкуронилтрансферазы (аутосомно-рецессивный тип). Введение фенобарбитала не приводит к снижению уровня билирубина. Второй тип наследственных желтух – снижение (недостаточности) УДФ – глюкуронилтрансферазы. Повышен «непрямой» билирубин. Желтуха хорошо поддаётся лечению фенобарбиталом. Желтухи, связанные с нарушением активного траспорта билирубинглюкуронидов из печени в желчь наследуется по аутосомно-доминантному типу. Проявляется гипербилирубинемией за счёт «прямого» билирубина и билирубинурией (в моче определяется «прямой» билирубин). Семейная гипербилирубинемия новорождённых связана с наличием конкурентных ингибиторов коньюгации билирубина (эстрогенов, свободных жирных кислот, в материнском молоке). Это транзиторная гипербилирубинемия. Она исчезает при переводе ребёнка на искусственное вскармливание. Не поддающаяся лечению гипербилирубинемия приводит к развитию билирубиновой энцефалопатией и ранней смерти.
Дифференциальная диагностика желтух Чаще встречаются сочетания разных типов желтух. При концентрации билирубина меньше 100 мкмоль/л при других нормальных результатах функции печени предполагают повышение «непрямого» билирубина. Параллельно проводят анализ мочи на отсутствие «прямого» билирубина. При недостаточной функции печени с мочой выделяется повышенное количество уробилиногенов (печёночная или гемолитическая желтуха). При поражении печени в моче присутствуют и уробилиногены, и «прямой» билирубин.
Благодарим за внимание
Скачать презентацию Биохимия Лекции ТЕМА Обмен гема и железа
Лек обмен гема.ppt