Биохимия гормонов Общая эндокринология Лектор д м н

Биохимия гормонов. Общая эндокринология Лектор д. м. н. , проф. Грицук А. И.

Предпосылки проблемы регуляции в организме n n n В нашем организме ~1014 клеток, каждая клетка содержит ~ 3 х109 молекул, сл-но наш организм состоит из ~ 3 х1023 молекул Иерархия этих молекул, клеток образуют организм, который должен адекватно реагировать на внешние и внутренние сигналы Реакция организма на них дб многоуровневой (от молекул до целого организма), адекватной, целесообразной, управляемой

СИГНАЛИНГ – система коммуникативных связей различного уровня организма : Внутриклеточный n Межклеточный n Тканевой n n Органный и т. д. 3

Гормоны —сигнальные БАВ, которые nобразуются в клетках эндокринных желез n (термин предложен Старлингом и Бейлисом в 1902 г после открытия ими секретина) n . В организме человека найдено более 100 гормонов и гормоноподобных веществ. n После синтеза в железе гормоны поступают в кровь и переносятся к органам-мишеням, где выполняют определенные функции. n 4

Классификация гормонов по химической структуре 1. АК и их производные - производные отдельных АК (катехоламины, Т 3, Т 4, ) - олигопептиды (либерины, статины, горм задней доли гипофиза и др. ) - пептиды (инсулин, глюкагон, СТГ, АКТГ) - сложные белки гликопротеиды (ТТГ, ЛГ, ФСГ) 2. Производные холестерина n (половые, кортикостероиды, вит Д 5) 3. Другой природы: n n n ЖК (С 20: 4) PG, TXA, LT, Цикл нуклеотиды (ц-АМФ, ц-ГМФ) Ионы Са 5

Классификация гормонов (прод. ) 1. по растворимости в воде (кровь и др. биол жидкости – водная фаза) n n Гидрофильные - катехоламины, пептиды и белки: – в крови обычно в свободной форме – механизм действия опосредован ч/з R плазмалеммы Липофильные (гидрофобные) – стероидные, Т 3 и Т 4: – транспортируются в крови специфическими белками, – механизм действия опосредован ч/з геном 2. По продолжительности жизни: короткоживущие (катехоламины, пептиды), долгоживущие (стероиды, Т 3 и Т 4) 3. Анатомическая 6

Механизм действия гормонов (общая схема) 7

Общие свойства гормонов 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Все гормоны инкреты Дистантность действия Высокая биологическая активность Строгая специфичность (тропность физиол. действия) Отсутствие видовой специфичности для некоторых гормонов (катехоламины, стероиды) Способность генерировать и усиливать первичный сигнал (амплификация) Генерализованность, интегративность и пролонгированность действия Обратимость действия (вкл-выкл) 8

Конечные эффекты гормонов n n В основе действия всех гормонов лежит изменение метаболизма n Метаболический - изменение обмена веществ Кинетический (пусковой) - изменение деятельности органов (адреналин учащение ЧСС) Корригирующий (адаптирующий) – изменение интенсивности функций органов и тканей Морфогенетический (дифференцировка органов и тканей, ростовые эффекты, стимуляция формообразования) Поведенческий формирование мотиваций, изменение поведения 9

Гормоны и др. сигнальные вещества n Границы между гормонами и другими сигнальными веществами: тканевыми гормонами, (нейро)медиаторами, и ростовыми факторами условные, т. к. они имеют общие закономерности : - биосинтеза, - метаболизма и - механизма действия. 10

Тканевые гормоны n n В отличие от «классических» гормонов у них отсутствует дистантное действие n действуют только на ткани, находящиеся в тесном контакте с секреторными клетками. n достигают клеток-мишеней путем простой диффузии в межклеточном матриксе, а не за счет кровотока. Наиболее известны тканевые гормоны ЖКТ, регулирующие процессы пищеварения. 11

Медиаторы - сигнальные вещества: - синтезируются различными типами клеток, а не специализированными клетками желез внутренней секреции. - после секреции оказывают на окружающие ткани действие подобное гормонам. К ним относятся биогенные амины (гистамин и др. ), PG, XA, LT и др. n n Нейрогормоны и нейромедиаторы сигнальные вещества, продуцируемые и секретируемые клетками ЦНС. 12

Способы взаимодействия гормонов с клетками-мишенями n n n Эндокринное (дистантное)– действие на периферии от продуцирующей железы Паракринное – действие на рядом расположенные клетки Аутокринное – действие на собственные клетки-продуценты 13

14

Эндокринное, паракринное и аутокринное действие гормонов 15

Принципы организации НЭС (проф. В. М. Дильман) n 1. 2. 3. 4. 5. Иерархический – наличие 4 уровней Внутриклеточные гормоны (ц. АМФ, PG, TXA, LT, Ca 2+ и др. ) Тканевые гормоны (гормоны периферических желез) Тропные гормоны Гипоталамические гормоны (либерины и статины) Иногда выделяют 5 уровень - высшие структуры, регулирующие функции гипоталамуса 16

Иерархическая система гормональной регуляции (эффектор- гормон) n 2/17/2018 гипофиз и гипоталамус, контролируемые ЦНС. n На стимулирующее или тормозящее воздействие нейроны гипоталамуса отвечают выбросом либеринов или статинов n Эти нейрогормоны достигают аденогипофиза, где стимулируют (либерины) или ингибируют (статины) биосинтез и секрецию тропинов. n Гонадотропины, например, симулируют биосинтез стероидных гормонов в половых железах. n Стероидные гормоны действуют только на клетки-мишени, а по механизму обратной связи, подавляют синтез или секрецию других гормонов регуляторного каскада. 17

Принципы организации НЭС (прод. ) 2. 3. 4. Наличие прямой и обратной + и – связи +, – взаимодействие (впервые выделено проф. МГУ М. М. Завадовским) Наличие центрального и периферического эффекта гормонов Наличие порога чувствительности гипоталамуса к регуляторному действию гормонов 18

Иерархическая система гормональной регуляции (эффектор- гормон) n гипофиз и гипоталамус, контролируемые ЦНС. n На стимулирующее или тормозящее воздействие нейроны гипоталамуса отвечают выбросом либеринов или статинов n Эти нейрогормоны достигают аденогипофиза, где стимулируют (либерины) или ингибируют (статины) биосинтез и секрецию тропинов. n Гонадотропины, например, симулируют биосинтез стероидных гормонов в половых железах. n Стероидные гормоны действуют только на клетки-мишени, а по механизму обратной связи, подавляют синтез или секрецию других гормонов регуляторного каскада. 19

Гипоталамо-гипофизарная связь 20

Механизм обратной связи (эффектор – метаболит) n n n Гипергликемия (>5 м. М) стимулирует биосинтез и выброс инсулина bкпетками подж. железы. Инсулин индуцирует потребление глюкозы мышечной и жировой тканями. В результате уровень глюкозы снижается до нормы (~5 м. М) и выброс инсулина прекращается. 21

Прямая и обратная связи n n Обратная связь мб по типу короткой петли: железа-гипофиз, гипофиз -гипоталамус или длинной петли: железагипоталамус напрямую изменяя концентрацию гормонов периферической железы. Нарушение обратных связей в НЭС имеет большое клиническое значение. Negative feedback 22

Контроль отрицательной обратной связью n Секреция гормоны контролируется по механизму отрицательной обратной связи. 23

Центральный и периферический эффекты гормонов Центральный эффект Периферический эффект Гормон Гипоталамус & Гипофиз Железа Клеткимишени 24

Пороги чувствительности гипоталамуса n Порог чувствительности гипоталамуса – min концентрация гормона, которая блокирует продукцию соответствующего рилизинг-фактора. 25

Онтогенетический (Элевационный) механизм развития У новорожденных девочек порог чувствительности гипоталамуса к эстрогенам низок – поэтому по принципу обратной (-) связи эффективно ингибируется его гонадотропная функция Min (критический) вес организма для репродуктивной деятельности 48 -50 кг. Под действием СТГ, инсулина и др. анаболических гормонов масса тела растет. Порог гипоталамуса также возрастает. Гипоталамус продуцирует большее количество либеринов → ФСГ → эстрогенов 12 -14 лет – вторичное половое созревание (пубертатный возраст). 18 -25 -40 лет – детородный возраст. Гормональный статус стабилизируется. Порог гипоталамуса к эстрогенам постепенно возрастает. Увеличивается также и масса тела После 45 -50 лет : возрастает продукция эстрогенов – дефектных гормонов – периферический эффект возрастает, но центральный снижается. Возрастает риск опухолевого роста в тканях-мишенях. n n n n 26

Интенсивность гормонального эффекта зависит Железа Кровь Ткани-мишени Препрогормон Гормон-Белок (95%) Гормон-зависимые Прогормон Гормончувствительные Гормон (5%) Гормоннезависимые 27

Динамика секреции гормонов n n Концентрация гормонов в крови очень низка (10 -7 -10 -12 М) и сильно варьируют. периодические колебания, зависит от времени дня, месяца, времени года и состояния организма. n Пример: околосуточный (циркадианный) ритм кортизола. n Многие гормоны поступают в кровь импульсами и «нерегулярно» . концентрация их меняется эпизодически, т. е. пульсирует. n Концентрация другой группы гормонов изменяется в зависимости от внешних факторов. 28

Контроль концентрации гормонов n n Выброс гормонов является ответом организма на внешнее и/или внутреннее воздействие. Конц гормонов в крови строго контролируется на стадии синтеза и выброса. Скорость этих процессов регулируется по механизму обратной связи в соответствии с иерархическим принципом. Хр. стресс вызывает увеличение конц. гормона в крови и порога чувствительности гипоталамуса к 29 регуляторному действию гормонов

Метаболизм гормонов в периферических тканях Катехоламины деградируют при участии ферментов v МАО (моноаминооксидаза) R-NH 2 → R- COOH v КОМТ (катехоламин О-метилтрансфераза) R-ОН → R-О-СН 3 В результате конечными продуктами их катаболизма являются : 3 -метокси-4 -гидроксифенилацетат и 3 -метокси-4 -гидроксифенилгликоль 30

Метаболизм гормонов в периферических тканях (прод. ) n Т 4, Т 3 деградируют при участии деиодиназ (Т 4 → Т 3 → Т 2 → Т 1 → Т 0) 31

Деградация пептидных гормонов: Внеклеточная: 1. Восстановление дисульфидных связей (редуктазы) 2. Экзопептидазы 3. Протеазы Внутриклеточная: Связывание эндоцитоз, лизосомы с рецепторами мембран, 32

Кортикостероиды и андрогены n n n NADPH зависимое МС восстановление в печени, образование 17 КС и экскреция в виде глюкуронидов Эстрогены экскреция в виде глюкуронидов 33

Липофильные гормоны n n Деление гормонов на липо- и гидрофильные имеет биохимический смысл т. к. отражает различные принципы их действия. Все липофильные гормоны действуют ч/з внутриклеточные рецепторы и регуляцию экспрессии генов 34

Липофильные гормоны (прод. ) n Липофильные гормоны (стероидные гормоны, Т 3 и Т 4 , ретиноевая кислота): n относительно низкомолекулярные вещества (300 -800 Да), n секретируются в кровь сразу после завершения биосинтеза (за исключением Т 3) n транспорт в крови специфическими белкамипереносчиками плазмы крови (ТСГ, РСГ). n Объект действия: ядра клеток-мишеней. 35

Рецепторы гормонов n n Группа редких белков в клетках-мишенях в количестве 103 - 104 молекул на клетку : При взаимодействии с гормоном их молекулы меняют конформацию сопряженно с другими белками,

Характеристика гормональных рецепторов Четкая структурная и тканевая специфичность -8 q Высокое сродство к гормону (Кd = 10 - 10 -10 М) , сравнимое с его физиол. конц. в крови q Избирательность действия. q Обратимость действия q Насыщаемость q 37

Классификация гормональных рецепторов 1. n n 2. n n По локализации в клетке: Мембранные Ядерные (Цитозольные ? ) По скорости ответа Быстроотвечающие (мсек) Медленноотвечающие (мин, часы) 38

Схема взаимодействия сигналов с плазмалеммой клетки Лектины - белки семян растений и некоторых животных, специфически распознающие олигосахаридные остатки на поверхности клеток и вызывающие их агглютинацию. Многие являются митогенами.

Механизм действия стероидных гормонов

Связывание рецептора эстрогенов с ДНК. Атомы Zn связываются SH-группой цистеина образуя «цинковые пальцы» - структурный мотив др. транскрипционных регуляторных белков эукариот

Классификация гормональных рецепторов Мембранные рецепторы 1. 2. 3. n n 7 ТМС рецепторы взаимодействуют с гетеротримерными G –белками 1 ТМС рецепторы Рецепторы со свойствами гуанилатциклазы Рецепторы со свойствами тирозинкиназы Рецепторы, взаимодействующие с тирозинкиназами Рецепторы со свойствами протеинфосфатаз Рецепторы со свойствами СЕР/ТРЕ протеинкиназ Ионные каналы n Лигандзависимые n Потенциалзависимые n Щелевые контакты Ядерные и цитозольные рецепторы Класс I – ядерные или цитозольные, без лиганда, связаны с БТШ (белками теплового шока) Класс II ядерные, не связаны с БТШ 42

Классификация мембранных гормональных рецепторов (прод. ) 1. R первого типа – интегральные олигомерные белки содержащие субъединицу связывающую гормон и центральный ионный каналпередают информацию в виде ПОТОКА ионов (зарядов) 2. n n R второго типа – локализованы в мембранах- передают информацию ч/з мембрану и делятся на 2 большие группы: Каталитические, с активностью тирозинкиназы или гуанилатциклазы (1 ТМС) Взаимодействующие через G-белок (7 ТМС)серпентиновые R 43

Типы мембранных рецепторов 44

Классификация мембранных гормональных рецепторов (прод. ) 1. R первого типа – интегральные олигомерные белки содержащие субъединицу связывающую гормон и центральный ионный канал-передают информацию в виде ионов(зарядов) 2. n n R второго типа – локализованы в мембранах- передают информацию ч/з мембрану и делятся на 2 большие группы: Каталитические, с активностью тирозинкиназы или гуанилатциклазы (1 ТМС) Взаимодействующие через G-белок (7 ТМС)серпентиновые R 45

Взаимодействие гидрофобных гормонов с рецептором n Связывание гормона с рецептором влечет за собой: n диссоциацию с освобождением от белков-ингибиторов, в частности от белка теплового шока БТШ 90 (hsp 90), n образование димеров, обладающих повышенным сродством к ДНК 46

Гормон-респонсивные элементы n n n Ключевой стадией гормональной регуляции является связывание димеров гормонрецепторного комплекса с двунитевой ДНК. Комплекс связывается с регуляторными участками генов, которые носят название гормон -респонсивные элементы [ГРЭ (HRE)]. Это короткие симметричные фрагменты ДНК (палиндромы), (дом-мод) выполняющие функции усилителей (энхансеров, англ. enhancer) транскрипции. 47

Рецепторы липофильных гормонов 48

49