Биохимия Гормональная сигнализация
Характеристика гормонов Гормоны - это биологически активные вещества, которые синтезируются в малых количествах в специализированнных клетках эндокринной системы и через циркулирующие жидкости (например, кровь) доставляются к клеткам-мишеням, регулирующее действие. где оказывают свое
Эндокринная система Основные эндокринные железы. (Мужчины слева, женщины справа. ) 1. Шишковидныежелезы 2. Гипофиз 3. Щитовидноая железа 4. Thymus 5. Надпочечники 6. Поджелудочная железа 7. Яичники 8. Яички
Характеристика гормонов • • • Гормоны, как и другие сигнальные молекулы, обладают некоторыми общими свойствами. выделяются из вырабатывающих их клеток во внеклеточное пространство; не являются структурными компонентами клеток и не используются как источник энергии; способны специфически взаимодействовать с клетками, имеющими рецепторы для данного гормона; обладают очень высокой биологической активностью - эффективно действуют на клетки в очень низких концентрациях (около 10 -6 -10 -11 моль/л). Гормоны можно классифицировать по химическому строению, растворимости, локализации их рецепторов и влиянию на обмен веществ. Классификация по строению: производные аминокислот (адреналин, норадреналин, тироксин, трийодтиронин), пептидные гормоны (адренокортикотропный гормон (АКТГ), соматотропный гормон (СТГ), тиреотропный гормон (ТТГ), лактотропный гормон (пролактин, ПЛГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), меланоцитстимулирующий гормон (МСГ), антидиуретический гормон (АДГ, вазопрессин), окситоцин, кальцитонин, паратгормон, инсулин, глюкагон), стероидные гормоны (кортизол, альдостерон, эстрадиол, прогестерон, тестостерон, кальцитриол). Классификация по влиянию на обмен веществ: белковый обмен - инсулин, СТГ, АКТГ и кортизол, ТТГ и тироксин, липидно-углеводный обмен - инсулин, СТГ, АКТГ и кортизол, ТТГ и тироксин, адреналин, глюкагон, водно-солевой обмен - альдостерон, АДГ, обмен кальция и фосфора - кальцитонин, паратгормон, кальцитриол, репродуктивная функция - гонадотропные гормоны и эстрадиол, эстриол, прогестерон, тестостерон, пролактин, окситоцин. Классификация по месту синтеза: гипоталамус, гипофиз, щитовидная железа, надпочечник. .
У гормонов существует четкая иерархия • • У многоклеточных существ всегда стоит задача обеспечения взаимосвязи разных органов и баланса их активности. Поэтому большинство гормональных систем взаимосвязаны между собой и регулируются в соответствии с иерархической лестницей. • У высших животных верхнюю часть лестницы занимает система гормонов гипоталамуса, контролируемая центральной нервной системой. Сигналы, получаемые от органов, принимаются и обрабатываются, после чего клетки гипоталамуса отвечают при помощи специфических сигнальных молекул – рилизинг-факторов. На стимулирующие или тормозящие стимулы из ЦНС секретируются стимулирующие или ингибирующие рилизинг-факторы, которые носят название либерины или статины соответственно. Эти нейрогормоны с кровотоком достигают аденогипофиза, где стимулируют (либерины) или ингибируют (статины) биосинтез и секрецию тропных гормонов. • Тропные гормоны воздействуют на периферические железы, стимулируя выделение соответствующих периферических гормонов. К подобным системам относятся группы гормонов тиреоидной функции, глюкокортикоидной функции и профиль половых гормонов. Регуляция этих систем осуществляется по принципу обратной отрицательной связи, т. е. накопление гормонов периферических желез тормозит секрецию рилизинг-факторов гипоталамуса и тропных гормонов гипофиза. Наиболее клинически значимо это проявляется в отношении регуляции стероидных гормонов. Подавляющее действие на активность эндокринных желез может оказывать и результат ответа клеток-мишеней. Существуют эндокринные железы для которых отсутствует регуляция тропными гормонами – паращитовидная железа, мозговое вещество надпочечников, ренин-альдостероновая система и поджелудочная железа. Они контролируются нервными влияниями или концентрацией определенных веществ в крови.
Регуляция некоторых гормональных систем
Механизмы действия гормонов • • 1. 2. • • • Гормоны оказывают влияние на клетки-мишени. Клетки-мишени - это клетки, которые специфически взаимодействуют с гормонами с помощью специальных белков-рецепторов. Эти белки-рецепторы располагаются на наружной мембране клетки, или в цитоплазме, или на ядерной мембране и на других органеллах клетки. Биохимические механизмы передачи сигнала от гормона в клетку-мишень. Любой белок-рецептор состоит, минимум из двух доменов (участков), которые обеспечивают выполнение двух функций: узнавание гормона; преобразование и передачу полученного сигнала в клетку. Каким образом белок-рецептор узнает ту молекулу гормона, с которой он может взаимодействовать? Один из доменов белка-рецептора имеет в своем составе участок, комплементарный какой-то части сигнальной молекулы. Процесс связывания рецептора с сигнальной молекулой похож на процесс образования фермент-субстратного комплекса и определяется величиной константы сродства. Большинство рецепторов изучены недостаточно, потому что их выделение и очистка очень сложные, а содержание каждого вида рецепторов в клетках очень низкое. Но известно, что гормоны взаимодействуют со своими рецепторами физико-химическим путем. Между молекулой гормона и рецептором формируются электростатические и гидрофобные взаимодействия. При связывании рецептора с гормоном происходят конформационные изменения белка-рецептора и комплекс сигнальной молекулы с белком-рецептором активируется. В активном состоянии он может вызывать специфические внутриклеточные реакции в ответ на принятый сигнал. Если нарушен синтез или способность белков-рецепторов связываться с сигнальными молекулами, возникают заболевания - эндокринные нарушения. Есть три типа таких заболеваний. Связанные с недостаточностью синтеза белков-рецепторов. Связанные с изменением структуры рецептора - генетические дефекты. Связанные с блокированием белков-рецепторов антителами.
Механизмы действия гормонов на клетки-мишени. • • • 1. 2. В зависимости от строения гормона существуют два типа взаимодействия. Если молекула гормона липофильна, (например, стероидные гормоны), то она может проникать через липидный слой наружной мембраны клеток-мишеней. Если молекула имеет большие размеры или является полярной, то ее проникновение внутрь клетки невозможно. Поэтому для липофильных гормонов рецепторы находятся внутри клеток-мишеней, а для гидрофильных - рецепторы находятся в наружной мембране. Для получения клеточного ответа на гормональный сигнал в случае гидрофильных молекул действует внутриклеточный механизм передачи сигнала. Это происходит с участием веществ, которых называют вторыми посредниками. Молекулы гормонов очень разнообразны по форме, а "вторые посредники" - нет. Надежность передачи сигнала обеспечивает очень высокое сродство гормона к своему белкурецептору. Роль посредников, которые участвуют во внутриклеточной передаче гуморальных сигналов выполняют следующие соединения: Это циклические нуклеотиды (ц. АМФ и ц. ГМФ), инозитолтрифосфат, кальций-связывающий белок - кальмодулин, ионы кальция, ферменты, участвующие в синтезе циклических нуклеотидов, а также протеинкиназы - ферменты фосфорилирования белков. Все эти вещества участвуют в регуляции активности отдельных ферментных систем в клетках-мишенях. Более подробно механизмы действия гормонов и внутриклеточных посредников выглядят следующим образом: существует два главных способа передачи сигнала в клетки-мишени от сигнальных молекул с мембранным механизмом действия: аденилатциклазная (или гуанилатциклазная) системы; фосфоинозитидный механизм.
• В связи с этим, эволюционно сформировались два основных механизма действия сигнальных молекул по локализации рецептора: • 1. Мембранный – рецептор расположен на мембране. Для этих рецепторов в зависимости от способа передачи гормонального сигнала в клетку выделяют три вида мембраносвязанных рецепторов и, соответственно, три механизма передачи сигнала. По данному механизму работают пептидные и белковые гормоны, катехоламины, эйкозаноиды. • 2. Цитозольный – рецептор расположен в цитозоле. • Виды мембраносвязанных рецепторов • 1. Рецепторы, обладающие каталитической активностью – при взаимодействии лиганда с рецептором активируется внутриклеточная часть (домен) рецептора, имеющий тирозин киназную или тирозинфосфатазную или гуани латциклазную активность. По этому механизму действуют СТГ, инсулин, пролактин, интер лейкины, ростовые факторы, интерфероны α, β, γ. Рис. Три механизма передачи сигнала в зависимости от вида мембранных рецепторов • 2. Каналообразующие рецепторы – присоединение лиганда к рецептору вызывает открытие ионного канала на мембране. Таким образом действуют нейромедиаторы (ацетилхолин, глицин, ГАМК, серотонин, гистамин, глутамат); • 3. Рецепторы, связанные с G-белками – передача сигнала от гормона происходит при посредстве Gбелка. G-белок влияет на ферменты, образующие вторичные мессенджеры (посредники ). Последние передают сигнал на внутриклеточные белки. Большинство гормонов действуют по данному механизму. • К третьему виду относятся аденилатциклазный и кальций-фосфолипидный (инозитидный) механизмы.
Аденилатциклазная система. • • • Основные компоненты: мембранный белок-рецептор, G-белок, фермент аденилатциклаза, гуанозинтрифосфат, протеинкиназы. Кроме того, для нормального функционирования аденилатциклазной системы, требуется АТФ. Белок-рецептор, G-белок, рядом с которым располагаются ГТФ и фермент (аденилатциклаза) встроены в мембрану клетки. До момента действия гормона эти компоненты находятся в диссоциированнном состоянии, а после образования комплекса сигнальной молекулы с белком-рецептором происходят изменения конформации G-белка. В результате одна из субъединиц G-белка приобретает способность связываться с ГТФ. Комплекс "G-белок-ГТФ" активирует аденилатциклазу. Аденилатциклаза начинает активно превращать молекулы АТФ в ц-АМФ. Схема аденилатциклазного механизма действия гормонов G-белки (англ. G proteins) — это семейство белков, относящихся к. ГТФазам и функционирующих в качестве вторичных посредников во внутриклеточных сигнальных каскадах. G-белки названы так, поскольку в своём сигнальном механизме они используют замену. GDP на GTP как молекулярный функциональный «выключатель» для регулировки клеточных процессов.
Аденилатциклазная система 2 • • ц-АМФ обладает способностью активировать особые ферменты - протеинкиназы, которые катализируют реакции фосфорилирования различных белков с участием АТФ. При этом в состав белковых молекул включаются остатки фосфорной кислоты. Главным результатом этого процесса фосфорилирования является изменение активности фосфорилированного белка. В различных типах клеток фосфорилированию в результате активации аденилат-циклазной системы подвергаются белки с разной функциональной активностью. Например, это могут быть ферменты, ядерные белки, мембранные белки. В результате реакции фосфорилирования белки могут становятся функционально активными или неактивными. Такие процессы будут приводить к изменениям скорости биохимических процессов в клетке-мишени. Активация аденилатциклазной систтемы длится очень короткое время, потому что G-белок после связывания с аденилатциклазой начинает проявлять ГТФ-азную активность. После гидролиза ГТФ Gбелок восстанавливает свою конформацию и перестает активировать аденилатциклазу. В результате прекращается реакция образования ц. АМФ. Кроме участников аденилатциклазной системы в некоторых клетках-мишенях имеются белкирецепторы, связанные с G-белками, которые приводят к торможению аденилатциклазы. При этом комплекс "GTP-G-белок" ингибирует аденилатциклазу. Когда останавливается образование ц. АМФ, реакции фосфорилирования в клетке прекращаются не сразу: пока продолжают существовать молекулы ц. АМФ - будет продолжаться и процесс активации протеинкиназ. Для того, чтобы прекратить действие ц. АМФ, в клетках существует специальный фермент - фосфодиэстераза, который катализирует реакцию гидролиза 3', 5'-цикло-АМФ до АМФ. Некоторые вещества, обладающие ингибирующим действием на фосфодиэстеразу, (например, алкалоиды кофеин, теофиллин), способствуют сохранению и увеличению концентрации цикло-АМФ в клетке. Под действием этих веществ в организме продолжительность активации аденилатциклазной системы становится больше, т. е. усиливается действие гормона. Кроме аденилатциклазной или гуанилатциклазной систем существует также механизм передачи информации внутри клетки-мишени с участием ионов кальция и инозитолтрифосфата.
Фосфоинозитидный механизм передачи сигнала По этому механизму, действуют вазопрессин, адреналин, ангиотензин II. Принцип работы этого механизма совпадает с предыдущим, но вместо аденилатциклазы мишеневым ферментом для αсубъединицы служит фосфолипаза С. Фосфолипаза С расщепляет мембранный фосфолипид фосфатидилинозитолдифо сфат (ФИФ 2) до вторичных мессенджеров инозитолтрифосфата (ИФ 3) и диацилглицерола (ДАГ). • Известно, что образование диацилглицерина и инозитолтрифосфата приводит к увеличению концентрации ионизированного кальция внутри клетки. Это приводит к активации многих кальцийзависимых белков внутри клетки, в том числе активируются различные протеинкиназы. И здесь, как и при активации аденилатциклазной системы, одной из стадий передачи сигнала внутри клетки является фосфорилирование белков, которое и приводит к физиологическому ответу клетки на действие гормона.
Фосфоинозитидный механизм передачи сигнала • • В работе фосфоинозитидного механизма передачи сигналов в клетке-мишени принимает участие специальный кальций-связывающий белок - кальмодулин. Это низкомолекулярный белок (17 к. Да), на 30 % состоящий из отрицательно заряженных аминокислот (Глу, Асп) и поэтому способный активно связывать Са+2. Одна молекула кальмодулина имеет 4 кальций-связывающих участка. После взаимодействия с Са+2 происходят конформационные изменения молекулы кальмодулина и комплекс "Са+2 -кальмодулин" становится способным регулировать активность (аллостерически угнетать или активировать в зависимости от типа изофермента) многие ферменты - аденилатциклазу, фосфодиэстеразу, Са+2, Мg+2 -АТФазу и различные протеинкиназы. Таким образом, в роли "вторых посредников" для передачи сигналов от гормонов в клетках -мишенях могут быть: 1) циклические нуклеотиды (ц-АМФ и ц-ГМФ); 2) ионы Са; 3) комплекс "Са-кальмодулин"; 4) диацилглицерин; 5) инозитолтрифосфат.
• • • Механизмы передачи информации от гормонов внутри клеток-мишеней с помощью перечисленных посредников имеют общие черты: одним из этапов передачи сигнала является фосфорилирование белков; прекращение активации происходит в результате специальных механизмов, инициируемых самими участниками процессов, - существуют механизмы отрицательной обратной связи. Гормоны являются основными гуморальными регуляторами физиологических функций организма, и в настоящее время хорошо известны их свойства, процессы биосинтеза и механизмы действия. Гидрофобные гормоны проникают внутрь клетки Некоторые гормоны, такие как стероидные гормоны и гормоны щитовидной железы, по свойствам являются гидрофобными. В плазме крови для их транспортировки используются специальные белки-транспортеры. В комплексе с этими белками они не способны взаимодействовать с мембранными рецепторами, но способны отрываться от них и диффундировать через клеточную мембрану внутрь клетки. После перехода в цитозоль гормоны немедленно подхватываются другими белками, которые уже являются рецепторами. Комплекс гормон-рецептор в некоторых случаях дополнительно модифицируется и активируется. Далее он проникает в ядро, где может связываться с ядерным рецептором. В результате гормон приобретает сродство к ДНК. Связываясь с гормон-чувствительным элементом в ДНК, гормон влияет на транскрипцию определенных генов и изменяет концентрацию РНК в клетке и, соответственно, количество определенных белков в клетке. Признаки, по которым гормоны отличаются от других сигнальных молекул следующие. Синтез гормонов происходит в особых клетках эндокринной системы. При этом синтез гормонов является основной функцией эндокринных клеток. Гормоны секретируются в кровь, чаще в венозную, иногда в лимфу. Другие сигнальные молекулы могут достигать клеток-мишеней без секреции в циркулирующие жидкости. Телекринный эффект (или дистантное действие) - гормоны действуют на клетки-мишени на больщом расстоянии от места синтеза. Гормоны являются высокоспецифичными веществами по отношению к клеткам-мишеням и обладают очень высокой биологической активностью.
Механизмы действия эндокринной системы • • Эндокринная система - совокупность желез внутренней секреции и некоторых специализированных эндокринных клеток в составе тканей, для которых эндокринная функция не является единственной (например, поджелудочная железа обладает не только эндокринной, но и экзокринной функциями). Любой гормон является одним из ее участников и управляет определенными метаболическими реакциями. При этом внутри эндокринной системы существуют уровни регуляции - одни железы обладают способностью управлять другими. Высшие уровни регуляции в эндокринной системе - гипоталамус и гипофиз, вырабатывают гормоны, которые сами влияют на процессы синтеза и секреции гормонов других эндокринных клеток. Скорость синтеза и секреции гормонов может изменяться также под действием гормонов из других желез или в результате стимуляции негормональными метаболитами. Мы видим также наличие отрицательных обратных связей (-) - торможение синтеза и(или) секреции после устранения первичного фактора, вызвавшего ускорение продукции гормона. В результате содержание гормона в крови поддерживается на определенном уровне, который зависит от функционального состояния организма. Кроме того, организм обычно создает небольшой резерв отдельных гормонов в крови. Существование такого резерва возможно потому, что в крови многие гормоны находятся в связанном со специальными транспортными белками состоянии. Например, тироксин связан с тироксинсвязывающим глобулином, а глюкокортикостероиды - с белком транскортином. Две формы таких гормонов - связанная с транспортными белками и свободная - находятся в крови в состоянии динамического равновесия. Это значит, что при разрушении свободных форм таких гормонов будет происходить диссоциация связанной формы и концентрация гормона в крови будет поддерживаться на относительно постоянном уровне. Таким образом, комплекс какого-либо гормона с транспортным белком может рассматриваться как резерв этого гормона в организме.
Эффекты, которые наблюдаются в клетках-мишенях под влиянием гормонов. • • Очень важно, что гормоны не вызывают никаких новых метаболических реакций в клетке-мишени. Они лишь образуют комплекс с белком-рецептором. В результате передачи гормонального сигнала в клетке-мишени происходит включение или выключение клеточных реакций, обеспечивающих клеточный ответ. При этом в клетке-мишени могут наблюдаются следующие основные эффекты: изменение скорости биосинтеза отдельных белков (в том числе белков-ферментов); изменение активности уже существующих ферментов (например, в результате фосфорилирования - как это было показано на примере аденилатциклазной системы; изменение проницаемости мембран в клетках-мишенях для отдельных веществ или ионов (например, для Са+2). Механизм узнавания гормонов заключается в том, что гормон взаимодействует с клеткой-мишенью только при наличии специального белка-рецептора. Связывание гормона с рецептором зависит от физико-химических параметров среды - от р. Н и концентрации различных ионов. Особое значение имеет количество молекул белка-рецептора на наружной мембране или внутри клетки-мишени. Оно изменяется в зависимости от физиологического состояния организма, при заболеваниях или под влиянием лекарственных средств. А это означает, что при разных условиях и реакция клетки-мишени на действие гормона будет различной. Разные гормоны обладают различными физико-химическими свойствами и от этого зависит местонахождение рецепторов для определенных гормонов.
Биосинтез и секреция гормонов различного строения • • Белково-пептидные гормоны. В процессе образования белковых и пептидных гормонов в клетках эндокринных желез происходит образование полипептида, не обладающего гормональной активностью. Но такая молекула в своем составе имеет фрагмент(ы), содержащий(е) аминокислотную последовательность данного гормона. Такая белковая молекула называется препро-гормоном и имеет в своем составе (обычно на N-конце) структуру, которая называется лидерной или сигнальной последовательностью (пре-). Эта структура представлена гидрофобными радикалами и нужна для прохождения этой молекулы от рибосом через липидные слои мембран внутрь цистерн эндоплазматического ретикулума (ЭПР). При этом, во время перехода молекулы через мембрану в результате ограниченного протеолиза лидерная (пре-) последовательность отщепляется и внутри ЭПР оказывается прогормон. Затем через систему ЭПР прогормон транспортируется в комплекс Гольджи и здесь заканчивается созревание гормона. Вновь в результате гидролиза под действием специфических протеиназ отщепляется оставшийся (Nконцевой) фрагмент (про-участок). Образованная молекула гормона, обладающая специфической биологической активностью поступает в секреторные пузырьки и накапливается до момента секреции. При синтезе гормонов из числа сложных белков гликопротеинов (например, фолликулостимулирующего (ФСГ) или тиреотропного (ТТГ) гормонов гипофиза) в процессе созревания происходит включение углеводного компонента в структуру гормона. Стероидные гормоны синтезируются из холестерина (27 углеродных атомов), а холестерин синтезируется из ацетил-Ко. А. Секреция гормонов регулируется со стороны ЦНС. Синтезированные гормоны накапливаются в секреторных гранулах. Под действием нервных импульсов или под влиянием сигналов из других эндокринных желез (тропные гормоны) в результате экзоцитоза происходит дегрануляция и выход гормона в кровь.
Транспорт и катаболизм гормонов • • Транспорт гормонов определяется их растворимостью. Гормоны, имеющие гидрофильную природу (например, белково-пептидные гормоны) обычно транспортируются кровью в свободном виде. Стероидные гормоны, йодсодержащие гормоны щитовидной железы транспортируются в виде комплексов с белками плазмы крови. Это могут быть специфические транспортные белки (транспортные низкомолекулярные глобулины, тироксинсвязывающий белок; транспортирующий кортикостероиды белок транскортин) и неспецифический транспорт (альбумины). Концентрация гормонов в кровяном русле очень низка. И может меняться в соответствии с физиологическим состоянием организма. При снижении содержания отдельных гормонов развивается состояние, характеризуемое как гипофункция соответствующей железы. И, наоборот, повышение содержания гормона - это гиперфункция. Постоянство концентрации гормонов в крови обеспечивается также процессами катаболизма гормонов. Катаболизм гормонов Белково-пептидные гормоны подвергаются протеолизу, распадаются до отдельных аминокислот. Эти аминокислоты вступают дальше в реакции дезаминирования, декарбоксилирования, трансаминирования и распадаются до до конечных продуктов: NH 3, CO 2 и Н 2 О. Гормоны подвергаются окислительному дезаминированию и дальнейшему окислению до СО 2 и Н 2 О. Стероидные гормоны распадаются иначе. В организме нет ферментных систем, которые обеспечивали бы их распад. В основном происходит модификация боковых радикалов. Вводятся дополнительные гидроксильные группы. Гормоны становятся более гидрофильными. Образуются молекулы, представляющие собой структуру стерана, у которого в 17 -м положении находится кетогруппа. В таком виде продукты катаболизма стероидных половых гормонов выводятся с мочой и называются 17 -кетостероиды. Определение их количества в моче и крови показывает содержание в организме половых гормонов.
Гипоталамус - генералитет эндокринной системы • • • • Семейство гипоталамических гормонов – рилизинг-факторов – включает вещества, как правило небольшие пептиды, образующиеся в ядрах гипоталамуса. Их функция – регуляция секреции гормонов аденогипофиза: стимулирование – либерины и подавление – статины. Доказано существование семи либеринов и трех статинов. Тиреолиберин – является трипептидом, стимулирует секрецию тиреотропного гормона и пролактина, также проявляет свойства антидепрессанта. Кортиколиберин – полипептид из 41 аминокислоты, стимулирует секрецию АКТГ и ? -эндорфина, широко влияет на деятельность нервной, эндокринной, репродуктивной, сердечно-сосудистой и иммунной систем. Гонадолиберин (люлиберин) – пептид из 10 аминокислот, стимулирует высвобождение лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов. Гонадолиберин присутствует также в гипоталамусе, участвуя в центральной регуляции полового поведения. Фоллиберин – стимулирует высвобождение фолликулостимулирующего гормона. Пролактолиберин – стимулирует секрецию лактотропного гормона. Пролактостатин – предполагается, что он является дофамином. Снижает синтез и секрецию лактотропного гормона. Соматолиберин состоит из 44 аминокислот и повышает синтез и секрецию гормона роста. Соматостатин – пептид из 12 аминокислот, ингибирующий секрецию ТТГ, пролактина, АКТГ и СТГ из гипофиза. Он образуется также в островках поджелудочной железы и контролирует высвобождение глюкагона и инсулина, а также гормонов желудочно-кишечного тракта. Меланостимулирующий фактор, пентапептид, оказывает стимулирующее действие на синтез меланотропного гормона. Меланостатин, может быть как три-, так и пентапептидом, обладает антиопиоидным эффектом и активностью в поведенческих реакциях. Кроме рилизинг-гормонов в гипоталамусе синтезируются также вазопрессин (антидиуретический гормон) и окситоцин.
Гормоны гипофизарно-надпочечниковой системы • К гормонам гипофизирно-надпочечниковой системы относят адренокортикотропный гормон, регулирующий активность коркового слоя надпочечников, и глюкокортикоиды (кортикостероиды). • Адренокортикотропный гормон. Представляет собой пептид, включающий 39 аминокислот. • Максимальная концентрация в крови достигается в утренние часы, минимальная в полночь. • Активируют: кортиколиберин при стрессе (тревога, страх, боль), вазопрессин, ангиотензин II, катехоламины. Уменьшают: глюкокортикоиды. • Механизм действия аденилатциклазный. • Мишени и эффекты. В жировой ткани стимулирует липолиз. • В надпочечниках стимулирует образование белка и нуклеиновых кислот для роста их ткани, активирует синтез холестерола de novo и его образование из эфиров, синтез прегненолона. • Глюкокортикоиды являются производными холестерола – стероидные гормоны. Основным гормоном у человека является кортизол. • Рис. Строение глюкокортикоидов • Регуляция синтеза и секреции • Активируют: АКТГ, обеспечивающий нарастание концентрации кортизола в утренние часы, к концу дня содержание кортизола снова снижается. Кроме этого, имеется нервная стимуляция секреции гормонов. Уменьшают: кортизол по механизму обратной отрицательной связи. • Механизм действия - цитозольный. • Мишенью является мышечная, лимфоидная, эпителиальная (слизистые оболочки и кожа), жировая и костная ткани, печень.
Влияние гормонов гипофизарно-надпочечниковой системы на метаболизм и иммунную систему • Белковый обмен: значительное повышение катаболизма белков в мишеневых тканях. Однако в печени в целом стимулирует анаболизм белков. • Углеводный обмен: В целом вызывают повышение концентрации глюкозы крови: • снижение проницаемости мембран для глюкозы в инсулинзависимых тканях. • стимуляция глюконеогенеза посредством увеличения синтеза фосфоенолпируваткарбоксикиназы и синтеза аминотрансфераз, обеспечивающих использование углеродного скелета аминокислот, • увеличение синтеза гликогена в печени за счет активации фосфатаз и дефосфорилирования гликогенсинтазы. • Липидный обмен: стимуляция липолиза в жировой ткани благодаря увеличению синтеза ТАГлипазы, что усиливает эффект АКТГ, СТГ, глюкагона, катехоламинов (пермиссивное действие, англ. permission - позволение). • Водно-электролитный обмен: слабый минералокортикоидный эффект на канальцы почек вызывает реабсорбцию натрия и потерю калия, • потеря воды в результате подавления секреции вазопрессина и излишняя задержка натрия из-за увеличения активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. • Противовоспалительное и иммунодепрессивное действие • увеличение перемещения лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и базофилов в лимфоидную ткань, • повышение уровня лейкоцитов в крови за счет их выброса из костного мозга и тканей, • подавление функций лейкоцитов и тканевых макрофагов через снижение синтеза эйкозаноидов посредством нарушения транскрипции ферментов фосфолипазы А 2 и циклооксигеназы.
Антидиуретический гормон (вазопрессин) • • • • Строение - представляет собой пептид, включающий 9 аминокислот, с периодом полураспада 2 -4 минуты. Синтез - осуществляется в супраоптическом ядре гипоталамуса. В точку секреции – заднюю долю гипофиза – гормон попадает по аксонам с белком-переносчиком нейрофизином. Регуляция синтеза и секреции: активируют эмоциональный и физический стресс, никотин, морфин, ацетилхолин, ангиотензин II; активация барорецепторов сердца и каротидного синуса (снижение объема крови в сосудистом русле); возбуждение осморецепторов гипоталамуса и печени (повышение осмолярности плазмы при обезвоживании, почечной или печеночной недостаточности, накоплении осмотически активных веществ); В зрелом и пожилом возрасте количество осморецепторов снижается. Следовательно, снижается чувствительность гипоталамуса к повышению осмолярности и возрастает вероятность хронического обезвоживания. Уменьшают синтез: этанол, глюкокортикоиды. Механизм действия гормона зависит от рецепторов: кальций-фосфолипидный механизм, проявляется при высоких концентрациях, сопряжен с V 1 рецепторами гладких мышц артериол, печени, тромбоцитов, аденилатциклазный механизм – с V 2 рецепторами почечных канальцев. Мишени и эффекты Головной мозг: участвует в механизмах памяти и поведенческих аспектах стресса, через V 3 -рецепторы стимулирует в кортикотрофах секрецию АКТГ. Почки увеличивает реабсорбцию воды в эпителиоцитах дистальных канальцев и собирательных трубочек, благодаря "выставлению" на мембрану транспортных белков для воды – аквапоринов: через аденилатциклазный механизм вызывает фосфорилирование молекул аквапоринов (только тип 2), их взаимодействие с белками микротубул и путем экзоцитоза встраивание аквапоринов в апикальную мембрану, по тому же механизму стимулирует синтез аквапоринов de novo.
Регуляция секреции и эффекты антидиуретического гормона
Антидиуретический гормон (вазопрессин) • • • Сосудистая система: Поддерживает стабильное давление крови, стимулируя спазм сосудов и увеличивая вязкость крови: повышает тонус гладких мышц сосудов кожи, скелетных мышц и миокарда (в меньшей степени), повышает чувствительность механорецепторов в каротидных синусах к изменениям артериального давления, вызывает экспрессию фактора Виллебранда эндотелием, усиление активности тромбоцитов. В гепатоцитах: Являясь для низших животных гормоном стресса, он частично сохранил свою функцию: активирует гликогенолиз и глюконеогенез у голодных животных, что вызывает отток глюкозы в кровь и гипергликемию, у сытых животных стимулирует гликолиз, захват жирных кислот и их окисление либо этерификация (в зависимости от условий), экспрессия и секреция VIII фактора свертывания. Патология антидиуретического гормона. Гипофункция Проявляется в виде несахарного диабета (diabetes insipidus – безвкусный диабет). Его частота примерно 0, 5% всех эндокринных заболеваний. Проявляется большим объемом мочи до 8 л/сутки, жаждой и полидипсией, сухостью кожи и слизистых, вялостью, раздражительностью. Существуют разные причины гипофункции: 1. Первичный несахарный диабет – дефицит АДГ при нарушении синтеза или повреждениях гипоталамо-гипофизарного тракта (переломы, инфекции, опухоли); 2. Нефрогенный несахарный диабет: наследственный – нарушение рецепции АДГ в канальцах почек, приобретенный – заболевания почек, повреждение канальцев солями лития при лечении больных психозами. 3. Гестагенный (при беременности) – повышенный распад вазопрессина аргинин-аминопептидазой плаценты. 4. Функциональный – временное (у детей до года) повышение активности фосфодиэстеразы в почках, приводящее к нарушению действия вазопрессина. Гиперфункция Синдром неадекватной секреции – при образовании гормона какими-либо опухолями, при заболеваниях мозга. Появляется риск водной интоксикации и дилюционная гипонатриемия.
Катехоламины • • • • Строение. -Представляют собой производные аминокислоты тирозина. Синтез. Осуществляется в клетках мозгового слоя надпочечников (80% всего адреналина), синтез норадреналина (80%) происходит также в нервных синапсах. Реакции синтеза катехоламинов Регуляция синтеза и секреции Активируют: стимуляция чревного нерва, стресс. Уменьшают: гормоны щитовидной железы. Механизм действия разный в зависимости от рецептора. Конечный эффект гормонов зависит от преобладания типа рецепторов на клетке и концентрации гормона в крови. Например, в жировой ткани при низких концентрациях адреналина более активны α 2 -адренорецепторы, при повышенных концентрациях (стресс) – стимулируются β 1 -, β 2 -, β 3 -адренорецепторы. Аденилатциклазный механизм: при задействовании α 2 -адренорецепторов аденилатциклаза ингибируется; при задействовании β 1 - и β 2 -адренорецепторов аденилатциклаза активируется. Кальций-фосфолипидный механизм: при возбуждении α 1 -адренорецепторов. Мишени и эффекты. При возбуждении α 1 -адренорецепторов (печень, сердечно-сосудистая и мочеполовая системы): активация гликогенолиза, сокращение гладких мышц кровеносных сосудов и мочеполовой системы. При возбуждении α 2 -адренорецепторов (жировая ткань, поджелудочная железа, почки): подавление липолиза (уменьшение стимуляции ТАГ-липазы), подавление секреции инсулина и секреции ренина. При возбуждении β 1 -адренорецепторов (есть во всех тканях): активация липолиза, увеличение силы и частоты сокращений миокарда. При возбуждении β 2 -адренорецепторов (есть во всех тканях): стимуляция гликогенолиза в печени и мышцах, и глюконеогенеза в печени, расслабление гладких мышц бронхов, кровеносных сосудов, мочеполовой системы и желудочнокишечного тракта.
Катехоламины • • • • В целом катехоламины отвечают за биохимические реакции адаптации к острым стрессам, связанным с мышечной активностью – "борьба или бегство": усиление липолиза и продукция жирных кислот в жировой ткани для мышечной активности, гипергликемия за счет глюконеогенеза и гликогенолиза в печени для повышения устойчивости ЦНС, стимуляция гликогенолиза в мышцах, активация протеолиза в лимфоидной ткани для обеспечения глюконеогенеза субстратом (аминокислотами), снижение анаболических процессов через уменьшение секреции инсулина. Адаптация также прослеживается в физиологических реакциях: мозг – усиление кровотока и стимуляция обмена глюкозы, мышцы – усиление сократимости, сердечно-сосудистая система – увеличение силы и частоты сокращений миокарда, легкие – расширение бронхов, улучшение вентиляции и потребления кислорода, кожа – снижение кровотока. Патология Гиперфункция Опухоль мозгового вещества надпочечников феохромоцитома. Ее диагностируют только после проявления гипертензии и лечат удалением опухоли.
Скачать презентацию Биохимия Гормональная сигнализация Характеристика гормонов Гормоны —
Биохимия - гормоны.ppt