Биосинтез гема Большинство железа в организме

Биосинтез гема • Большинство железа в организме (~ 5 г) находится в виде гема • Большая часть гема (~ 75% ) находится в виде гемоглобина • Большинство клеток могут синтезировать гем, но основная его часть синтезируется в эритроцитах

Стадии биосинтеза гема 1) Образование пиррола из 2 молекул δ-ALA 2) Образование тетрапиррола из 4 молекул пиррола 3) Модификация периферийных групп 4) Преобразование мостковых атомов С из -CH 2 - в =CH 5) Включение иона железа

Образование d-аминолевулиновой кислоты CO 2 Глицин ALA-синтаза Сукцинил-Co. A • Происходит в митохондриях d-ALA

Образование пиррольного кольца 2 H 2 O 2 d-ALA порфобилиноген • Катализируется ALA-дегидратазой (или порфобилиноген-синтазой) • Реакция включает образование основания Шиффа с последующей aльдольной конденсацией и дегидратацией • ALA-дегидратаза - это металлофермент - использует Zn(II) как кислоту Льюиса для образования основания Шиффа

Конденсация 4 молекул пиррола A = ацетил, -CH 2 COOH P = пропионил, -CH 2 COOH 4 1 4 NH 3 2 уропорфириноген III • Стадия 1: конденсация и дезаминирование до гидроксиметилбилана • катализируется уропорфириноген I синтазой • Стадия 2: образование макроциклического кольца • катализируется уропорфириноген III ко-синтазой

Периферийные группы 4 CO 2 уропорфириноген III копропорфириноген III • Катализируется уропорфириноген III декарбоксилазой • ацетильные группы преобразуются в метильные с выделением CO 2

Далее…. . 2 CO 2 копропорфириноген III протопорфириноген IX Декарбоксилирование (копропорфириноген III оксидаза) происходит в митохондриях в ходе мембранно-ассоциированных реакций (интермедиаты нерастворимы в воде)

Передпоследняя стадия: сопряжение Протопорфириноген IX +3 NADP+ Протопорфирин IX + 3 NADPH + 3 H+ Катализируется протопорфириноген IX oксидазой Окисляет мостковые метиленовые группы до метиновых, а также два пиррольных азота (выделяеться 6 атомов водорода)

Наконец, добавляется железо(II) Fe 2 H+ Протопорфирин IX Гем Катализируется феррохелатазой, которая содержит Fe 2 S 2 кластер

Структура феррохелатазы (со связанным аналогом гема)

Сирогем уропорфириноген III Сирогем – подобная гему простетическая группа, которая используется некоторыми ферментами для 6 -ти электронного восстановления серы и азота. Сирогем синтезируется из уропорфириногена III, гема и витамина В 12. Гомоцистеин – гомолог цистеина

I: Врожденная порфирия: Наследственный дефект уропорфириноген III ко-синтазы

I: Врожденная порфирия: Наследственный дефект уропорфириноген III ко-синтазы Уропорфириноген III синтаза ко-синтаза 4 порфобилиноген Накопление уропорфириногена I: • красная моча • светочувствительная кожа • флюоресцирующие зубы • анемия Лечение: Гем (или кровь…. ) X Правильный путь Уропорфириноген III Неправильный путь Уропорфириноген I (Однаковые заместители, но в разных положениях)

Воин и патриот, граф Дракула славился своей жестокостью к врагам и предателям

II: Острая перемежающаяся порфирия

II: Острая перемежающаяся порфирия • Уропорфироген I синтаза является дефективной: • d-ALA и порфобилиноген накапливаются • Отравление свинцом(II): Pb(II) координируется в цинк-звязывающих центрах ALA-дегидратазы, ингибируют эти ферменты, что приводит к аккумуляции ALA • Симптомы: судороги живота, неврологические нарушения (ALA, возможно, является аналогом ГАМК) d-ALA g-аминомасляная кислота

The Madness of King George 1994, directed by Nicolas Hytner Георг III Английский король, 1770 -1820 Сошел с ума в последний период своего правления. Диагноз был поставлен через 200 лет: острая перемежающаяся порфирия

Арктическая Экспедиция Франклина, 1845

“Судьба гема” Основная часть гема (75%) сконцентрированна в виде гемоглобина в красных кровяных клетках (эритроцитах) Эритроциты функцонируют приблизительно 120 дней, после чего “изношенные” клетки отбраковываются в печени или селезенке и распадаются с выделением гемоглобина Гемоглобин Белковая цепь Гем Aминокислоты рециклизуются Железо рециклизуется Макроциклический остаток удаляется

Распад гема в селезенке O 2 NADPH Гем NADP+ 1 Fe 2+ 1: Гем оксигеназа 2: Биливердин редуктаза Биливердин 2 Билирубин Малорастворимый

Избавление от билирубина Селезенка: • Сопряжение билирубина с сывороточным альбумином с последующим транспортом через кровяной поток к печени • билирубин освобождается, и альбумин рециклизуется Печень: • Гликозилирование билирубинау по пропионатным группам двумя молекулами глюконуроновой кислоты • Образование “сахарного покрытия” придает билирубину большую растворимость для облегчения его виделения Желчный пузырь Билирубин виделяется в кишечник через желчевыводящие протоки Билирубина диглюконурид

Как правило, ошибки в транспорте более вероятны, чем в распаде Аккумуляция билирубина в крови: желтуха желтый оттенок кожи и белый оттенок глаз Вызывается: Нарушением механизма сопряжения с глюкуронатом при острых или хронических заболеваниях печени Недостатком сывороточного альбумина для транспорта в печень при закупорке желчных протоков У недоношенных новорожденных