Биомаркеры в лабораторной экспресс-диагностике современные требования 09 02 2018

Биомаркеры в лабораторной экспресс-диагностике: современные требования 09/02/2018

Третье определение инфаркта миокарда Circulation. 2012; 126: 2020 -2035 Термин острый инфаркт миокарда следует использовать при наличии данных о некрозе миокарда на фоне клинической картины, соответствующей ишемии миокарда. При этих условиях диагнозу инфаркт миокарда соответствует: • Выявление роста и/или падения уровня сердечных биомаркеров (предпочтительно сердечного тропонина) с по меньшей мере одной величиной выше 99 -й процентили для верхней границы нормы и с по меньшей мере одним из следующего: § Симптомы ишемии; § Новые или возможно новые значительные изменения ST-сегмента и зубца T или появление блокады левой ножки пучка Гиса; § Развитие патологического зубца Q на ЭКГ; § Данные лучевой диагностики, свидетельствующие о появлении потери жизнеспособного миокарда или появлении локального нарушения движения стенки. § Выявление интракоронарного тромба при ангиографии или аутопсии 2

Третье определение инфаркта миокарда Circulation. 2012; 126: 2020 -2035 • Инфаркт миокарда, связанный с чрескожной коронарной ангиопластикой, условно определяется повышением уровня тропонина (выше 5 × 99 -й процентили) у больных с нормальным исходным уровнем тропонина, или ростом Tn > 20%, если исходный уровень повышен, но не растет (стабилен или падает). Кроме того, необходимо наличие: или симптомов ишемии миокарда; или новых ишемических изменений ЭКГ; или ангиографических показателей, соответствующих осложнениям проведенной процедуры; или новой потери жизнеспособности части миокарда или нового нарушения движения стенки, выявленных методами визуализации; • Инфаркт миокарда, связанный с коронарным шунтированием, условно определяется повышением уровня сердечных биомаркеров (выше 10 × 99 -й процентили) у больных с нормальным исходным уровнем тропонина. Кроме того, необходимо наличие: или нового патологического зубца Q или новой блокады левой ножки пучка Гиса; или ангиографических признаков новой окклюзии шунта или другой коронарной артерии; или новой потери жизнеспособности части миокарда или нового нарушения движения стенки, выявленных методами визуализации. 3

Успешная баллонная ангиопластика после инфаркта миокарда а) Полная окклюзия проксимального отдела левой передней нисходящей артерии б) После баллонной дилатации и установки двух стентов 4

Уровень тропонина при успешной реперфузии после инфаркта миокарда 5

Динамика выхода биомаркеров некроза в кровь Уникальная специфичность и чувствительность: Показано, что почти у 30% больных, поступивших с болью в груди, без подъема сегмента ST на ЭКГ и без повышения уровня креатинкиназы CKMB, в действительности был инфаркт миокарда, как показало измерение уровня тропонина (JACC and Circulation, 2002). 6

Диагностическая точность тестов на тропонин Производитель Abbott Architect Tn. I Lo. B (мкг/л) 99 th (мкг/л) CV на 99 th (%) 0, 028 14, 0 0, 005 0, 014 10, 0 0, 16 ? ? ? 0, 006 0, 04 8, 8 0, 01 ? ? ? <0, 02 Roche High Sensitive Tn. T Roche Tn. I Siemens Tn. I Ultra Standard (Roche 4 th gen) Lo. D (мкг/л) 7

Тропонин I при ОКС 39 40 40 Смерть или ИМ за год, % 35 35 30 30 25 25 90 9% 21 20 20 15 15 10 10 5 5 0 0 80 8% 24 24 291 28% 7 5 657 63% 683 65% <0, 05 -0, 19 ≥ 0, 20 Концентрация тропонина I, нг/мл N. Mills, et al. JAMA. 2011; 305(12): 1210 -1216. 8

Провокация экспертов «Когда тропонин был паршивым анализом, это был замечательный тест, но теперь, когда он становится замечательным анализом, он превращается в паршивый тест» 9

Причины повышения уровня тропонина в отсутствие ИБС • Ушиб сердца или другая травма вследствие хирургической операции, катетерной деструкции, электрокардиостимуляции и т. д. • Застойная сердечная недостаточность – хроническая или острая • Расслаивание аорты • Порок аортального клапана • Гипертрофическая кардиомиопатия • Тахи- или брадиаритмии или атриовентрикулярная блокада • Синдром «разбитого сердца» (кардиомиопатия такоцубо) • Рабдомиолиз с поражением сердца • Тромбоэмболия легочной артерии, тяжелая легочная гипертензия • Почечная недостаточность • Острые неврологические заболевания, включая инсульт и субарахноидальное кровоизлияние • Инфильтративные заболевания, такие как амилоидоз, гемохроматоз, саркоидоз и склеродермия • Воспалительные заболевания, такие как миокардит или поражение миокарда при эндоили перикардите • Употребление наркотиков или токсических веществ • Критические состояния, особенно в сочетании с дыхательной недостаточностью или сепсисом • Ожоги, особенно, если они поражают >30% поверхности тела • Чрезмерные физические нагрузки 10

Больные с болью в груди и тропонин Т С 8/06/2009 по 30/11/2009 (6 месяцев) в клинику Гейдельбергского университета поступило 3327 пациентов с болью в груди: Без ОКС, Tn(-) 2645 76% У 19% пациентов уровень тропонина был повышен Без ОКС, Tn(+) 471 13% НС, Tn(-) 173 5% ИМ(+)ST, Tn(+) ИМ(-)ST, Tn(+) 62 149 2% 4% Лишь у 31% тропонинположительных больных был ОКС Hugo Katus, IFCC Congress, Berlin 2011 11

Смертность и тропонин Т Тертиль 1 Тертиль 2 Тертиль 3 3 -летняя смертность от всех причин 25% 23. 8% 20% 18. 9% 15% 13. 5% 11. 9% 9. 7% 10% 5. 7% 5% 2. 9% 0. 7% 0% ОКС(-)ST 3/420; 37/383; 47/347 0. 0% ИМ(+)ST 0/56; 6/106; 17/142 n=1530 Без ОКС 1/34; 3/21; 5/21 Hugo Katus, IFCC Congress, Berlin 2011 12

Клинический пример 1: тропонин Мужчина 64 лет потерял сознание дома во время просмотра футбольного матча. Жена не смогла привести его в чувство. Скорая 911 прибыла через 15 мин. На ЭКГ депрессия сегмента ST, инверсия зубца T. Доставлен в госпиталь на 100% кислороде. При поступлении: больной в сознании, но дезориентирован, жалуется на сильную боль в груди и левом плече. ЭКГ без изменения. Проба крови направлена в лабораторию и проанализирована на месте. На POCTанализаторе c. Tn. I в норме как сразу, так и через 3 ч оказания помощи в приемном отделении (<0, 04 нг/мл). В это время лаборатория сообщает, что c. Tn. I 0, 07 нг/мл (ВГН = 0, 025 нг/мл). После этого больному ставят диагноз ИМ без подъема ST и немедленно начинают специфическое лечение. НЕ ВСЕ ТЕСТЫ НА ТРОПОНИН СОЗДАНЫ ОДИНАКОВЫМИ!!! 13

Число людей Концентрация тропонина у здоровых людей Концентрация тропонина 14

Число людей Концентрация тропонина через 1 час после приступа Концентрация тропонина 15

Число людей Концентрация тропонина через 3 часа после приступа Концентрация тропонина 16

Классификация методов определения тропонина (по Fred S. Apple. ) Clinical Chemistry 55: 7, 1303– 1306, 2009 По чувствительности Доля здоровых людей с измеренным уровнем тропонина 1. Уровень 1 (современный) менее 50% 2. Уровень 2 (1 -е поколение ВЧ) от 50% до 75% 3. Уровень 3 (2 -е поколение ВЧ) от 50% до 95% 4. Уровень 3 (2 -е поколение ВЧ) более 95% По точности измерения Общая погрешность (CV) на верхней границе нормы (99‑я процентиль) 1. Неприемлемый более 20% 2. Клинически приемлемый от 10% до 20% 3. Рекомендуемый менее 10% 17

Аналитические характеристики тестсистем на тропонины I и T (www. ifcc. org) Неприемлем Клинически приемлем Соответствует рекомендациям 18

Независимая проверка аналитических характеристик тестов на тропонин 19

Независимая проверка аналитических характеристик тестов на тропонин AQT 90 Radiometer Параметр Чувствительн ость (Limit of detection) нг/л Верхняя граница нормы (99 -я процентиль), нг/л Погрешность на уровне верхней границы нормы (CV), % 17, 7 Тропонин I 9, 5 23 Тропонин I 23 10 Тропонин I 7 21 10, 7 Тропонин T 10 17 15, 2 Ссылка Radiometer NOVELLO E. , MION M. M. , ZANINOTTO M. , PLEBANI M. (2009) M. Murakami, B. Kilburn, D. Stickle, L. Mc. Closkey, G. O’Malley, F. Apple (2012) 20 Radiometer

Уровень сердечных тропонинов при поступлении Tobias Reichlin et al. N Engl J Med 2009; 361: 858 -67 21

Уровень сердечных тропонинов при поступлении T. Gassenmaier et al. Atherosclerosis (2012) 22

Рекомендации Европейского общества кардиологов 2012 23

Требования к анализу тропонинов 24

Рекомендации Европейского общества кардиологов 2012 1 В качестве верхней границы нормы для c. Tn используйте концентрацию 99 -ой процентили, полученной для референтной группы. 2 Диагноз острого некроза миокарда предполагает значительное изменение величин при серийном анализе. При низких c. Tn (в районе ВГН) клинически значимые изменения резко выражены. В случае значительного увеличения исходного уровня минимальное значимое увеличение составляет 20%. 3 Более нет необходимости в проведении дополнительных анализов других ранних маркеров острого некроза миокарда, таких как миоглобин или креатинкиназа MB. 4 Взятие проб крови у больных с подозрением на ОИМ необходимо проводить при поступлении и через 3 часа. Измерение hs-c. Tn необходимо повторить через 6 часов после поступления у больных, у которых уровень c. Tn через 3 часа остается в норме, но клинически вероятность ОИМ высока. 5 Сердечный тропонин – маркер некроза миокарда, а не специфический маркер ОИМ. Последний диагноз можно поставить только на основании роста и/или падения c. Tn на фоне характерных симптомов и/или изменений ЭКГ, указывающих на ишемию, и/или данных визуализации, указывающих на острую ишемию миокарда. При повышенном hsc. Tn рассмотрите также другие причины некроза миокарда (например, острую сердечную недостаточность или миокардит). 6 Стабильный или неустойчивый уровень c. Tn без выраженной динамики – вероятный маркер хронического структурного поражения сердца. 25

Клинический пример 2: тропонин Мужчина 56 лет, в анамнезе гипертония, но ИБС нет, поступил с болью в левом плече. В течение 3 лет он находится на гемодиализе по поводу поликистоза почек. Его АД трудно контролировать – гипотензия при гемодиализе и гипертензия между сеансами. Боль иногда мигрирует в центр груди. Но в прошедшие выходные он помогал строить качели для своих детей. На ЭКГ гипертрофия левого желудочка с вторичными изменениями ST–T. Tn. T при поступлении 0, 09 нг/мл, через 8 ч – 0, 10 нг/мл (ВГН = ≤ 0, 01 нг/мл). Врач приемного отделения хочет его госпитализировать из-за боли в левом плече неясной этиологии и повышенного Tn. T. Кардиолог не согласен. Вызван консультант. Заключение консультанта: Уровень тропонина не меняется. Больные с почечной недостаточностью часто имеют повышенный тропонин, особенно Т. Больной может быть обследован амбулаторно по поводу возможной травмы плеча. В тоже время, повышение уровня тропонина нельзя игнорировать. Этот больной относится к группе риска. 26

Рекомендации Европейского общества кардиологов по измерению тропонина, 2010 Важнейшие клинические концепции (6) Появление высокочувствительных c. Tn-тестов возвещает эпоху всё большей диагностической информации, но, в то же время, дополнительных трудностей в интерпретации результатов анализов. Существующие на сегодняшний день данные выявили ряд пока нерешенных вопросов. Это требует научной тщательности, причем вопросы должны быть разрешены до того, как единичный или серийный результаты определения c. Tn этими «высокоэффективными» методами могут быть приняты за доказательство поражения или некроза миокарда, и/или до того, как эти методы будут включены в повседневную практику. 27

Диапазон концентраций тропонина I у здоровых людей В течение 4 часов В течение 8 недель Alan H. B. Wu, Quynh Anh Lu, John Todd, Joachim Moecks, Frank Wians Clinical Chemistry 55: 1 28 52– 58 (2009)

09/02/2018 Натрийуретический пептид типа B биомаркеры BNP гемодинамического растяжения кардиомиоцитов NT-pro. BNP

NT-pro. BNP / BNP NT-pro. BNP – Roche; BNP – Biosite 30

Физиология BNP 31

Уровень BNP при сердечной недостаточности Wieczorek SJ, Wu AH, Christenson R, et al. A rapid B-type natriuretic peptide assay accurately diagnoses left ventricular dysfunction and heart failure: a multicenter evaluation. Am Heart J 2002; 144: 834– 9. 32

Применение тестов на NT-pro. BNP/BNP при неотложных состояниях 1 Диагностика больных с острой одышкой 2 Стратификация риска у больных с ОСН 3 Выбор стратегии лечения при ОСН 4 Стратификация риска у больных ТЭЛА 5 Стратификация риска у больных с ОКС 6 Стратификация риска при сепсисе и септическом шоке 33

Диагностика больных с острой одышкой Bayes-Genis A. , Santalo-Bel M. , Zapico-Muniz E. et al. N-terminal probrain natriuretic peptide (NT-pro. BNP) in the emergency diagnosis and inhospital monitoring of patients with dyspnoea and ventricular dysfunction. Eur J Heart Fail 2004; 6: 301 -308 34

Стратификация риска у больных с острой сердечной недостаточностью G. C. Fonarow, W. F. Peacock, C. O. Phillips, M. M. Givertz, M. Lopatin, for the ADHERE Scientific Advisory Committee and Investigators. Admission B-Type Natriuretic Peptide Levels and In-Hospital Mortality in Acute Decompensated Heart Failure. J Am Coll Cardiol 35 2007; 49: 1943– 50.

Риск смерти у больных с ОКС(-)ST NT-pro. BNP: James SK, Wallentin L, Armstrong PW, Barnathan ES, Califf RM, Lindahl B, et al. Nterminal pro brain natriuretic peptide and other risk markers for the separate prediction of mortality and subsequent myocardial infarction in patients with unstable coronary disease: a 36 GUSTO IV substudy. Circulation 2003; 108: 275– 81.

NT-pro. BNP в диагностике систолической дисфункции левого желудочка NT-pro. BNP имеет очень высокую отрицательную прогностическую ценность

38

39

1 Диагностика и лечение больных с острой одышкой зависит от уровня натрийуретических пептидов. 2 Натрийуретические пептиды не позволяют надежно различить систолическую и диастолическую сердечную недостаточность. 3 Уровень натрийуретических пептидов отражает риск осложнений и смерти при острой СН. 4 Снижение уровня натрийуретических пептидов >30% в ответ на лечение СН – хороший прогностический признак. Натрийуретические пептиды – прогностические показатели при острой легочной эмболии. Натрийуретические пептиды – предикторы смертности при остром 6 коронарном синдроме. Натрийуретические пептиды – показатели риска у больных в ОРИТ, однако их влияние на лечение еще следует доказать. Их высокий 7 уровень в отсутствие почечной недостаточности предполагает наличие поражения сердца. 5 8 Почечная недостаточность затрудняет интерпретацию результатов 40 определения натрийуретических пептидов.

Клинические примеры: сердечная недостаточность без повышения BNP? Пример 1 64 -летний мужчина поступает с одышкой, возникшей 2 часа назад. Уровень BNP 75 пг/мл. Признаки отека легких: хрипы, набухание шейных вен. Подтверждено при рентгеновском обследовании. Диагноз: бессимптомный инфаркт задней стенки, случившийся неделю назад, привел к разрыву папиллярной мышцы и недостаточности митрального клапана. Пример 2 75 -летний мужчина жалуется на небольшую одышку, утомляемость и головокружение. За неделю до этого было ОРЗ с сильной болью в груди. При обследовании: давление 90/60, пульс 95, хрипов в легких нет, но набухание шейных вен до угла челюсти. Уровень BNP 36 пг/мл. Последующая эхокардиография выявила выпот в перикарде. Диагноз: перикардит с частичной тампонадой правого желудочка.

Доступность анализаторов в неотложной кардиологии ПРИКАЗ Минздравсоцразвития РФ № 599 н от 19/08/2009 «Об утверждении порядка оказания плановой и неотложной медицинской помощи населению российской федерации при болезнях системы кровообращения кардиологического профиля» The National Academy of Clinical Biochemistry: LABORATORY MEDICINE PRACTICE GUIDELINES Evidence-Based Practice for Point-of. Care Testing (2006) В экстренном (безотлагательном) порядке и в • любое время суток Лабораторное оборудование для автоматического определения гемоглобина, гематокрита, параметров коагулограммы • (активированного времени свертывания, АЧТВ, фибриногена, МНО, Д-димера), электролитов (K, Na), тропонина, глюкозы, креатинина, билирубина, газов крови, основных групп крови (A, B, 0), резус • принадлежности (1 комплект на БИТ). Лабораторное оборудование для автоматического определения указанных показателей может входить в состав экспресслаборатории, расположенной в 5 -минутной доступности с БИТ кардиологического отделения Лаборатория должна измерить сердечные маркеры в течение 1 часа, лучше - за 30 и менее минут. Время рассчитывается от забора пробы до сообщения результата. Учреждения, неспособные постоянно обеспечить получение результатов измерения сердечных биомаркеров за ~1 час, должны использовать POCTанализаторы Эксплуатационные характеристики и параметры для центральной лаборатории и POCT-анализаторов должны быть одинаковы 42

AQT 90 FLEX: три простых шага 1 § Поместите закрытую пробирку во вход 2 § Выберите параметры на экране и нажмите старт § Результат распечатан и отослан в HIS/LIS или непосредственно на прикроватные мониторы 3 43

44 09/02/2018 RADIOMETER PRESENTATION Измеряемые параметры AQT 90 FLEX Сердечные биомаркеры Воспаление §CРБ §Тропонин I §Тропонин T §Миоглобин §КФК-MB §NT-pro. BNP Гемостаз §D-димер §ПТ/МНО §АЧТВ Беременность §ßh. CG

AQT 90 FLEX vs Siemens Ultra Tn. I Исследования университетского госпиталя в Оулу (Финляндия), декабрь 2007 – январь 2008 Использованы образцы свежей или замороженной плазмы. Показано среднее из двух измерений на каждом анализаторе

Спасибо за внимание!