БІОЛОГІЧНА ХІМІЯ НЕПРОТЕЇНОВІ НІТРОГЕНВМІСНІ КОМПОНЕНТИ КРОВІ І ТКАНИН

Метаболізм порфіринів Біосинтез та катаболізм гему

Порфірини § Порфірини та їх комплекси з металами – металопорфірини є простетичними групами гемпротеїнів – протеїнів, що беруть участь у окисно-відновних; транспортних; каталітичних процесах у клітинах людини, тварин, рослин та мікроорганізмів. § Представниками гемпротеїнів є: – Fe 2+ - вмісні гемоглобін еритроцитів і міоглобін мязів; – Fe 2+ та Cu+ - вмісні цитохроми; – Mg 2+ - вмісний хлорофіл рослин; – Fe 2+ - вмісні ензими: каталаза, пероксидаза.

Будова гему Порфірини є гетероциклічними сполуками, побудованими з 4 кілець нітроген-вмісного гетероциклу – піролу, з’єднаних метенільними зв’язками ( – CH = ). Біосинтез порфіринів здійснюється з двох простих молекул – сукциніл-S-Со. А та гліцину.

Сукциніл-S-Со. А + L-гліцин 1 δ(дельта)амінолевулінат 2 Порфобіліноген 3 конденсація, декарбоксилювання конденсація 2 молекул δамінолевулінату в пірольне кільце з’єднання 4 молекул порфобіліногену Уропорфіриноген ІІІ 4 Уропорфіриноген І 5 (асиметричний ізомер) (симетричний ізомер) Копропорфіриноген ІІІ 6 Протопорфіриноген ІІІ 7 Протопорфірин ІХ 8 Гем циклізація та ізомеризація декарбоксилювання ацетатів у –СН 3 -групи перетворення пропіонатів на вінільні групи введення Fe 2+, ензим феррохелатаза

Ензими біосинтезу гему 1. Амінолевулінат синтаза 2. Порфобіліногенсинтаза 3. Уропорфіриногенсинтаза 4. Уропорфіриноген-ІІІ-косинтаза 5. Уропорфіриногендекарбоксилаза 6. Копропорфіриногеноксидаза 7. Протопорфіриногеноксидаза 8. Феррохелатаза (гем синтаза)

Послідовність етапів біосинтезу гему СО 2

Послідовність етапів біосинтезу гему

Порфірії – спадкові порушення біосинтезу гему Легенди про «вампірів»

КАТАБОЛІЗМ ГЕМУ § В крові людини циркулює 25 трильйонів еритроцитів (25∙ 1012), що містять 750 г гемоглобіну. § Щодоби утворюється і руйнується 200 мільярдів еритроцитів (20∙ 1010). Розщеплюється 6 г гемоглобіну (0, 8%). § Один еритроцит містить 280 мільйонів молекул Hb, або 1120 мільйонів молекул гему.

Катаболізм гему § Руйнування еритроцитів відбувається в капілярах, а перші етапи розщеплення гемоглобіну, в клітинах ретикуло-ендотеліальної системи тканин (переважно у селезінці та в меншій мірі у купферовських клітинах печінки). § Порфіринове кільце гему Hb розщеплюється з поетапним утворенням вердоглобіну, білівердину (зелені пігменти) та білірубіну (жовто-червоний пігмент). § Утворений білірубін надходить у кров і в комплексі з альбуміном транспортується у печінку (білірубін – токсична, погано розчинна у воді сполука).

клітини ретикулоендотеліальної системи Гемоглобін NADPH СО 2 NADP Вердоглобін Fe 2+ (зелений) протеїн Білівердин (лінійний тетрапірол) (зелений) білівердин-редуктаза Білірубін клітини печінки NADPH-гем оксигеназа (жовто-червоний) 2 UDP-глюкуронова кислота UDP-глюкуроніл-трансфераза 2 UDP Білірубін-диглюкуронід (кон'югат)

БІОХІМІЧНІ ФУНКЦІЇ ПЕЧІНКИ § Печінка є найбільшою залозою організму і одночасно найбільш складним органом. § Основними клітинами, що забезпечують функції печінки є гепатоцити (паренхіматозні клітини – 80%), решту складають “купферовські” (ретикуло-ендотеліальні) клітини, які формують стінки синусоїдів.

Розщеплення гему до білірубіну в клітинах ретикулоендотеліальної системи.

Знешкодження токсичних сполук § § § § 2 етап – реакції кон’югації в гепатоцитах Універсальний шлях детоксикації – утворення кон’югатів (парних сполук) з полярними групами продуктів першого етапу. Утворення кон’югатів (парних сполук) обумовлює подальше зменшення токсичності, підвищення розчинності токсичних сполук та виведенні їх з організму. Найбільш поширеними реакціями кон’югації є: Реакції кон’югації з глюкуроновою кислотою; Реакції сульфатної кон’югації; Реакції кон’югації з гліцином; Реакції кон’югації з глутаміном. Реакції метилювання та ацетилювання;

Кон’югація з глюкуроновою кислотою § В мембранах ендоплазматичного ретикулуму гепатоцитів білірубін перетворюється в водорозчинну, менш токсичну форму шляхом утворення кон’югатів з глюкуроновою кислотою. § 2 молекули глюкуронової кислоти в активованій формі – UDP-глюкуронату, приєднуються до двох залишків пропіонової кислоти в молекулі білірубіну, утворюючи білірубін-диглюкуронід. § Каталізує реакцію ензим – UDP-глюкуроніл-трансфераза.

Білірубін + 2 UDP-глюкуронат UDP-глюкуроніл-трансфераза Білірубін-диглюкуронід (кон’югований білірубін)

Екскреція білірубін-диглюкуроніду § Глюкуроніди білірубіну екскретуються гепатоцитами в жовч і в її складі надходять у кишечник, де піддаються біотрансформації ензимами мікроорганізмів. § Під дією -глюкуронідази відщеплюється глюкуронова кислота, а білірубін перетворюється на мезобілірубін, уробіліноген (тонкий кишечник), стеркобіліноген та стеркобілін (товста кишка) і виводиться з організму. § Певна частина білірубіну та продуктів його окислення реабсорбуються (ентеро-гепатична циркуляція) і виводяться з сечею (надають жовте забарвлення)

кишечник Білірубін-диглюкуронід (кон'югат) глюкуронова кислота Уробіліноген (мезобіліноген) Стеркобіліноген Білірубін (сеча) Стеркобілін (кал)

Катаболізм гему та біотрансформація білірубіну в організмі людини Ентеро-гепатична циркуляція жовчних пігментів.

Жовтяниці § В крові здорової людини концентрація загального білірубіну складає 8, 5 -20, 5 мкмоль/л (0, 5 -1, 2 мг/л), в середньому – 15 мкмоль/л. § 75% припадає на некон’югований (непрямий) білірубін, зв’язаний з альбуміном плазми. § За добу доросла людина виділяє 250 -300 мг жовчних пігментів з калом (стеркобілін) та 2 -4 мг з сечею (уробілін). § Перевищення концентрації загального білірубіну в крові понад 35 мкмоль/л проявляється характерною жовтуватістю шкіри та слизових оболонок (особливо склер очного яблука) і позначається як жовтяниця.

Причини виникнення гіпербілірубінемії та розвитку жовтяниць § Надмірне утворення білірубіну в організмі; § Пошкодження печінки, порушення її детоксикаційної та секреторної функції; § Наявність механічних перешкод у жовчовивідних шляхах.

Типи жовтяниць l l Гемолітична (передпечінкова) жовтяниця; Паренхіматозна (печінкова) жовтяниця; Обтураційна (післяпечінкова, механічна) жовтяниця; Ензиматичні (спадкові) жовтяниці, Жовтяниці новонароджених

Clinical features § Dark urine/pale stools § Deep Jaundice: Yellow sclerae; Yellow skin

ГЕМОЛІТИЧНА (ПЕРЕДПЕЧІНКОВА) ЖОВТЯНИЦЯ § Розвивається внаслідок посиленого руйнування еритроцитів (гемоліз), розщеплення гемоглобіну та накопичення в крові білірубіну: В крові – зростає загальний білірубін за рахунок фракції некон’югованого (непрямого) білірубіну. З калом – виділяється значна кількість (до 10 г) стеркобіліну. В сечі – з’являється уробілін.

ПАРЕНХІМАТОЗНА (ПЕЧІНКОВА) ЖОВТЯНИЦЯ § Розвивається внаслідок порушення структури та ензиматичних процесів в гепатоцитах за дії вірусів, бактерій, хімічних агентів (вірусні, інфекційні, токсичні гепатити). Значна гіпербілірубінемія обумовлюється: 1. Порушенням процесу кон’югації білірубіну внаслідок зниження активності УДФ-глюкуронілтрансферази В крові – зростає рівень некон’югованого (непрямого) білірубіну. 2. Порушенням секреторної функції гепатоцитів, тобто їх здатності транспортувати білірубінглюкуронід в жовч. В крові – надмірно зростає вміст кон’югованого (прямого) білірубіну. У важких випадках білірубінглюкуронід з’являється в сечі.

ОБТУРАЦІЙНА (ПІСЛЯПЕЧІНКОВА) ЖОВТЯНИЦЯ § Викликається закупоркою жовчних шляхів (наявність пухлин, жовчокам’яної хвороби). Надходження жовчі в дванадцятипалу кишку припиняється. Переповнені жовчні канальні травмуються і пропускають білірубін у кров’яні капіляри. В крові – зростає переважно вміст кон’югованого (прямого) та в меншій мірі некон’югованого (непрямого) білірубіну. Калові маси – знебарвлюються (ахолічний кал, сірувато-білого кольору). В сечі – знижується вміст уробіліну але у великій кількості екскретується з сечею кон’югований білірубін. Сеча за кольором стає подібна до пива з яскраво-жовтою піною.

ЕНЗИМАТИЧНІ (СПАДКОВІ) ЖОВТЯНИЦІ § Виникають внаслідок генетичних ензимопатій, спричинених порушення генів, які відповідають за синтез ензимів кон’югації білірубіну у гепатоцитах. Крім того порушуються системи абсорбції білірубіну з крові в печінку, або його екскреції в жовч. § Білірубін, що накопичується в крові в надмірній кількості, проникає через гематоенцефалічний бар’єр в головний мозок і відкладається в базальних гангліях та ядрах стовбура мозку, викликаючи важкі неврологічні порушення – „ядерні жовтяниці”.

ЕНЗИМАТИЧНІ (СПАДКОВІ) ЖОВТЯНИЦІ § Синдром Кріглера-Найяра – жовтяниця, спричинена недостатністю синтезу УДФ-глюкуронілтрансферази („кон’югаційна жовтяниця» ); § Синдром Жільбера – жовтяниця, спричинена недостатністю синтезу УДФ-глюкуронілтрансферази та зниженням здатності гепатоцитів до поглинання білірубіну з крові („абсорбційна жовтяниця”); § Синдром Дабіна-Джонсона – жовтяниця, спричинена зниженням транспорту білірубін-глюкуроніду з гепатоцитів в жовч („екскреційна жовтяниця”); § Жовтяниця новонароджених.

ЖОВТЯНИЦЯ НОВОНАРОДЖЕНИХ § Обумовлена запізненням активації генів, що кодують синтез УДФ-глюкуронілтрансферази. Не утворюється кон’югований білірубін, в крові швидко зростає рівень некон’югованого (непрямого) білірубіну. § Терапевтичний ефект досягається введенням дітям фенобарбіталу – універсального індуктора печінкових ензимів детоксикації – як ензимів мікросомального окислення, так і ензимів, що каталізують реакції кон’югації (глюкуронування) субстратів.