Биологическая терапия ревматических заболеваний Вопросы и ответы Главный

Зарегистрируйтесь, чтобы просмотреть полный документ!

Биологическая терапия ревматических заболеваний. Вопросы и ответы. Главный ревматолог Республики Саха (Якутия) Маркова О. Г.

Распространённость ревматических заболеваний По данным официальной государственной статистики 2010 г. , в Российской Федерации около 16 млн. пациентов имеют различные ревматические заболевания. Из них воспалительных заболеваний суставов и позвоночника 28963 случая - РА, 5438 – АС, 1739 – Пс. А [Балабанова Р. М. , Эрдес Ш. Ф. Динамика распространенности ревматических заболеваний, входящих в XIII класс МКБ– 10, в популяции взрослого населения Российской Федерации за 2000– 2010 гг. Научно– практич. Ревматол 2012; 3: 10– 2. Smolen J. S. , Sokka T. , Pincus T. , Breedveld F. C. A proposed].

Общие черты воспалительных заболеваний суставов и позвоночника Хроническая боль и воспаление Длительный характер течения Нарушение функции суставов Потеря трудоспособности Невозможность выполнения пациентом простых действий в повседневной жизни

«Treat to Target» «Лечение до достижения цели» Раннее «агрессивное» начало терапии и тщательный регулярный контроль за клиническими симптомами, данными лабораторных методов исследования с количественным определением степени активности заболевания. Если цель терапии – ремиссия или, по крайней мере, низкая активность заболевания – не достигнута, то необходима смена или коррекция терапии [Smolen J. S. , Sokka T. , Pincus T. , Breedveld F. C. A proposed treatment algoritm for rheumatoid arthritis: aggressive therapy, methotrexate, and quantitative measures. Clin Exp Rheumatol 2003; 21: 209– 21. ]

Генно-инженерные биологические препараты стали неотъемлемой частью терапии воспалительных ревматических заболеваний, таких как: • Ревматоидный артрит (РА), • Анкилозирующий спондилит (АС), • Псориатический артрит (Пс. А), • Псориаз (ПС), • Ювенильный Ревматоидный Артрит (ЮРА), • Системная красная волчанка (СКВ) • Неспецифический Язвенный Колит (НЯК), • Болезнь Крона (БК),

Генно-инженерные биологические препараты ГИБП радикально изменили прогноз у наиболее тяжелых, ранее практически некурабельных категорий пациентов с этой патологией. Терапия ГИБП - это подход к лечению ревматических заболеваний, благодаря которому удается значительно улучшить качество жизни пациентов, а в ряде случаев достичь длительной и стойкой ремиссии. За последние 10 -15 лет произошел прорыв в понимании механизмов развития иммуновоспалительных ревматических заболеваний.

Виды генно-инженерных препаратов Моноклональные антитела Гибридные молекулы Молекулы ко-стимуляции лимфоцитов Анти – В – клеточные препараты

Фа ктор некро за о пухоли (ФНО, фактор некроза опухоли-альфа, англ. tumor necrosis factor, TNF) — внеклеточный белок, многофункциональный провоспалительный цитокин, образующийся в основном моноцитами и макрофагами. Влияет на липидный метаболизм, коагуляцию, устойчивость к инсулину, функционирование эндотелия, стимулирует продукцию ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, интерферонагамма, активирует лейкоциты, один из важных факторов защиты от внутриклеточных паразитов и вирусов. Впервые был обнаружен в сыворотке мышей, которым были введены БЦЖ и эндотоксин. Избыточная продукция ФНО вызывает: -расстройства гемодинамики (снижает сократимость миокарда, -минутный объем крови, - диффузно увеличивает проницаемость капилляров), -цитотоксический эффект на клетки организма.

Иммуновоспалительные заболевания Язвенный колит Болезнь Крона Ревматоидный артрит Анкилозирующий спондилит Псориаз ФНО Увеит Псориатический артрит

Биологические эффекты ФНО - альфа индуцирует провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, интерферон-g); увеличивает миграцию лейкоцитов за счет увеличения проницаемости эндотелия; активирует нейтрофилы и эозинофилы; стимулирует синтез простагландинов и лейкотриенов; активирует пролиферацию фибробластов и синовиоцитов; стимулирует синтез металлопротеиназ; тормозит синтез тканевых ингибиторов металлопротеиназ; индуцирует синтез свободных кислородных радикалов; индуцирует образование в печени белков острой фазы (СРБ, серомукоида, a 1 антитрипсина); стимулирует симптомы эндотоксемии (лихорадку, похудание, лейкоцитоз); индуцирует экспрессию HLA (human leucocyte antigens) II класса на нейтрофилах; тормозит апоптоз воспалительных клеток.

В России первый антицитокиновый препарат –ингибитор ФНО-а был официально зарегистрирован в 2001 году. Первым препаратом такого типа, широко используемым в настоящее время для лечения ревматических заболеваний, явился инфликсимаб, который в настоящее время одобрен в нашей стране для лечения ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилоартрита, псориаза, псориатического артрита, болезни Крона и язвенного колита. Наиболее доступной для российских пациентов антицитокиновая терапия стала в 2006 году в связи с введением государственной программы дополнительного лекарственного обеспечения, внедрения программ высокотехнологичных видов помощи и развитием сети Центров антицитокиновой терапии

Ингибиторы ФНО альфа 12 Tracey D. et al. Pharmacology & Therapeutics 117 (2008) 244– 279

Голимумаб • Полностью человеческое моноклональное антитело к фактору некроза опухоли альфа • Одобрен для клинического использования в ЕС и США в 2009 г. • В РФ зарегистрирован в мае 2012 г. 13 Shealy D. et al. m. Abs 2: 4, 428 -439; July/August 2010

Показания к применению максимальная активность заболевания на протяжении трех и более месяцев; неэффективность или непереносимость терапии не менее чем двумя базисными противовоспалительными средствами; полиартритический, остеолитический и спондилоартритический варианты суставного синдрома; неэффективность локальной терапии кортикостероидами активного артрита и/или энтезопатий; быстропрогрессирующее течение; злокачественная форма; рефрактерный к терапии суставной или кожный синдром; генерализованный вульгарный, экссудативный, пустулезный или эритродермический псориаз; значительное нарушение функциональной способности суставов и позвоночника, обусловленное текущим воспалением

Противопоказания Гиперчуствительность к препарату Активная тяжёлая инфекция Тяжёлая сердечная недостаточность Неходжкинская лимфома Туберкулёзная инфекция в активной фазе Латентный туберкулёз Вирусный гепатит

Скрининг перед началом терапии Обследование на наличие активного и латентного туберкулёза (реакция Манту и диаскин – тест) Общеклинические анализы ( ОАК, ОАМ, биохимия крови) Обследование сопутствующей патологии

Стратегии лечения для пациентов с неадекватным ответом на ингибиторы ФНО- Низкая активность/ремиссия Многие пациенты не достигают низкой активности заболевания или ремиссии при лечении ингибиторами ФНО- (STURE)1 40% EULAR умеренный ответ 40% 20% EULAR неответчики Лечение после недостаточного эффекта ингибиторов ФНО- Назначение препаратов с другим механизмом действия STURE = Stockholm tumor necrosis factor-α follow-up registry; MOA = mode of action ACR 2011 Назначение препаратов с тем же механизмом действия 1. van Vollenhoven RF. Ann Rheum Dis 2007; 66: 849 851. 2. Mab. Thera (rituximab) Summary of Product Characteristics. 3. Ro. ACTEMRA (tocilizumab) Summary of Product Characteristics. 4. Orencia (abatacept) Summary of Product Characteristics.

Трансфузионные осложнения при введении препарата озноб; слабость; одышка; тошнота, рвота; зуд, крапивница; лихорадка; гриппоподобный синдром; артериальная гипо- и гипертензия. Трансфузионные реакции обычно возникают во время первой инфузии и не являются показанием к полной отмене препарата

Отдалённые нежелательные явления инфекции верхних и нижних дыхательных путей, в том числе атипичная пневмония, вызванная пневмоцистами, хламидиями, микоплазмами и вирусами; инфекции мочевыводящих путей; инфекции кожных покровов; сепсис; обострение герпетической инфекции; лейкопения (нейтропения); снижение сывороточной концентрации Ig. A, Ig. M, Ig. G.

Проблемы безопасности при использовании ингибиторов ФНО Инфекции (в том числе, туберкулез [ТБ]) Злокачественные опухоли (в том числе, лимфомы) Инфузионные реакции/реакции в месте инъекции Другие Иммуногенность Демиелинизация Застойная сердечная недостаточность Гематологические нарушения Изменения печени

Скрининг и информирование пациентов • Противопоказания, предостережения/меры предосторожности Информирование пациентов • Активные инфекции О пользе терапии • Латентный ТБ О риске, связанном с лечением • Демиелинизирующие заболевания • Злокачественные опухоли или предопухолевые состояния • Застойная сердечная недостаточность (III/IV класс по Нью-Йоркской классификации кардиологов) • Беременность или кормление грудью О процедуре инфузии Осведомление пациентов о предосторожностях Подписание согласия

Алгоритм обследования на ТБ: рекомендации для стран Европы Отдельный визит пациента Проведение необходимого скрининга на ТБ (кожный тест с PPD + РЛ + семейный анамнез) Пожалуйста, учитывайте местные рекомендации (при их наличии) Результаты отрицательные Полож. тест с PPD и нормальная РЛ Лечение латентного ТБ Начало терапии Полож. тест с PPD и наличие активного ТБ Лечение активного ТБ до выздоровления Начало терапии? ? ? РЛ – рентгенография легких; PPD – туберкулин (очищенный дериват белка). Adapted from Arend SM, et al. Neth J Med. 2003; 61: 111 -119.

ОБСЛЕДОВАНИЕ ПЕРЕД НАЗНАЧЕНИЕМ ГИБП Перед назначением терапии ГИБП необходимо тщательное обследование на туберкулез в ходе, которого должны быть даны ответы на вопросы: Есть ли у пациента активный ТБ? Есть ли у пациента латентная ТБ инфекция? Есть признаки перенесенного ранее ТБ? . Активный ТБ является противопоказанием к назначению ГИБП Наличие следов перенесенного ТБ или латентной инфекции является абсолютным показанием к проведению превентивной противотуберкулезной терапии Основанием для установления диагноза латентного ТБ или остаточных изменений является заключение фтизиатра, опирающееся на лучевое и иммунологическое исследование

ОБСЛЕДОВАНИЕ ПЕРЕД НАЗНАЧЕНИЕМ ГИБП Обзорная рентгенограмма легких в двух проекциях При наличии или подозрении на изменения в легочной ткани и ВГЛУ (внутригрудных лимфатических узлах) – КТ грудной клетки На этапе скрининга должна выполняться проба Манту с 2 ТЕ. Проба Манту проводится по утвержденной методике (Инструкция по туберкулинодиагностике, Приказ Минздрава России № 109 от) и диаскин-тест.

МОНИТОРИНГ ЛАТЕНТНОЙ ТУБЕРКУЛЕЗНОЙ ИНФЕКЦИИ В ХОДЕ ТЕРАПИИ ГИБП На фоне терапии ГИБП необходимо проведение исследования на туберкулез не реже 1 раза в 6 месяцев В ходе исследования должны быть даны ответы на вопросы: Не развился ли у пациента активный туберкулез? Каково состояние латентной инфекции? Рентгенографию грудной клетки в двух проекциях повторяют не реже 1 раза в 6 месяцев. КТ при мониторинге выполняют по особым показаниям. При выявлении активного туберкулеза терапия ГИБП должна быть прекращена и начато противотуберкулезное лечение под наблюдением врача-фтизиатра

МОНИТОРИНГ ЛАТЕНТНОЙ ТУБЕРКУЛЕЗНОЙ ИНФЕКЦИИ В ХОДЕ ТЕРАПИИ ГИБП При появлении положительной пробы Манту или ее нарастании (переход из слабо положительной в выраженную или гиперергическую) необходимо проведение тестов, выявляющих наличие метаболизирующих МБТ - т. е гамма-интерфероновых тестов (Диаскин-тест или теста Квантиферон-Голд) Реакция Манту определяется как: Слабоположительные – размер папулы 5 – 9 мм Средней интенсивности – размер папулы 10 – 14 мм Выраженные – размер папулы 15 – 16 мм Гиперергические – у детей и подростков размер папулы 17 мм и выше, у взрослых – 21 мм и выше; к гиперергическим реакциям относят везикуло-некротические реакции, наличие лимфангоита, отсевов, независимо от размера папулы

Обследование пациентов, получающих анти-ФНО терапию Наблюдение за больными следует продолжать еще в течение 6 месяцев после завершения терапии. В случае подтверждения активного туберкулеза следует немедленно прекратить анти-ФНО терапию и начать противотуберкулезное лечение в соответствии с существующими стандартами. Возобновлять отмененное из-за развития активного туберкулеза лечение блокаторами ФНО- не рекомендуется.

Предпосылки к созданию голимумаба «Доступные биологические агенты (адалимумаб, инфликсимаб, этанерцепт) не удовлетворяют нашим потребностям по показателям афинности, стабильности, растворимости и иммуногенности, что отражается на пути и частоте их назначения» 28 Shealy D. et al. m. Abs 2: 4, 428 -439; July/August 2010

Голимумаб – полностью человеческое моноклональное антитело к ФНО-альфа, обладающее высокой аффинностью и стабильностью Введение голимумаба в фиксированной дозе один раз в месяц в один и тот же день, а так же его лекарственная форма и форма выпуска делают максимально удобным для пациента и врача 29

«Окна возможностей» По этой причине в «комнате» наших терапевтических возможностей должно быть много «окон» для того, чтобы помочь большинству таких пациентов. В связи с этим в последние годы разрабатываются и внедряются в практическое здравоохранение новые препараты, ингибирующие прежде всего фактор некроза опухоли α (ФНО α), который является провоспалительным цитокином, играющим ключевую роль в патогенезе аутоиммунных заболеваний.

Заключение: По сравнению с прошлым десятилетием, в настоящее время врачи и пациенты имеют более широкий выбор эффективных препаратов для лечения РА, Пс. А и АС. Сам по себе вопрос о том, какой препарат выбрать первым, вторым или третьим, безусловно, является прогрессом и большим шагом вперед по сравнению с отсутствием такого выбора несколько лет назад, а также предметом для дальнейших исследований по изучению индивидуальной чувствительности пациентов к ГИБП и выявлению предикторов их эффективности.

Применение Голимумаба в Якутии В ревматологическом отделении лечение Голимумабом ( Симпони) начато 7 больным ( с апреля 2013 г): АС-6 Пс. А-1

Решением формулярной комиссии МЗ РС(Я) в январе 2013 г. ГИБП Симпони (Голимумаб) был внесен в список препаратов, подлежащих обеспечению по муниципальной льготе

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!

Скачать презентацию Биологическая терапия ревматических заболеваний Вопросы и ответы Главный

маркова 2 док17.09.13.ppt

Количество слайдов: 34