Биоэлектрогенез в сердечной мышце Ассистент В Ю Дружинин

Биоэлектрогенез в сердечной мышце Ассистент В. Ю. Дружинин

Проводящая система сердца • ПСС состоит из особых субпопуляций клеток, которые спонтанно генерируют электрическую активность и проводят её по сердцу.

История • 1845 – Johannes E. von Purkinje описал проводящую систему желудочков. • 1882 – Gaskell использовал выражение «сердечный блок» . • 1893 — В. Гис (Wilhelm His Jr. , Германия) обнаружил предсердно—желудочковый пучок (пучок Гиса).

История 1906 — Л. Ашофф (L. Ashoff, Германия) и С. Тавара (S. Tawara, Япония) описали предсердно— желудочковый узел (узел Ашоффа— Тавары). 1907 — А. Кейс и М. Флэк (A. Keith, M. Flack, Великобритания) обнаружили синусно—предсердный узел.

Проводящая система сердца

• Электрическая активность клеток сердца зависит от • 1) Градиента ионов; • 2) Изменения проницаемости мембраны для различных ионов при участии ионных каналов.

ПД рабочего кардиомиоцита (быстрый потенциал) • Выделяется 5 фаз

Механизмы фаз ПД

Фаза 0 - Нарастание ПД • МПП сократительного кардиомиоцита = • - 90 м. В. • Вход Na в кардиомиоцит за счёт ↑ проводимости для Na. • При достижении порогового значения • - 65 м. В, Na входит через быстрые Naканалы (блокируются ТДХ).

Фаза 4 (начало фазы 0) M – активационные ворота; H – инактивационные ворота; Участвуют химическая и электростатическая силы.

Фаза 0

Фаза 1 • Ранняя реполяризация. • Активация транзиторного выходящего тока (Ito) калия.

Фаза 2 • Плато. • 1) Вход Са через L-каналы. Ток медленно инактивируется. Вход во время фазы плато связан с процессами сокращения миокарда. На проницаемость для Са влияют КАХ, изадрин. Ингибирует АХ. • 2) Выход К через Ito, Ik 1. Медленный ток позволяет сохранить К во время плато.

Фаза 3 • Окончательная реполяризация. • 1) Выход К (Ito, Ik 1). • Чем больше К-ток во время фазы 2, тем раньше реполяризация (фаза 3).

Фаза 4 • Восстановление ионных концентраций. • Работа Na/K, Na/Ca-АТФаз, Са. АТФазы. • Утечка К (Ik) обеспечивает МПП.

Основные каналы • 1) Потенциал-зависимые Na-каналы (быстрый ток, Ina) – Фаза 0 ПД. • 2) Потенциал-зависимые Ca-каналы (Ical – медленный ток) – Фаза 2 ПД, когда мембрана деполяризована.

Основные каналы • 3) Потенциал-управляемые Кканалы аномального выпрямления (Ik 1) – поддерживают МПП (фаза 4), обеспечивая выход K при высокоотрицательных значениях МП.

Основные каналы • 4) Потенциал-управляемые К-каналы транзиторного тока (Ito) – обеспечивают выход К в фазу 1, при положительном уровне мембранного потенциала

Основные каналы • 5) Потенциал-зависимые Kканалы задержанного выпрямления (Ik, Ikr, Iks) – выход К при деполяризации мембраны.

Основные каналы • 6) Лиганд-управляемый Кканал (открывается АХ и аденозином). Гиперполяризует мембрану в фазу 4 и укорачивает фазу 2.

ПД синусного узла

Фаза 0 • ТДХ не оказывает влияния на фазу 0 → деполяризация под влиянием Са-тока через L-тип каналов.

• Фаза 1 и фаза 2 (плато) не выражены. • Фаза 3 – К-ток из клетки (Ik).

Фаза 4 • Медленная спонтанная диастолическая деполяризация. • 1) Ток Са через Т-тип каналов (активируется при -55 м. В). • 2) Funny-ток (If) (Вход Na и выход К). Активируется гиперполяризацией (от 50 м. В и ниже, чем выраженнее гиперполяризация, тем выше активация).

Фаза 4 • 3) Ток K (Ik) через каналы задержанного выпрямления, противодействуя Ica и If, постепенно уменьшается в фазу 4. • 4) Ток К (Ik. G), управляемый Gбелком, открывается при действии АХ и аденозина, гиперполяризует мембрану в фазу 4.

HCN-каналы • Каналы, связанные с циклическими нуклеотидами, активируемые гиперполяризацией (funnyканалы). Ток Ди. Франческо, пейсмейкерный ток (If, Ih).

HCN-каналы • Семейство из 4 х каналов (HCN 1 -4). 6 сегментов. • S 4 – сенсор напряжения. • P-домен между S 5 и S 6 – пора и селективный фильтр. • Есть домен, связывающий циклические нуклеотиды (ц. НСД). •

HCN-каналы • 1) Больше всего в СУ. • HCN 4 – 80%,

Физиологическая роль If • 1) Формирование импульса в ПСС (МСДД). • 2) Защита клеток СУ от гиперполяризующего влияния окружающих его волокон предсердия.

Модуляция If • Модулируется посредством вегетативных влияний через действие АХ и НА на уровень ц. АМФ. • НА ↑ уровень ц. АМФ, активируя АДЦ при связывании с β-рецепторами (β 2 – в большей степени). • АХ ↓ уровень ц. АМФ, ингибируя АДЦ при связывании с М 2 -рецепторами. • HCN модулируются непосредственно циклическими нуклеотидами (ц. АМФ и ц. ГМФ), без фосфорилизации.

Нарушение If • 1) Синдром слабости синусового узла. • Характеризуется такой ЧСС, которая неадекватна физиологическим требованиям, и проявляется головокружением, усталостью и обморочными состояниями. • Первичная дегенерация СУ, хроническая ишемия, действие фармакологических агентов. Мутация генов HCN, чаще всего HCN 4.

Потенциал-зависимые Ca-каналы • Са-каналы классифицируются на типы T, L, N, P, Q и R и отличаются по их чувствительности к фармакологическим блокаторам, проводимости, кинетике и зависимости от вольтажа.

Ген Протеин Другое название Ткань CACLN 1 A 3 α 1 s L-тип (скелетный) Скелетная мышца CACLN 1 A 4 α 1 а P/Q-тип Мозжечок, кора, гипоталамус CACLN 1 A 5 α 1 b N-тип Мозг, периферические нейроны CACLN 1 A 1 α 1 с L-тип (сердечный) Сердце, гладкая мышечная ткань, лёгкие CACLN 1 A 2 α 1 d Мозг, эндокринная ткань CACLN 1 A 6 α 1 e L-тип (нейроэндокринны й) R-тип ? CACNA 1 G α 1 g T-тип Мозг, сердце

Блокаторы Са-каналов • • • Три группы: 1) Фенилалкиламины (верапамил); 2) Бензотиазипины (дилтиазем); 3) Дигидропиридины (нифедипин). Связываясь с а 1 -СЕ, ↓ длительность плато и силу сокращения миокарда при сердечной недостаточности. Уменьшают постнагрузку, вызывая вазодилатацию.

Са-каналы • Т-тип Са-каналов, или каналы, активирующиеся при низком пороге, открываются небольшой деполяризацией от МПП. • L, N, P, Q и R-каналы, требуют более сильной деполяризации для их открытия.

Са-каналы • Высоко-пороговые Са-каналы могут быть разделены, посредством их фармакологических свойств. • L-каналы блокируются дигидропиридинами, а N-каналы – двумя токсинами - ω-конотоксин GVIA и ω-конотоксин MVIIA, полученными из моллюска Conus geographus. • Токсин, полученный из яда паука Agelenopsis aperta, ω-агатоксин IVa, блокирует P-тип каналов и, с низким сродством, Q-тип каналов.

Са-каналы • Т-каналы – от слова tiny и transient, • L-каналы – large и longlasting. • N-каналы – neither и neuronspecific.

Строение Са-канала • L-тип Са-каналов – комплекс из 5 СЕ, α 1, α 2, β, γ, δ. • За исключением цитоплазматической β-СЕ, все остальные пронизывают мембрану. • α 1 -СЕ функционально наиболее значима, так как действует как пора канала, сенсор напряжения и рецептор для многих лекарств.

Строение Са-канала L-типа

Сердечные каналопатии

Синдром длинного QT • α-CЕ IKs-калиевого канала (задержанного выпрямления – фаза 3) - 30%– 35%. • α-CЕ IKr-калиевого канала (задержанного выпрямления – фаза 3) - 25%– 40% • α-CЕ ПЗНК (5 -я, сердечная изоформа) – фаза 0 - 5%– 10% • Потери сознания и внезапная смерть, вызванная пароксизмами желудочковой тахикардии.

Синдром Бругада • α-CЕ ПЗНК (5 -я, сердечная изоформа) – фаза 0 - 20% – 30%. • 50% внезапных, некоронарогенных смертей в молодом возрасте. • Открыт в 1992 году братьями Бругада. • Характеризуется частым возникновением обмороков на фоне приступов желудочковой тахикардии и внезапной смертью, преимущественно во сне, а также отсутствием признаков органического поражения миокарда при аутопсии.

Синдром внезапной необъяснимой смерти взрослых • α-CЕ IKs-калиевого канала (задержанного выпрямления – фаза 3) - 5%-10%. • α-CЕ IKr-калиевого канала (задержанного выпрямления – фаза 3) - 5%.

Синдром внезапной сердечной смерти детей • α-CЕ ПЗНК (5 -я, сердечная изоформа) – фаза 0 - 3%– 5%