Биодоступность и влагалищная абсорбция лекарственных средств (ЛС)
Биодоступность ЛС* • Биодоступность - это количество ЛС*, которое достигло плазмы крови, относительно введенной дозы препарата. • Данный параметр учитывает потери вещества при всасывании и при первом прохождении через печень. Биодоступность ЛС* зависит от его способность всасываться в организме человека *ЛС – лекарственное средство Харкевич Д. А. Фармакология с общей рецептурой. ГЭОТАР-Медиа, 2012. – 464 с. 2
Всасываемость ЛС* во влагалище • ЛС* из влагалища всасываются в кровоток. • Этому способствует разветвленная сеть венозных сосудов (ВЕНОЗНОЕ СПЛЕТЕНИЕ), прилежащее к влагалищу • Кровотоком ЛС* доставляется до органовмишеней *ЛС – лекарственное средство Ashok V. et al. , A review on vaginal route as a systemic drug delivery. Critical review in pharmaceutical sciences, 2012; 1(1): 1 -19 3
Что влияет на всасываемость ЛС* во влагалище? • Количество и состав выделений • Изменение p. H влагалищной среды • Состояние влагалищной микрофлоры • Присутствие воспалительного процесса • Сочетанное применение другого интравагинального ЛС* • Все это влияет на функционирование клеток влагалищного эпителия и на состав слизи, продуцируемой слизистой, при участии которых и происходит всасывание препаратов *ЛС – лекарственное средство Ashok V. et al. , A review on vaginal route as a systemic drug delivery. Critical review in pharmaceutical sciences, 2012; 1(1): 1 -19 4
Сложности интравагинального пути введения ЛС* • Патологические выделения могут «разбавлять» физиологический секрет влагалища, тем самым снижая биодоступность ЛС*собенно жирорастворимых (которым и является микронизированный прогестерон) • Кроме того, возможно «вымывание» ЛС* из влагалища патологическими выделениями • Все это может снизить эффективность препаратов, вводимых интравагинально, у женщин с какими-либо патологическими выделениями из влагалища *ЛС – лекарственное средство Kale VV. Et al. Vaginal Mucosa – A Promising Site for Drug Therapy. British Journal of Pharmaceutical Research. 2013: 3(4): 983 -1000 5
Особенности биодоступности прогестагенов • Дидрогестерон – 28% • Микронизированный прогестерон интравагинально – 5% *Данные параметры определялись у практически здоровых пациенток Ших Е. В. Клинико-фармакологические аспекты применения дидрогестерона для сохранения беременности. Акушерство, гинекология и репродукция. 2010, том 4, № 2: 6 -9 6
Скорость наступления эффекта ЛС* • Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) – это фармакокинетический параметр, отражающий скорость всасывания и скорость наступления терапевтического эффекта препарата. • Чем быстрее достигается Cmax, тем быстрее наступит эффект препарата *ЛС – лекарственное средство Харкевич Д. А. Фармакология с общей рецептурой. ГЭОТАР-Медиа, 2012. – 464 с. 7
Сравнение времени достижения Cmax для различных прогестагенов • Одним из ключевых параметров, определяющих скорость наступления эффекта ЛС является время достижения максимальной концентрации препарата в плазме крови (Сmax). 3 • Чем быстрее достигается Cmax, тем быстрее наступает клинический эффект от терапии 4 • Время достижения Cmax: • Дидрогестерон – 0, 5 -2, 5 часа 1 • Микронизированный прогестерон интравагинально – 2 -6 часов 2 Дидрогестерон развивает свой эффект быстрее, чем вагинальные формы прогестерона 1. 2. 3. 4. Foster RH. , Balfour JA. Estradiol and Dydrogesterone. Drugs&Aging, 1997; 11(4): 309 -332 http: //grls. rosminzdrav. ru/Instr. Img. MZ. aspx? is. New=1&id. Reg=10745&page=1&is. Old=1&t= , доступ 17. 07. 2014 Харкевич Д. А. Фармакология с общей рецептурой. ГЭОТАР-Медиа, 2012. – 464 с Клиническая фармакокинетика: теоретические, прикладные и аналитические аспекты: руководство / Под ред. В. Г. Кукеса. - 2009. - 432 с 8
Скорость остановки кровотечения • «Прогестогены в терапии угрожающего аборта: радномизированное контролируемое исследование по сравнению микронизированного прогестерона и дидрогестерона» • Сингапур, 2014 год. Siew JYS. et al. , Progestogen for threatened miscarriage: a randomized controlled trial comparing micronised progesterone and dydrogesterone. The Journal of Maternal-Fetal&Neonatal Medicine. 2014; 27(S 1): 243 9
«Прогестогены в терапии угрожающего аборта: радномизированное контролируемое исследование по сравнению микронизированного прогестерона и дидрогестерона» • Дизайн: • 40 пациенток в сроке 6 -10 недель гестации с симптомами угрожающего выкидыша (боли, кровянистые выделения из половых путей): – Микронизированый прогестерон – 22 пациентки – Дидрогестерон – 18 пациенток • Проводилась оценка скорости остановки кровотечения на 4 -6 сутки после терапии прогестагенами Siew JYS. et al. , Progestogen for threatened miscarriage: a randomized controlled trial comparing micronised progesterone and dydrogesterone. The Journal of Maternal-Fetal&Neonatal Medicine. 2014; 27(S 1): 243 10
«Прогестогены в терапии угрожающего аборта: радномизированное контролируемое исследование по сравнению микронизированного прогестерона и дидрогестерона» Изменение уровня прогестерона в плазме крови на фоне терапии гестагенами тво пациенток, % p=0, 03 p=0, 01 Уровень прогестерона в плазме крови, нмоль/л • Прогестерон плазмы крови увеличился только на фоне терапии микронизированным прогестероном (+113, 3 н моль/л). • На фоне терапии дидрогестероном прогестерон плазмы крови не изменился ( -1, 1 нмоль/л) • При этом, количество пациенток с полностью прекратившемся кровотечением на 4 -6 день было гораздо выше при терапии дидрогестероном, чем микронизированным прогестероном Siew JYS. et al. , Progestogen for threatened miscarriage: a randomized controlled trial comparing micronised progesterone and dydrogesterone. The Journal of Maternal-Fetal&Neonatal Medicine. 2014; 27(S 1): 243 11
Выводы • Путь введения ЛС* влияет на биодоступность1 • Эффективность интравагинального пути введения зависит от состояния влагалищной среды2 • Дидрогестерон имеет предсказуемую биодоступность3 • Скорость наступления эффекта у дидрогестерона б. Ольшая по сравнению с микронизированным прогестероном интравагинально 4, 5 • На фоне терапии дидрогестероном не было отмечено изменение уровня прогестерона плазмы крови 6 • Дидрогестерон гораздо эффективнее способствует остановке кровотечения у пациенток с угрозой прерывания беременности, чем микронизированный прогестерон 6 *ЛС – лекарственное средство 1. 2. 3. 4. 5. 6. Харкевич Д. А. Фармакология с общей рецептурой. ГЭОТАР-Медиа, 2012. – 464 с. Ashok V. et al. , A review on vaginal route as a systemic drug delivery. Critical review in pharmaceutical sciences, 2012; 1(1): 1 -19 Ших Е. В. Клинико-фармакологические аспекты применения дидрогестерона для сохранения беременности. Акушерство, гинекология и репродукция. 2010, том 4, № 2: 6 -9 Foster RH. , Balfour JA. Estradiol and Dydrogesterone. Drugs&Aging, 1997; 11(4): 309 -332 http: //grls. rosminzdrav. ru/Instr. Img. MZ. aspx? is. New=1&id. Reg=10745&page=1&is. Old=1&t= , доступ 17. 07. 2014 Siew JYS. et al. , Progestogen for threatened miscarriage: a randomized controlled trial comparing micronised progesterone and dydrogesterone. The Journal of Maternal-Fetal&Neonatal Medicine. 2014; 27(S 1): 243 12
Общие понятия о сенсибилизации • Сенсибилизация – это повышение чувствительности организма к воздействию различных веществ 1. • Обычно развивается на фоне введения в организм чужеродных агентов (аллергенов – пыльца, споры грибов, лекарственные средства и тд. )1 • Может быть направлена на собственный организм, например, АУТОСЕНСИБИЛИЗАЦИЯ к прогестерону2. • Антитела – это не причина заболеваний. Тем не менее, они играют значимую роль в патологическом процессе!2 2. 1. Зайко Н. Н. , Быця Ю. В. Патологичекая физиология. Медпресс-информ. 2008. – 640 стр. 13 Сидельникова В. М. , Сухих Г. Т. , Невынашивание беременности: Руководство для практикующих врачей. – М. , 2011. – 536 с.
Проявления аутосенсибилизации к прогестерону • Вне беременности: 1 – Отягощенный аллергологический анамнез – Дисменорея – Гипоплазия эндометрия – Предменструальный дерматит и тд • Во время беременности: 2 – Гипоплазии хориона – Плацентарная недостаточность и тд. 1. 2. Itsekson AM. Et al. Recurrent Pregnancy Loss and Inappropriate Local Immune Response to Sex Hormones. American Journal of Reproductive Immunology. 2007; 57: 160 -165 14 Гладкова К. А. и соавт. Роль сенсибилизации к прогестерону в клинике привычного невынашивания беременности. Проблемы репродукции, 2007; 6: 95 -98
Иммунология беременности Успешная беременность Прерывание беременности Прогестерон (ПИБФ*) Th 1<Th 2 Th 1 ответ подавляется Th 1>Th 2 Th 1 -ответ преобладает *ПИБФ – прогестерон-индуцированный блокирующий фактор 1. Kalinka J, Szekeres-Bartho J. The impact of dydrogesterone supplementation on hormonal profile and progesterone-induced blocking factor concentrations in women with threatened abortion. American Journal of Reproductive Immunology. 2005; 53: 166– 71. 15
Исследование «Привычная потеря беременности и несоответствующий локальный иммунный ответ к половым гормонам» * * * Американский Журнал Репродуктивной Иммунологии – официальный журнал американского общества по изучению репродуктивной иммунологии 1. Itsekson 16 AM. Et al. Recurrent Pregnancy Loss and Inappropriate Local Immune Response to Sex Hormones. American Journal of Reproductive Immunology. 2007; 57: 160 -165
Исследование «Привычная потеря беременности и несоответствующий локальный иммунный ответ к половым гормонам» • Дизайн исследования: 39 пациенток были обследованы на наличие сенсибилизации к половым гормонам (эстрогенам и прогестерону). – 29 пациенток с привычным невынашиванием беременности – 10 практически здоровых пациенток • Наличие сенсибилизации оценивали по кожным скарификационным пробам. Оценку проводили через 20 мин, 24 и 48 часов, и 5 дней. 1. Itsekson 17 AM. Et al. Recurrent Pregnancy Loss and Inappropriate Local Immune Response to Sex Hormones. American Journal of Reproductive Immunology. 2007; 57: 160 -165
Исследование «Привычная потеря беременности и несоответствующий локальный иммунный ответ к половым гормонам» 68, 9% пациенток с привычным невынашиванием имели сенсибилизацию к прогестерону В контрольной группе случаев сенсибилизации выявлено не было Антитела к прогестерону играют негативную роль в патогенезе невынашивания беременности 1. Itsekson 18 AM. Et al. Recurrent Pregnancy Loss and Inappropriate Local Immune Response to Sex Hormones. American Journal of Reproductive Immunology. 2007; 57: 160 -165
Роль сенсибилизации к прогестерону в клинике привычного невынашивания беременности. Российский опыт. • Исследование проводилось в Научном Центре Акушерства, Гинекологии и Перинатологии, г. Москва. • Включено в исследование 260 пациенток: – Сенсибилизация к прогестерону была выявлена у 42% пациенток – У пациенток группы сенсибиоизации к прогестерону отмечался отягощенный аллергологический анамнез, более высокая частота дисменореи (61, 5%), гипоплазии эндометрия (55, 8% по данным УЗИ во II фазу цикла). – Также у них отмечался более частая встречаемость антифосфолипидного синдрома, сенсибилизация к ХГЧ. • Авторы рекомендуют данным пациенткам проводить предгестационную подготовку иммуноглобулинами, поддержку лютеиновой фазы Дюфастоном. 1. Гладкова К. А. и соавт. Роль сенсибилизации к прогестерону в клинике привычного невынашивания беременности. Проблемы 19 репродукции, 2007; 6: 95 -98
Клинические рекомендации при сенсибилизации к прогестерону • Причинами аутосенсибилизации являются предшествующие репродуктивные потери, а также прием прогестерона в анамнезе в 76, 9% наблюдений. • Дидрогестерон следует включать в схемы терапии при подготовке и ведении беременности. • Применение препаратов натурального прогестерона нецелесообразно в связи с возможностью усиления сенсибилизации к прогестерону. 1. 20 Сидельникова В. М. Подготовка и ведение беременности у женщин с привычным невынашиванием: метод пособия и клин. протоколы – М. : МЕДпресс-информ, 2010. – 224 с.
Выводы: • Аутоантитела к прогестерону играют негативную роль в патогенезе привычного невынашивания беременности 1 • Частота антител к прогестерону в данной группе пациенток – 42 -69%2 • Причинами аутосенсибилизации являются предшествующие репродуктивные потери и прием прогестерона в анамнезе 2 • Дидрогестерон не распознается антипрогестероновыми антителами 2 1. 2. Itsekson AM. Et al. Recurrent Pregnancy Loss and Inappropriate Local Immune Response to Sex Hormones. American Journal of Reproductive 21 Immunology. 2007; 57: 160 -165 Сидельникова В. М. , Сухих Г. Т. , Невынашивание беременности: Руководство для практикующих врачей. – М. , 2011. – 536 с.
СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ! 22
СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ! 23
Скачать презентацию Биодоступность и влагалищная абсорбция лекарственных средств ЛС
765d0d70c0a1f0cdd362a4970af07e26.ppt