Бинарные радиационные технологии фотонзахватная терапия Ф Г

Бинарные радиационные технологии – фотонзахватная терапия Ф Г У Ф М Б Ц и м. А. И. Б у р н а з я н а В. Н. Кулаков, А. А. Липенгольц

Современное состояние ЛТ • Мишенный объем определяется врачом на основе ряда томографических исследований. • Лечение организуется в как можно более точном соответствии обозначенному врачом мишенному объему для данной технологии. • Используются методы, гарантирующие, что обозначенный врачом мишенный объем позиционирован надлежащим образом в начале и на протяжении курса облучения. • Главная проблема - соотношение размеров облучаемой мишени и опухоли.

Проблемы, присущие дистанционным методам ЛТ 1. Облучается объем ткани: облучается нормальная ткань в объеме мишени. 2. Доза нарастает/спадает вне облучаемого объема: нормальная ткань вне объема мишени получит значительную дозу. 3. При дистанционной ЛТ ограничена возможность доставки дозы в соответствии c формой мишени: объем, получивший высокую дозу, всегда будет больше, чем мишень. 4. Методы визуального контроля несовершенны: мишенный объем всегда будет больше, чем сама мишень. 5. Субъективность определения объема мишени: мишенный объем меняется в зависимости от опыта врача и совершенства методов визуализации.

Проблемы, присущие дистанционным методам ЛТ. 2 Дорогое и трудоемкое оборудование, используемое в современных излучателях, или в таких альтернативных подходах, как дистанционно-управляемая роботизированная брахитерапия, протоны/тяжелые ионы, являются средством смягчения этих факторов, но как правило, не могут их полностью нивелировать.

Оценка состояния проблемы за рубежом • Американское общество медрадиологов (M. Carol, 2004 г. ) считает, что дальнейшее техническое совершенствование аппаратуры сегодня не в состоянии существенно повысить терапевтическую эффективность дистанционной ЛТ, необходима разработка совершенно нового способа доставки энергии в мишень.

Требования к повышению избирательности ЛТ (M. Carol) 1. Объем мишени определяется и маркируется на биологическом уровне. 2. Лечение должно быть разработано так, чтобы затрагивать только маркированные больные клетки, где бы они ни находились, щадя нормальные клетки даже в непосредственной близости к месту поражения. Данным требованиям соответствуют технологии БЛТ!

Виды бинарной лучевой терапии

Возможности различных видов БЛТ Вид БЛТ Цена- Число Глубина фракций поражения, см Побочные явления ДЛТ **** до 25 требуемая лучевая нагрузка на нормальные ткани широкое НЗТ ***** 1 2 -10 лучевая нагрузка на нормальные ткани в пределах радиорезистентности Неоперабельные, радиорезистентные и терминальные состояния, ФДТ * 1 2 лучевая нагрузка на нормальные ткани ограниченное ФЗТ * до 6 4 лучевая нагрузка на нормальные ткани в пределах радиорезистентности широкое Ориентировочная расчетная оценка Применение: реальное и возможное

Принцип фотон-захватной терапии Физический принцип фотон-захватной терапии заключается в увеличении локального энерговыделения, обусловленного электронами фотопоглощения и сопутствующего Оже-каскада при облучении фотонами опухоли, насыщенной элементами с высоким зарядовым числом Z

Идеология применения ФЗТ Облучение мишени в дозе ниже предела толерантности клеток с Избирательное поражение клеток здоровые клетки вторичное излучение в клетках опухоли опухолевые клетки опухоли Поток фотонов заданной энергии

Обязательные компоненты ФЗТ • Источник фотонного излучения с изменяемой энергией пучка. • Препарат, содержащий элемент с Z >53. • Система планирования, обеспечивающая создание оптимальной дозы в мишени с учетом фармакокинетики препарата.

Конкурентные исследования в области ФЗТ Научные разработки ведутся в США, Канаде, Франции-Швейцарии, Германии. Исследования носят фундаментальный характер в связи с отсутствием на рынке специализированных источников фотонного излучения и препаратов.

Фотонно-активационная ЛТ (американское название ФЗТ) Использование излучения синхротрона для облучения опухоли, меченой платиновым препаратом (цисплатин). При такой комбинации сочетаются преимущества избирательной электронной активизации и ионизации монохроматическим рентгеновским пучком препарата платины с высоким Z, после его введения в ДНК опухолевой клетки. Это вызывает высвобождение оже-электронов с высокой ЛПЭ в среднем радиусе несколько десятков нанометров, таким образом уничтожая раковые клетки.

Синхротрон Общий вид, стоимость –несколько десятков миллионов долларов.

Проблемы, требующие решения (M. Carol) • Дорого, либо очень дорого! • Ограниченный доступ пациентов. • Ограниченное повышение дозы с применяемыми препаратами: йоддезоксиуридин и цисплатин (из-за высокой токсичности).

Обеспеченность специализированными излучателями • Специализированных для ФЗТ фотонных излучателей на рынке нет. • Поэтому за рубежом в качестве источника фотонов применяется синхротрон. • В России создан медицинский излучатель (ЗАО НИИ ФЛТ), предназначенный для ФЗТ, интраоперационного и внутриполостного облучения мишеней.

Образец созданного фотонного излучателя Назначение: Короткофоусная рентгенотерапия; Фотон-захватная терапия; Интраоперационная терапия; Внутриполостная терапия.

Элементы для препаратов ФЗТ Значения энергии ионизации K-оболочки некоторых элементов, при реализации фотоэффекта в технологии ФЗТ: Элемент Е, кэ. В 7 N 0, 39 64 Gd 43, 90 26 Fe 6, 40 74 W 59, 30 53 I 28, 60 83 Bi 77, 10

Схема скрининга соединений Соединения, прошедшие отбор по физикохимическим характеристикам I. Отбор соединений по острой токсичности (LD 50) Критерий отбора: Количество вещества, обеспечивающее LD 50 / Доза > 1, 5 Отбор Отбраковано II. Определение эффективности на культуре опухолевых клеток Критерий отбора: Жизнеспособность клеток после облучения в присутствии лексредства Отбор Отбраковано III. Фармакокинетическое изучение на животных с перевивными опухолями Критерий отбора: Отношение концентраций соединения в ткани опухоли к концентрации в нормальной ткани >3 Отобрано для детального изучения Отбраковано

Скрининг. Пример Структуры основной субстанции Дипентаста с Gd и Висиптаста с Bi близки Дипентаст и Висиптаст стабильны. Концентрация в лекарственной форме 0, 5 М Результаты электрофоретического изучения Дипентаста (Cellogram, 300 B) р. Н Электрофорет. раствора подвижность, мм Относительное содержание, % 2, 5 15 1 >99 7, 5 50 2 >99

Скрининг. Пример Острая токсичность: • LD 50 (мыши): Дипентаст с Gd – 3859 мг/кг; Отношение LD 50/Доза = 137; • LD 50 (мыши): Висиптаст с Bi - 3973 мг/кг; Отношение LD 50/Доза = 128

Скрининг. Пример Влияние рентгеновского излучения без и в присутствии Дипентаста на выживаемость клеток мышиной меланомы В-16

Скрининг. Пример Фармакокинетическая характеристика Дипентаста КРИТЕРИЙ ОТБОРА

Скрининг. Пример РЕЗЮМЕ ОЦЕНКИ Дипентаста и Висиптаста : Соответствие требованиям критериев: Критерий 1 (Физико-хим. свойства) - +; Критерий 2 (LD 50/ДОЗА > 10) - +; Критерий 3 (Подавление роста клеток) - +; Критерий 3 (Отношение ОП/НТ ~ 1, 5) - +.

Оценка эффективности ФЗТ in vivo 1 2 Модель - мыши (СВАх. С 57 Bl)F 1 (37 животных) с перевитой на голень асцитной карциномой Эрлиха. Объем опухоли 1 см 3. Дипентаст – интратуморально 0, 175 мл № 1. Облучение РИ одноразовое в дозе 31 Гр. № 2 контроль – только РИ. Наблюдение 60 дней: № 2 – индекс роста опухоли 1, 0, животные пали (42 -53 день); № 1 – индекс роста опухоли 0, 22, у 30% полная регрессия опухоли.

Препараты для ФЗТ • Лекарственных средств, предназначенных для реализации технологии ФЗТ в мире нет. • Предлагаемый дизайн препарата для БЛТ: ФЗТ и МРТ

Молекула для ФЗТ и МРТ на базе биоразлагаемой платформы с Gd МРТисследование саркомы С 45 (крыса): До введения контраста(слева) Через 4 мин после введения контраста (справа). Зона опухоли

Что необходимо для реализации новой бинарной технологии (M. Carol) 1. Увеличить величину дозы вторичного излучения в мишени. 2. Обеспечить доставку препарата только в опухолевые клетки. 3. Создать недорогой фотонный источник. 4. Обеспечить широкий доступ к терапии.

Сопоставление российских и зарубежных результатов

Перспективы российских исследований • Создание технологии ФЗТ соответствует общемировому развитию ЛТ. • Проведенные инициативные исследования обеспечивают России сегодня лидирующее положение. • Создание технологии ФЗТ требует организации целенаправленных исследований в областях: химия и химическая технология, аналитическая химия, организация выпуска специальных препаратов (GLP), организация серийного производства специальных излучателей, проведение доклинических исследований технологии ФЗТ со специальными препаратами. • Нерешение указанных вопросов в конечном итоге приведет к закупке аппаратуры, препаратов и технологий ФЗТ за рубежом.

Что тормозит созданий новой технологии ФЗТ и возможные риски • Отсутствие финансирования стадий практической реализации является главным тормозом процесса создания технологии ФЗТ. • Научные риски практически отсутствуют. • Основные риски лежат в организационной сфере и связаны с мультипрофильностью направления, что является основой для межведомственных разногласий.

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ! СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!