Бикмухаметов Д А ВИЧ-ИНФЕКЦИЯ План Иммунная система

Бикмухаметов Д. А. ВИЧ-ИНФЕКЦИЯ

План Иммунная система человека Строение и функции иммунной системы человека CD 4 клетки ВИЧ-инфекция Особенности вируса Жизненный цикл ВИЧ Влияние ВИЧ-инфекции на организм человека Классификации ВИЧ-инфекции

Защита организма Организм человека ежечасно подвергается бесчисленному количеству атак: Бактерии Вирусы Грибки Злокачественные новообразования Паразиты и прочее Организм имеет механизмы защиты

Что обеспечивает защиту? Неспецифические факторы защиты: Естественные барьеры Секреты слизистых оболочек Нормальная микрофлора Фагоцитоз Интерферон Специфический иммунитет Реакция организма, направленная на устранение только определенного агента - АНТИГЕНА

Строение иммунной системы Клетка CD 4 В-клетки Цитотоксические Тц клетки Интерлейкины Антитела НК – клетки, Нормальные киллеры Макрофаги Гранулоциты

Клетки иммунной системы Макрофаги – «солдаты» армии иммунитета. Первыми сталкиваются с чужеродными агентами и пожирают их, собирая информацию об основных антигенах Рисунок из книги «Тайны анатомии» , К. Доннер. М: Мир, 1988

Макрофаги мигрируют в очаг воспаления Фото из книги «Иммунология» , А. Ройт с соавт. М: Мир, 2000

Антитела (АТ) Особые белки, способные связывать антиген – чужеродный материал Связывание происходит по принципу строгого соответствия (как ключ к замку) Вырабатываются обученными В-клетками Схема из книги «Иммунология» , А. Ройт с соавт. М: Мир, 2000

Эффект антител В большинстве случаев антитела способствуют устранению внедрившегося агента Чаще всего антитела сохраняются в организме длительное время (пожизненно) обеспечивая защиту от повторного заражения

Диагностическое значение АТ Диагностика многих заболеваний основывается на определении антител к возбудителю Наличие антител не означает наличия возбудителя в организме

B-клетки Отвечают за выработку антител Фото из книги «Иммунология» , А. Ройт с соавт. М: Мир, 2000

Т-хелперы (CD 4+) Осуществляют координацию иммунологических реакций Имеются подвиды, ответственные за различные иммунные реакции Отвечают за иммунологическую память Фото из книги «Иммунология» , А. Ройт с соавт. М: Мир, 2000

Распознавание антигена Макрофаг Антиген Расщепленный антиген

Обучение Т-хелпера (CD 4+) Макрофаг Т-хелпер Обученный Т-хелпер

Синтез антител Обученный Т-хелпер В-клетка Плазматическая клетка Антитела блокируют антиген

Иммунологическая память Часть обученных Т-хелперов сохраняется в организме после устранения антигена При повторном внедрении в организм того же антигена иммунный ответ развивается намного быстрее Хрр… Спящий Т-хелпер = клетка иммунологической памяти

Анатомия иммунной системы Первичные органы: костный мозг, тимус Вторичные: лимфоузлы, селезенка, лимфоидная ткань и другие

Т-хелпер (CD 4+) Клетка CD 4 В-клетки Цитотоксические Тц клетки Интерлейкины Антитела НК – клетки, Нормальные киллеры Макрофаги Гранулоциты

CD 4 клетки Клетки – «генералы» иммунной системы Регулируют большинство иммунных реакций Нормальное число: 500 -1200 (700 -1400) клеток в микролитре Фото из книги «Иммунология» , А. Ройт с соавт. М: Мир, 2000 Увеличение: х10. 000

Обобщение Защита организма от чужеродных агентов осуществляется иммунной системой Иммунная система человека имеет сложное, высокоорганизованное строение Т-хелперы играют роль «координаторов» иммунных реакций

Чужой генетический код Программа развития и функционирования любого организма записана в генетическом коде (ДНК) Вирус – не живой организм, а только код, в специальной оболочке Вирусный код подменяет собой настоящий код клетки (заражение)

Жизнь вируса Шаг 1. Вирус находит нужную клетку и проникает в нее Шаг 2. Вирус проникает в клетку и внедряет в нее свою генетическую информацию Шаг 3. Клетка забывает о нормальной жизни и становится фабрикой по производству вирусов Шаг 4. Вирусы вырываются на свободу убивая клетку

Особенности ВИЧ Высокая избирательность – поражает только клетки иммунной системы несущие маркер CD 4 Очень склонен к мутациям – избегает контроля со стороны организма Каждый новый вирус отличается от исходного Способность к сохранению без размножения (т. н. латенция) Хранится в клетках иммунологической памяти на протяжении всей жизни человека

Разнообразие ВИЧ Два вида: ВИЧ-1 и ВИЧ-2 В мире примущественно распространен ВИЧ-1. ВИЧ-2 инфекция протекает более благоприятно ВИЧ-1 подразделяется на 3 типа: M, N и O Преобладает тип М (Major) Тип М подразделяется на 9 клайдов (A-D, F-H, J и K)

Источник ВИЧ-1, ВИО шимпанзе Pan troglodytes Источник ВИЧ-2, ВИО черн. мангабей Черный мангабей Cercocebus torquatus

ВИЧ Увеличение порядка х100. 000

Строение вируса

Липидный бислой Нуклеокапсидный белок р9 РНК-праймер Белок р24 Обратная транскриптаза Протеаза РНК вируса Матрикс р17 Интеграза Антиген МСН I класса Антиген МСН II класса Строение вируса

Механизм внедрения вируса Прикрепление к CD 4 Связывание с корецептором Слияние Вариабельные петли ядро Клетка CD 4+

ВИЧ в момент прикрепления Сканирующая электронная микроскопия. Lester V. Bergman/CORBIS pro. corbis. com/images/IH 056436. jpg

Шаг 1 Прикрепление ВИЧ Клетка Хемокиновый рецептор CXR 4

Шаг 2 Раздевание Вирусная РНК с интегразой и ОТ Ядро вируса ВИЧ

Шаг 3 Обратная транскрипция Обратная транскриптаза (ОТ) Свежесозданная ДНК вируса Не НУ К Вирусная РНК Интеграза ОТ АКТИВНА ОТ НЕ АКТИВНА

Шаг 4 Интеграция ДНК вируса Ядро Интеграза ДНК клетки

Шаг 5 Транскрипция провируса м. РНК Рибосомы РНК вируса

Шаг 6 Трансляция Рибосомы м. РНК Полипротеиновая цепь

Шаг 7 Разделение белков Ингибитор протеазы Протеаза Интеграза Обратная транскриптаза

Шаг 8 Сборка, созревание и освобождение Ядро внутри Новый вирион ВИЧ Клетка CD 4

Сборка и освобождение ВИЧ Т-хелпер, пораженный ВИЧ Видны освобождающиеся вновь созданные вирусные частицы

Строение иммунной системы Клетка CD 4 В-клетки Цитотоксические Тц клетки Интерлейкины Антитела НК – клетки, Нормальные киллеры Макрофаги Гранулоциты

Влияние ВИЧ-инфекции Клетка CD 4 В-клетки Цитотоксические Тц клетки Интерлейкины Антитела НК – клетки, Нормальные киллеры Макрофаги Гранулоциты

Распространение ВИЧ в организме 2 дня 3 дня Слизистая CD 4+ лимфоцит Транспортировка вируса в рег. л/у Мозг Селезенка Дендритная клетка л/у Слияние Распространение дендритной клетки инфекции в и CD 4+ лимфоцита активированных Избирательное CD 4+ лимфоцитах заражение Инфицированные штаммом R 5 вирусом клетки выходят в кровь ВИЧ на слизистой Лимфоидная ткань кишечника Широкомасштабная диссеминация Через 72 часа происходит инфицирование Т-клеток памяти* По Kahn et al. , NEJM 1998; 339(1): 34 * теоретический расчет

CD 4 и ВН Острый период Латентный период СПИД Вирусная нагрузка CD 4 клетки Симптомы ОИ Недели Годы

Динамика изменений вирусных маркеров после заражения ВИЧ Порог определения маркеров Инфицирование РНК ВИЧ в плазме антиген p 24 Период окна ДНК провируса Антитела к ВИЧ в ИФА Антитела к ВИЧ в ИБ

Вирусная динамика 10 триллионов новых вирионов создаются и погибают ежедневно (10∙ 1012 или 10. 000) 200 миллионов CD 4 клеток разрушаются за день (в два раза превышает способность к восстановлению) Ho, et al; Shaw, et al. Nature 1995

Продолжительность жизни ВИЧ Свободный вирион: 6 часов Инфицированная CD 4+ клетка, T лимфобласт Покоящаяся CD 4+ T клетка в случае, если ДНК не внедрена в ядро Вирион на дендритной клетке Инфицированный макрофаг Покоящаяся CD 4+ T клетка с интегрированным в ДНК клетки геномом ВИЧ: 43 мес Период полужизни (дни)

Патогенез ВИЧ-инфекции Вирус размножается только в активированных CD 4 клетках В неактивных Т-хелперах размножение и выделение вируса сравнительно небольшое. Это основной «клеточный» резервуар вируса Выброс вируса связан с активацией Т-клеток при стимуляции иммунной системы

1 миллиард активно размножающихся инфицированных клеток 100 миллиардов скрыто инфицированных клеток 1 триллион Т-лимфоцитов

Варианты течения инфекции Быстрая прогрессия (<10%) Развитие СПИДа менее чем через 3 года после инфицирования Умеренная прогрессия (~85%) Иммунодефицит развивается через 5 -8 лет после инфицирования Медленная прогрессия (<5%) До развития иммунодефицита проходит более 8 лет

Скорость течения инфекции зависит от: Индивидуальных особенностей организма Количества ко-рецепторов ВИЧ (CCR 5, CXCR 4) Подвижности иммунной системы Особенностей вируса Нагрузки на иммунную систему Прочих причин: Злоупотребление алкоголем Стрессы Питание Другие заболевания

Обобщение ВИЧ размножается в клетках иммунной системы человека, приводя к ее истощению и недостаточности (иммунодефицит) Интервал от заражения до развития СПИДа – от 3 до 15 лет, в среднем 5 -8 лет Вирус интегрируется в геном клетки и сохранятся там на протяжении всей жизни клетки Способов удалить вирус из организма на сегодня не существует

Обобщение (2) После проникновения в организм ВИЧ требуется 72 часа что бы инфицировать Т-клетки памяти ВИЧ быстро мутирует. Каждый новый вирус отличается от исходного Вирус ускользает от иммунного контроля

Для чего нужна классификация? Оценочный инструмент Оценка состояния пациента ○ Стандартизация медицинской помощи ○ Планирование Эпидемиологическая оценка Коммуникационный инструмент Передача информации в максимально сжатой и конкретной форме (врачебный диагноз) Инструмент построения концепции

Основные классификации CDC, 1993 ВОЗ, 2007 По В. И. Покровскому (I-1989, II-2001 г)

Классификация CDC (1993) Категории по уровню CD 4 (клеток/мкл) Клинические категории A B C Бессимптомная, острая ВИЧинфекция или ПГЛ Неспецифические проявления (ни A ни С) СПИД-маркерные заболевания 1 (более 500) A 1 B 1 C 1 2 (200 -500) A 2 B 2 C 2 3 (менее 200) A 3 B 3 C 3 – СПИД (число CD 4 клеток менее 200 в мкл или наличие СПИД-маркерных заболеваний) Здесь и далее по материалам обзора AIDS Education & Training Centers National Resource Center “HIV Classification: CDC and WHO Staging System”, USA AIDS NRC 2009, http: //www. aidsetc. org/aidsetc? page=cm-105_disease

Примеры заболеваний группы В (CDC, 1993) Бациллярный ангиоматоз Орофарингеальный кандидоз ( «молочница» ) Волосатая лейкоплакия Опоясывающий лишай более чем в 1 дерматоме или более 2 раз подряд Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура

Примеры заболеваний группы С (CDC, 1993) Кандидоз пищевода, системный кандидоз Легочный или внелегочный туберкулез Пневмоцистная пневмония Рак шейки матки Саркома Капоши Лимфома ЦНС

Особенности классификации CDC Преимущества: Учитывается уровень CD 4 и клинические данные Удобна в использовании, информативна, компактна Недостатки Не учитывает прием АРВТ Примеры диагноза: А 1, С 2, B 3

Классификация ВОЗ (2007) Исключительно клиническая классификация Разработана для применения в условиях с ограниченными ресурсами Не включает уровень CD 4 Здесь и далее по материалам «Лечение и помощь при ВИЧ/СПИДе. Клинические протоколы для Европейского региона ВОЗ» . ВОЗ, 2007

Стадии ВИЧ-инфекции по ВОЗ (2007) Острая ВИЧ-инфекция Бессимптомное течение Острый ретровирусный синдром Клиническая стадия 1 Бессимптомное течение ПГЛ

Стадии ВИЧ-инфекции по ВОЗ (2007) продолжение Клиническая стадия 2 Неспецифические заболевания (себорейный дерматит, ангулярный хейлит, онихомикозы и др. ) Клиническая стадия 3 Волосатая лейкоплакия, хроническая диарея, рецидивирующий кандидозный стоматит, тяжелые бактериальные инфекции, острый язвенно-некротический стоматит, гингивит или периодонтит

Стадии ВИЧ-инфекции по ВОЗ (2007) продолжение Клиническая стадия 4 Туберкулез легких, внелегочный туберкулез Пневмоцистная пневмония Системные грибковые заболевания Необъяснимая потеря массы тела ВИЧ-энцефало-, кардио-, нефропатии Обусловленные ВИЧ-инфекцией новообразования и прочее

Классификация по В. И. Покровскому (2001) I – стадия инкубации II – стадия первичных проявлений А – бессимптомная Б – острая ВИЧ-инфекция без вторичных заболеваний В – острая ВИЧ-инфекция со вторичными заболеваниями III – субклиническая стадия Здесь и далее классификация В. И. Покровского приводится по материалам издания «ВИЧ-инфекция. Клиника, диагностика, лечение» . В. В. Покровский, В. В. Беляева, О. Г. Юрин. , М. «Гэотар-мед» 2003 г

Классификация по В. И. Покровскому (2001) продолж. IV – стадия вторичных заболеваний Выделяют 3 подстадии (IV А, IV Б, IV В) в зависимости от тяжести вторичных заболеваний Выделяют 2 фазы внутри каждой подстадии: ○ Фаза прогрессирования (на фоне АРВТ, без АРВТ) ○ Фаза ремиссии (спонтанная, после АРВТ, на фоне проводимой АРВТ) V – терминальная стадия

Особенности классификации по В. И. Покровскому (продолж. ) Преимущества: Дешевизна применения ○ Не требуются определение уровня CD 4 Подход согласуется с концепцией качества жизни ○ Качество жизни мало зависит от уровня CD 4 клеток и вирусной нагрузки

Особенности классификации по В. И. Покровскому Недостатки: Исключительно клиническая классификация, не учитывается патогенез заболевания ○ Игнорируется уровень CD 4 ○ Предполагается возможность «ремиссии» , в том числе – без терапии или «после» терапии ○ Клинические проявления при ВИЧ-инфекции имеют крайне низкое отрицательное прогностическое значение Клиническая концептуализация ВИЧ-инфекции

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ! Пожалуйста, задавайте вопросы Автор будет рад вопросам, замечаниям и пожеланиям! E-mail: damirbikm@gmail. com