БГМУ Кафедра онкологии Е Г Мороз к м

БГМУ Кафедра онкологии Е. Г. Мороз, к. м. н.

В 2005 году певице Кайли Мионуг медики поставили диагноз – рак груди. Однако эта сильная женщина после длительного лечения и удаления части молочной железы вернулась к своей сценической карьере и добилась в ней еще больших высот.

Мелисса Этеридж – американская рок исполнительница, обладательница наград Оскар и Грэмми, мать 4 -х детей, активный борец за права сексуальных меньшинств, после диагностированного в 2004 году рака молочной железы, перенесла 50 сеансов химиотерапии, но победила болезнь и дальше радует своих фанов.

В США среди злокачественных новообразований у женщин занимает первое место по заболеваемости (29% всех случаев) и второе по смертности (первое – в возрасте до 55 лет). Заболеваемость наиболее высока среди обеспеченных белых женщин. Хотя заболеваемость выше у белых, риск смерти выше у негритянок – вероятно из-за биологических особенностей опухоли (чаще бывает усилена экспрессия онкогена ERBB 2) и более поздней диагностикой. Азиатки и латиноамериканки болеют в 2 раза реже, чем белые.

90 80 70 60 50 заболеваемость 40 смертность 30 20 10 0 2002 2006 2011

заболеваемость 85+ 80 -84 лет 75 -79 лет 70 -74 лет 65 -69 лет 60 -64 лет 55 -59 лет 50 -54 лет 45 -49 лет 40 -44 лет 35 -39 лет 30 -34 лет 25 -29 лет 20 -24 лет 15 -19 лет заболеваемость 0 50 100 150 200

У мужчин заболеваемость и смертность составляют 0, 1% в общей структуре. Одногодичная летальность у женщин составляет 6, 4 %.

При локализованных стадиях– 90% При поражении подмышечных л/узлов – 68% При отдаленных метастазах – 18%

Лишь у 10 -20% больных можно говорить о семейном раке молочной железы и лишь 5% случаев можно связать с определенным генетическим дефектом. Хотя у евреек-ашкенази частота наследственных мутаций (обычно гена BRCA 1) достигает 25%.

Гены –супрессоры опухолевого роста: v BRCA 1 - мутации гена сопряжены с раком молочной железы, яичников, толстой кишки и предстательной железы. Мутации объясняют около 20% случаев семейного рака молочной железы. Обычно эти опухоли не содержат эстрогеновые рецепторы. У носительниц мутаций риск рака молочной железы составляет 50 -85%, рака яичников – 15 -45%. v BRCA 2 – с его мутациями также сопряжено около 20% случаев семейного рака молочной железы. Опухоли обычно содержат эстрогеновые рецепторы и возникают позже, чем при мутациях BRCA 1. Повышают риск меланомы, рака яичников и поджелудочной железы.

TP 53 - наследственные мутации вызывают синдром Ли-Фраумени, для которого характерны рак молочной железы (риск составляет 50%), а также саркомы, лейкозы, опухоли ЦНС и надпочечников. PTEN- мутации вызывают кауденовскую болезнь – редкий аутосомно-доминантный синдром, при котором возникают множественные гамартомы, рак молочной железы (риск повышается в 1, 5 раза) и щитовидной железы. CHEK 2 – наследственные мутации описаны при семейном раке молочной железы (у женщин риск повышается в 2 раза, у мужчин – в 10 раз).

Поиск мутаций показан в следующих случаях: v Отягощенный семейный анамнез; v Рак молочной железы и яичников у одной больной; v Двусторонний рак молочной железы; v Рак молочной железы у мужчины; v Рак молочной железы у еврейки-ашкенази. Тактика при обнаружении мутаций: должна учитывать вероятность рака второй молочной железы и других органов. Решают вопрос об обследовании членов семьи и принимают необходимые меры по ранней диагностике и профилактике.

Профилактические операции: v Двусторонняя мастэктомия снижает риск рака молочной железы у носителей мутаций BRCA 1 и BRCA 2 более чем в 10 раз. v Двусторонняя аднексэктомия в молодом возрасте снижает риск рака яичников в 10 раз и рака молочной железы – примерно в 3 раза.

Большинство случаев рака молочной железы связано с действием эндогенных эстрогенов и прогестерона, на что указывают такие факторы риска, как ранее менархе, поздняя менопауза, поздние первые роды и ожирение в постменопаузе. Заместительная гормональная терапия –первые 5 лет приема эстрогенов риск не увеличивается, но при более длительном лечении он возрастает на 35%. Опухоли, возникшие на фоне гормональной терапии, в целом протекают менее агрессивно. Пероральные контрацептивы, по-видимому, не повышают риск рака молочной железы. Хирургическая или медикаментозная кастрация в возрасте до 37 лет снижает этот риск.

Возраст. Риск увеличивается с возрастом, особенно после 50 лет, поэтому 75% больных составляют женщины в постменопаузе. В 25 лет риск составляет 1: 20 000, в 55 лет – 1: 33, в 75 лет – 1: 11, после 80 лет – 1: 8. Мастопатия. Непролиферативные формы мастопатии (например, фиброзно-кистозная) не повышают риск рака, но снижают чувствительность маммографии. Атипическая протоковая гиперплазия обусловлена пролифирацией эпителия и повышает риск рака на 8% при неотягощенном семейном анамнезе и на 20% - при отягощенном. Риск рака увеличивают также внутрипротоковая папиллома, склерозирующий аденоз и дольковый рак in situ.

Беременность и лактация. При первых родах после 30 лет риск рака молочной железы в 2 -5 раз выше, чем при первых родах до 18 лет. Данные о лактации противоречивы, возможно, длительная лактация снижает риск рака молочной железы. Физическая нагрузка. Может снижать риск рака независимо от возраста. Ионизирующее излучение. Повышает риск рака. При облучении грудной клетки (например, при лимфогранулематозе) риск рака в течение 20 лет после лучевой терапии достигает 30%. Алкоголь. Имеется линейная зависимость между количеством употребляемого алкоголя и частотой рака молочной железы.

Гистологически рак молочной железы – это аденокарцинома: Протоковый рак составляет 70 -80% случаев рака у женщин и почти все случаи у мужчин. Опухоль обычно односторонняя и не всегда образует пальпируемый узел. Протоковый рак in situ не имеет фиброзного компонента и, как правило, не пальпируется. Дольковый рак составляет 10% случаев (примерно половина –рак in situ), обычно опухоль имеет гормональные рецепторы. Риск метахронного рака (с любой стороны) достигает 30%.

Другие варианты (не менее 10% случаев) – папиллярный, тубулярный, муцинозный, медуллярный, аденокистозный (последний встречается крайне редко и изучен недостаточно) – сопряжены с благоприятным прогнозом. Воспалительный рак (1% случаев) проявляется инфильтрацией лимфатических сосудов дермы, при этом молочная железа выглядит как при мастите или роже. Прогноз крайне неблагоприятный независимо от размеров опухоли (ее всегда классифицируют как T 4). Рак Педжета соска молочной железы напоминает экзему соска и всегда сочетается с протоковым раком in situ.

Большинство опухолей исходит из верхненаружного квадранта железы. Диссеминация связана с местным ростом, лимфогенным и гематогенным метастазированием. Чаще поражаются лимфоузлы, кожа, кости, печень, легкие и головной мозг. Частота метастазов в окологрудинные лимфоузлы при опухолях внутренних квадрантов составляет 25%, при опухолях наружных квадрантов – 15%. Обычно эти метастазы сочетаются с поражением подмышечных лимфоузлов. При быстро растущих опухолях риск метастазов выше.

Хотя прогноз зависти от стадии, предсказать течение болезни очень сложно. На ранних стадиях опухоль излечима, но в 1020% случаев возникают отдаленные метастазы, даже через 10 -20 лет после операции. При местнораспространенных опухолях высок риск скрытых отдаленных метастазов. Опухоль быстро прогрессирует при наличии неблагоприятных прогностических факторов. Метастазирующие опухоли неизлечимы, характерны стабилизация на фоне лечения и далее ступенчатое прогрессирование, что позволяет больным жить долгие годы.

Маммография снижает смертность от рака молочной железы на 24%. Более часто обследование следует проводить у женщин 4050 лет, так как у них чаще наблюдаются быстрорастущие опухоли. Рекомендуется проводить ежегодную маммографию всем женщинам начиная с 40 лет. Её следует продолжать, пока ожидаемая продолжительность жизни превышает 3 -5 лет, при удовлетворительном состоянии и готовности пройти лечение. Нельзя прекращать маммографии только из-за пожилого возраста.

Обследование молочных желез. Рекомендуется самообследование и врачебное обследование молочных желез, хотя и не доказано, что это снижает смертность от рака молочной железы. Врачебное обследование рекомендуется начинать в 20 -30 лет и проводить его в рамках профилактических осмотров. После 40 лет показано обследование перед маммографией. Самообследование. Женщинам нужно рассказывать о преимуществах и недостатках этого метода. Нужно дать необходимые инструкции. При профосмотрах необходимо проверять как женщина проводит самообследование. Женщина вправе отказаться от самообследования или проводить его нерегулярно.

Оправдана более активная тактика: v Начало наблюдения в более раннем возрасте; v Более частое обследование; v УЗИ и МРТ молочных желез в дополнение к маммографии. v Однако имеющиеся данные не позволяют дать четки рекомендации по дополнительному обследованию.

Объёмное образование в молочной железе определяют у большинства больных, это самый частый симптом. Обычно образование одиночное, плотное, с неровными краями, безболезненное. Выделение из соска - второй по частоте симптом. При раке они возникают у 3% женщин и у 20% мужчин, но в 90% случаев выделения обусловлены доброкачественными процессами. У больных старше 50 лет причиной выделений уже чаще оказывается рак. При молочных и гнойных выделениях риск рака очень низок.

Другие симптомы включают изменения кожи, увеличение подмышечных лимфоузлов, различные проявления местного роста и отдаленных метастазов. Боль в молочных железах - частая жалоба, но обычно она не связана с раком. Рак Педжета выглядит как односторонняя экзема соска. Воспалительный рак вызывает уплотнение молочной железы, покраснение и отек кожи в отсутствии инфекции.

Осмотр молочных желез. При осмотре определяют: симметричность расположения и форму молочных желез; уровень стояния сосков и их вид (втяжение, отклонение в сторону); состояние кожи (гиперемия, отек, морщинистость, втяжения или выпячивания на ней, сужение ареолярного поля и т. д. ); патологические выделения из соска (количество, цвет, длительность); наличие отека руки на стороне поражения. Пальпацию молочных желез производят в вертикальном и горизонтальном положениях. Пальпацию подмышечных и шейно-надключичных лимфатических узлов, как правило, производят в вертикальном положении.

У женщин до 30 лет. Лучше начать с УЗИ. При подозрении на рак показаны маммография и затем биопсия. Если УЗИ указывает на доброкачественное образование, можно выполнить биопсию или ограничиться наблюдением. Если при УЗИ образование выглядит как киста, лечение не требуется, но при наличии в ней разрастаний, показана пункция. У женщин старше 30 лет. Показана маммография, при сомнительном результате проводят УЗИ. Если при маммографии или УЗИ есть подозрение на рак, необходима биопсия.

Маммография. Хотя чувствительность метода составляет лишь 85% (15% опухолей не видны), он позволяет выявить 45% опухолей, когда они еще не пальпируются. Отсутствие изменений при маммографии не должно служить основанием для отказа от биопсии подозрительного образования. МРТ целесообразна при плотных молочных железах (у молодых женщин), когда маммография менее чувствительна, и при пальпируемом образовании, невидимом при маммографии и УЗИ.

Биопсия молочной железы: v Пункция с цитологическим исследованием простой, быстрый и безопасный метод. Она не позволяет оценить архитектонику опухоли и отличить рак in situ от инфильтративного. v Пункционная биопсия это основной метод при не пальпируемых образованиях, обнаруженных по маммограмме. v Тотальная биопсия используется при невозможности пункционной биопсии. Необходимо удалять достаточный слой тканей вокруг подозрительного образования. При этом биопсия становится секторальной резекцией, что в случае рака обеспечивает радикальность операции и позволяет выполнить полноценное гистологическое исследование.

Дополнительные исследования. Если пункция выявила инфильтрирующий рак, перед операцией проводят обследование для уточнения стадии: v общий и биохимический анализ крови; v рентгенографию грудной клетки и двустороннюю маммографию; v при болях в костях и повышении ЩФ целесообразны сцинтиграфия костей и УЗИ печени; v необъяснимая цитопения или лейкоэритробластическая картина крови требует стернальной пункции.

Степень дифференцировки. Её оценивают по шкале Элстона, учитывающей 3 признака: v формирование опухолевых желез; v полиморфизм ядер; v число митозов. Каждый признак оценивают в баллах от 1 (благоприятный) до 3 (неблагоприятный). Высокой, умеренной и низкой дифференцировке соответствует общее число баллов 3 -5, 6 -7, 8 -9. Стадия существенно влияет на выживаемость: v размеры опухоли – существует линейная зависимость между размерами опухоли и риском рецидива; v метастазы в лимфоузлах – основной фактор риска рецидива рака молочной железы.

Отдаленные метастазы. Больные живут в зависимости от локализации метастазов, скорости их роста и чувствительности к лечению. Гормональные рецепторы. В настоящее время эстрогеновые и прогестероновые рецепторы определяют методами для предсказания эффекта гормональной терапии, но не для оценки выживаемости. Экспрессия онкогена ERBB 2(HER 2/neu). Усиление экспрессии данного гена сопряжено с ранним метастазированием и ухудшением прогноза.

Влияние операции на прогноз. Удаление первичной опухоли мало влияет на риск метастазов. v Различия в операции (радикальная, модифицированная радикальная или простая мастэктомия с лучевой терапией или без нее) не влияют на выживаемость. v Местные рецидивы (в грудной стенке) в 90% случаев сочетаются с отдаленными метастазами. v Метастазы в регионарные лимфоузлы – предвестники диссеминации, лимфоузлы не служат барьером на пути опухолевых клеток. При метастазах в подмышечные лимфоузлы риск рецидива и отдаленных метастазов выше, даже если первичная опухоль и лимфоузлы полностью удалены. Удаление окологрудинных лимфоузлов сопряжено со значительными осложнениями и не повышает выживаемость. Удаление лимфоузлов, даже неизмененных, необходимо для поиска метастазов и оценки прогноза.

Протоковый рак in situ. Частота мультицентрического роста такого рака составляет 50%. Подмышечная лимфаденэктомия выявляет метастазы менее чем у 3% больных. Маммография часто выявляет эту опухоль в отсутствии пальпируемого узла, диагноз подтверждают с помощью стереотаксической пункционной биопсии. При мультицентрическом росте рекомендуется мастэктомия, в остальных случаях допустима секторальная резекция, лимфаденэктомия не требуется. Риск рецидива после мастэктомии менее 2%. Добавление к секторальной резекции лучевой терапии снижает риск рецидива с 27 до 12%. Необходимо определение эстрогеновых рецепторов, чтобы назначать гормональную терапию при положительном результате.

рак in situ. Опухоль часто бывает мультицентрической и у 30% больных – двусторонней. v Хирургическое лечение проводится аналогично как и протоковом раке. v Лучевую терапию не проводят. v Назначают гормонотерапию в течение 5 лет. Дольковый

Возможны следующие варианты хирургического лечения: органосохраняющая операция с лимфаденэктомией I-II уровней, либо мастэктомия с лимфаденэктомией I-II уровней. По желанию больной выполняется реконструктивно-восстановительная операция. Хирургическое лечение предпочтительно выполнять с максимальным сохранением сосудистонервных структур подмышечно-подлопаточной области. После органосохраняющей операции проводится послеоперационное облучение всей молочной железы, в РОД 1, 8 -2 Гр, СОД 45 -50 Гр с дополнительным локальным облучением ложа опухоли, в РОД 2 Гр, СОД 10 -16 Гр (фотонное излучение, брахитерапия, электронный пучок). После мастэктомии лучевая терапия не проводится. Адъювантная системная терапия проводится в соответствии с показаниями.

Показания к выполнению органосохраняющих операций на молочной железе: v желание больной сохранить молочную железу; v наличие узловой формы рака, размером до 3, 0 -4, 0 см; v отсутствие мультицентрического роста (на маммограммах, УЗИ, либо клинически); v медленный и умеренный темпы роста, удвоение размера опухоли не быстрее чем за 3 мес. (по данным анамнеза); v отсутствие отдаленных метастазов; v допустимо наличие одиночных метастазов в подмышечной области; v благоприятное соотношение размеров молочной железы и опухоли для получения удовлетворительного косметического результата операции.

Реконструктивно-восстановительные операции могут выполняться при I-III стадиях РМЖ по желанию пациентки при любой локализации опухоли. Женщина должна быть ознакомлена со всеми видами хирургических вмешательств, а также со всем комплексом планируемых лечебных мероприятий. Восстанавливать молочную железу можно как одномоментно, так и отсрочено (после завершения комплексного лечения). Для восстановления молочной железы можно использовать импланты, кожно-мышечные лоскуты, либо сочетание имплантов и собственных тканей пациентки. Если органосохраняющей операции мешает лишь размер опухоли, для её уменьшения возможно проведение неоадъювантной химиотерапии.

В послеоперационном периоде проводится лучевая терапия. Перед лечением проводится определение гормонального статуса для назначения гормональной терапии. По показаниям проводится адъювантная химиотерапия.

Отдаленные метастазы обычно требуют системного лечения. Оптимальная схема химиотерапии диссеминированного рака молочной железы неизвестна. Иногда прибегают к лучевой терапии: v метастазы в кости - при боли и угрозе переломов прибегают к лучевой терапии. Сдавление спинного мозга требует немедленной операции. При поражении шейки бедренной кости может понадобиться и профилактическая фиксация. v Метастазы в головной мозг и глазницу. Диагностируют с помощью МРТ. При одиночном метастазе возможна операция или стереотаксическое облучение. При множественных метастазах показано облучение всего головного мозга. v Рецидив в грудную стенку. При изолированном рецидиве применяют лучевую терапию. При сочетании с отдаленными метастазами обычно начинают с гормональной терапии или химиотерапии.