Безопасность обезболивающих лекарственных препаратов взгляд клинического фармаколога Кетова

Безопасность обезболивающих лекарственных препаратов: взгляд клинического фармаколога Кетова Г. Г. Доктор медицинских наук, профессор Совместно с компаниями TEVA , МЕДОКИМИ

Основные методы облегчения боли Опиоидные Анальгетики Трансдермал ьные формы Флупиртин КАТАДОЛОН Неселективные ингибиторы ЦОГ Неопиоидные НПВС Ацетаминофен Парацетамол Селективные Ингибиторы ЦОГ

Производные парааминофенола p Парацетамол - ацетаминофен (Панадол, калпол, эффералган, тайленол …. p Парацетамол 500 мг + дротаверина гидрохлорид 40 мг + кодеина фосфат 8 мг – Но – шпалгин p Парацетамол 325 мг + трамадол 37, 5 мг – Залдиар p Парацетамол 180 мг + ацетилсалициловая кислота 240 мг + кофеин 30 мг + кислота лимонная 5 мг + какао 225 мг - Цитрамон

Особенности парацетамола (ацетаминофена) p p Практически не обладает ульцерогенным действием Не вызывает агранулоцитоза и апластическую анемию Редко аллергические реакции Обладает обезболивающей активностью p p p Нет противовоспалительной активности Снижает температуру до 37, 5 – 37, 8 С Следить за суточной дозой (4, 0 г. ; 10 -15 мг/кг сут х 3 - 4 раза в сутки) Гепатотоксичность ? Нефротоксичность ? Не рекомендуется принимать на фоне приема алкоголя

phttp: //www. labclinpharm. ru/

НПВП Нестероидные противоспалительные препараты

Правила назначения и дозирования НПВП Индивидуализация выбора препарата - Для каждого больного подбирать препарат наиболее эффективный и с лучшей переносимостью Чувствительность больных к НПВП даже одной химической группы может варьировать в широких пределах, поэтому неэффективность одного из препаратов еще не говорит о неэффективности группы в целом

Правила назначения и дозирования НПВП Монотерапия - - Одновременное применение 2 -х и более НПВП нецелесообразно: Эффективность таких комбинаций не доказана В ряде случаев отмечается снижение концентрации препаратов в крови, что ведет к ослаблению эффекта Возрастает опасность развития нежелательных реакций Исключение является применение парацетамола в комбинации с любым НПВП для усиления анальгетического эффекта У некоторых больных два НПВП могут назначаться в разное время суток (быстровсасывающийся – утром, днем, длительнодействующий – вечером)

Классификация НПВП (по селективности) Неселективные – большинство p Селективные ингибиторы ЦОГ – 2 p

Механизм действия Повреждение мембран клеток Фосфолипиды Арахидоновая кислота COX-1 COX-2 Неселективные НПВП простагландины Гастропротекция Аггрегация тромбоцитов Ренальная функция… Побочные эффекты простагландины Индукция воспаления и др. Лечебный эффект

Механизм действия Повреждение мембран клеток Фосфолипиды Арахидоновая кислота COX-1 COX-2 Селективные НПВП Гастропротекция Аггрегация тромбоцитов Ренальная функция… Индукция воспаления и др. Лечебный эффект

Основные лечебные эффекты НПВП Жаропонижающий p Обезболивающий p Противовоспалительный p Антиагрегационный p

Побочные эффекты НПВП p - - Связанные с блокадой простагландинов (ЦОГ-1) НПВС – гастропатия Снижение почечного кровотока, задержка жидкости Пролонгирование беременности и родов Удлинение времени кровотечения Бронхоспазм p - Зависящие от химической структуры и физических свойств НПВП НПВС – гастропатия Нефротоксичность Гепатотоксичность Гематотоксичность Нейротоксичность Аллергические реакции

НПВП незаменимы при заболеваниях, сопровождающихся болями, воспалением и лихорадкой могут вызывать побочные эффекты n. Больной С. , 56 лет, принимавший высокие дозы диклофенака (до 400 мг/сутки), по поводу асептического некроза тазобедренного сустава. Клинические проявления язвы – субкомпенсированный стеноз привратника, анемия С. Г. Раденска-Лоповок. ГУ Институт ревматологии РАМН С. Г. Раденска-Лоповок.

Традиционные (неселективные) НПВП могут вызывать язву желудка уже через 1 неделю применения Развитие язвы желудка 19 % Пациенты, не имеющие осложнений со стороны ЖКТ 81 % У 19% пациентов после кратковременного (недельного) приема традиционных НПВП эндоскопически диагностируется развитие язвы желудка Simon LS et al. Arthritis Rheum. 1998 Sep; 41(9): 1591 -602

Какие проблемы создают НПВС для врача и пациента? Диспепсия p Эрозии p Язвы, кровотечения/перфорации p

Гепатотоксичность повреждение печеночных клето

Производные пропионовой кислоты

Производные пропионовой кислоты (обезболивающий, жаропонижающий эффект ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ – ДОЗОЗАВИСИМЫЙ) Ибупрофен (нурофен Таблетки Нурофен 200 мг (по 6, 12 и 24 штуки) Таблетки Нурофен в уникальных пластиковых мобильных упаковках Шипучие таблетки Нурофен Ультра. Кап (раствор ибупрофена) Нурофен гель Нурофен Плюс (ибупрофен 200 мг + кодеин 10 мг) Нурофен Форте (ибупрофен 400 мг) p

Производные пропионовой кислоты (обезболивающий, жаропонижающий эффект ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ – ДОЗОЗАВИСИМЫЙ) p p Комбинированные препараты ибупрофена Ибупрофен + парацетамол (Ибуклин) Ибупрофен + кето + амид (спазмолитики) (Новиган)

Фаспик. Состав. Идеальная комбинация Ибупрофен + Эффективный анальгетик L-аргинин Природная базовая аминокислота L-аргинин - предшественник оксида азота. (эндогенный вазодилататор). Обеспечивает более быстрое, мощное и безопасное болеутоляющее действие. Footer 21

Производные пропионовой кислоты p Кетопрофен (Кетонал, флексен, ОКИ

Производные пропионовой кислоты p Декскетопрофен (Дексалгин) p Напроксен (Налгезин) p Комбинированные препараты напроксена p Напроксен + салициламид + кофеин (Цефекон Н)

Производные салициловой кислоты (салицилаты) p Ацетилсалициловая (Аспирин) кислота Эффект зависит от дозы: 75 – 360 мг антиагрегант 500 – 1500 мг жаропонижающий, обезболивающий 1500 – 2000 мг противовоспалительный

Производные салициловой кислоты (салицилаты) p Забуференные - препараты Алка – зельтцер Аспирин Упса с витамином С (шипучие таблетки) Упсарин Упса с витамином С

Производные салициловой кислоты (салицилаты): нежелательные эффекты p Гастротоксичность (даже при использовании в p Повышенная кровоточивость низких дозах 75 - 300 мг/сут), риск кровотечений является дозозависимым)

Производные салициловой кислоты (салицилаты): нежелательные эффекты p Реакция гиперчувствительности (кожные сыпи, бронхоспазм, «аспириновая триада» ) p Синдром Рея (при назначении детям с вирусной инфекцией) p Шум в ушах – признак «насыщения» салицилатами (передозировка)

Производные пиразолона (пиразолидины) p p - Аминофеназон (Амидопирин) Комбинированные препараты Реопирин ( аминофеназон + фенилбутазон) - Безопасность - ? ? ?

Производные пиразолона (пиразолидины) Метамизол натрия (Анальгин) Комбинированные препараты - Баралгин, брал, спазган (метамизол + питофенон + фенпивероний (спазмолитики) - Темпалгин (метамизол + темпидин) - Анальгин – хинин (метамизол + хинин) - Бенальгин (метамизол + кофеин + витамин В 1) ( p

Производные пиразолона (пиразолидины) p p - Фенилбутазон (Бутадион) Комбинированные препараты Амбене ( фенилбутазон + дексаметазон + лидокаин + цианокобаламин + натрия салициламид) БЕЗОПАСНОСТЬ ? ? ? ?

Производные пиразолона (пиразолидины): побочные эффекты p p p Гематотоксичность (апластическая анемия, агранулоцитоз часто с летальным исходом – фенилбутазон, метамизол) Кардиотоксичность (обострение сердечной недостаточности, легочной синдром – одышка, лихорадка – фенилбутазон) фенилбутазон Гиперчувствительность (кожные сыпи, синдромы Лайелла, Стивенсона – Джонсона )

Производные уксусной кислоты p Диклофенак натрия (Вольтарен, диклонат, ортофен…. .

Производные уксусной кислоты p Диклофенак калия (Вольтарен рапид, раптен рапид…

Производные уксусной кислоты p Ациклофенак (Аэртал)

Производные гетероарилуксусной кислоты, препараты с выраженным анальгетическим эффектом p Кеторолака трометамин (КЕТОРОЛ, КЕТАНОВ)

Производные индолуксусной кислоты Индометацин (метиндол) Комбинированные препараты Индометацин + троксерутин (ИНДОВАЗИН) гель p

Нежелательные реакции индометацина p p p - - Частое развитие нежелательных реакций ( у 35 - 50%). Частота и выраженность зависят от суточной дозы В 20% случаев из-за нежелательных реакций препарат отменяют. НПР индометацина Нейротоксические: головная боль (вызванная отеком мозга), головокружение, оглушенность, торможение рефлекторной деятельности; Нефротоксичность (не следует использовать при почечной и сердечной недостаточности; Реакция гиперчувствительности (возможна перекрестная реакция с аспирином) Гастротоксичность (выше чем у аспирина) Разрушение хрящевой ткани

НПВП и суставной хрящ Подавляют синтез матрикса Индометацин Салицилат натрия Бутадион Увеличивают синтез матрикса и замедляют апоптоз хондроцитов Мелоксикам Нимесулид Ding C. Inflammation 2002: 359 (1): 118 -23

Оксикамы Пироксикам p Лорноксикам (Ксефокам, ксефокам рапид) p

Оксикамы p Теноксикам (ТЕКСАМЕН)

Селективные НПВП p ЦОГ -2 преимущественные (ингибирование ЦОГ-2 в 1000 раз больше, чем ЦОГ-1) производные сульфонамидов Нимесулид (Найз, апонил, нимесил, нимика…) -

Апонил • Эффективная терапия болевого синдрома различной этиологии. Быстрое развитие обезболивающего эффекта в течение первых 20 -30 мин • Купирует интенсивность боли и скованность движений у пациентов с ревматоидным артритом и остеоартрозом лучше, чем диклофенак • Замедляет дегенерацию суставного хряща • Современный профиль безопасности: реже вызывает побочные эффекты со стороны ЖКТ, почек и гемостаза по сравнению с неселективными ингибиторами ЦОГ 42

Апонил купирует интенсивность боли и скованность движений у пациентов с ревматоидным артритом и остеоартрозом лучше, чем диклофенак В исследовании Bianchi и Broggini, сравнивающем обезболивающий эффект нимесулида 100 мг в сравнении с диклофенаком 50 мг, целекоксибом 200 мг и рофекоксибом у пациентов с ревматоидным артритом выраженный обезболивающий эффект уже на 15 минуте отмечен только у нимесулида (р < 0, 05) 43 Bianchi M, Broggini M. Anti-hyperalgesic effect of nimesulide: studies in rats and humans. Int J Clin Pract 2002; 128: 11 -9

Апонил замедляет дегенерацию суставного хряща p Исследование фармакологических концентраций препарата in vitro и ex vivo показали, что нимесулид ингибирует n ММП (матриксные металлопротеиназы), которые могут вызвать разрушение протеогликанов, коллагенов и других компонентов соединительной ткани в суставах; снижение синтеза ММП (коллагеназы и, особенно, стромелизина, или ММП-3) было обнаружено в плазме пациентов с дегенеративными заболеваниями суставов; n Апоптоз в хондроцитах и других клетках соединительной ткани при остеоартрите 44. K. D. Rainsford and Members of the Consensus Report Group on Nimesulide – a multifactorial approach to inflammation and pain: scientific and clinical consensus. K. D. Rainsford and Members of the Consensus Report Group on Nimesulide/Current Medical Research and Opinion® Vol. 22, No. , 2006, 1161– 1170

Апонил – это современный профиль безопасности: реже вызывает побочные эффекты со стороны ЖКТ, почек и гемостаза по сравнению с неселективными ингибиторами ЦОГ Общее количество побочных реакций применении нимесулида по системам органов за период 1985 -2005 гг. Анализ данных от 450 миллионов пациентов, получавших нимесулид в дневной дозе 100 мг в течение в среднем 15 дней Bjarnason I, Bissoli F, Conforti A, et al. Adverse reactions and their mechanisms from nimesulide. In: 45 Rainsford KD, editor. Nimesulide. Actions and uses. Basel: Birkhäuser, 2005. pp. 315 -415

Апонил – современный профиль безопасности: реже вызывает побочные эффекты со стороны ЖКТ, почек и гемостаза по сравнению с неселективными ингибиторами ЦОГ Масштабное, многоцентровое исследование типа «случай-контроль» по изучению кровотечений из верхних отделов ЖКТ, связанное с приемом НПВС • • • 18 стационаров Испании и Италии с совокупными данными в 10 734 897 пациенто-лет 4309 случае кровотечений из верхних отделов ЖКТ Нимесулид обладает наименьшим риском возникновения кровотечений в сравнении с ибупрофеном, рофекоксибом и намного меньшим, чем некоторые часто используемые НПВС (пироксикам, кетопрофен и кеторолак) K. D. Rainsford and Members of the Consensus Report Group on Nimesulide – a multifactorial approach to inflammation and pain: scientific and clinical consensus. K. D. Rainsford and Members of the Consensus Report Group on Nimesulide/Current Medical Research and Opinion® Vol. 22, No. , 2006, 1161– 1170 46 Laporte JR, Ibanez I, Vidal X, et al. Upper gastro-intestinal bleeding associated with the use of NSAIDs: newer vs. older agents. Drug Saf 2004; 27: 411 -20

Селективные НПВП p ЦОГ -2 преимущественные (ингибирование ЦОГ-2 в 1000 раз больше, чем ЦОГ-1) - оксикамы Мелоксикам (Мовалис…. мелокс

МЕЛОКС • Повышает эффективность лечения по сравнению с традиционной терапией • Данные клиническое исследование IMPROVE • Наиболее безопасный ингибитор ЦОГ-2 – оптимальный выбор в комплексной терапии ревматических, неврологических и сердечнососудистых заболеваний • Данные исследований SELECT, MELISSA, NUT-2 и др. • По эффективности не уступает пироксикаму, напроксену и диклофенаку, но достоверно меньше вызывает нежелательные явления со стороны ЖКТ и почек • Данных разных исследований 48

Селективные НПВП p ЦОГ-2 специфические ( преимущественно подавляют ЦОГ-2) Коксибы Целекоксиб (Целебрекс) Рофекоксиб (Виокс) отозван с рынка в 2004 году Эторикоксиб (Аркоксиа) -

Кардиотоксичность? Повышение АД p Острый инфаркт миокарда p

Решения FDA p Увеличение сердечно-сосудистых рисков признано возможным применении всего класса НПВП (исключая низкие дозы аспирина) p Рекомендовано добавить дополнительные предупреждения о возможности развития сердечно-сосудистых и гастро рисков в инструкции всех НПВП, как селективных, так и традиционных, включая безрецептурные формы p При назначении всех НПВП рекомендовано использовать минимально эффективные дозы минимально короткий период времени www. fda. gov/cder/drug/infopage/cox 2/default. htm

Какие проблемы не решают НПВС в лечении боли в спине ? Мышечный спазм

КАТАДОЛОН® p МНН: n p флупиртин малеат Лекарственная форма: n Капсулы 100 мг n № 10, № 30, № 50 Фармакотерапевтическая группа: Анальгезирующее ненаркотическое средство

КАТАДОЛОН® ДОКАЗАННАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ У БОЛЬНЫХ С ОСТРОЙ И ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЬЮ (7806 Пациентов) Mueller-Schwefe G. Flupirtine in Acute and Chronic Pain Associated with Muscle Tenseness. Results of a Postmarketing Surveillance Study. Fortschr Med 2003; 121: 3 -10

КАТАДОЛОН®: анальгетик с эффектом миорелаксанта для лечения боли в спине и шее, суставах § Обезболивает • • При длительном приеме анальгетический эффект сравним с опиоидами Не вызывает привыкания и зависимости, характерных для опиоидов и бензодиазепинов • В отличие от НПВС, не провоцирует язвообразование § Нормализует повышенный мышечный тонус o В отличие от центральных миорелаксантов, не вызывает генерализованной мышечной слабости § Защищает нейроны от патологической боли (нейропротекция)

КАТАДОЛОН® показан для лечения хронической и острой боли • боль в спине и/или шее • головная боль напряжения; • онкологическая боль; • послеоперационная и посттравматическая боль • альгодисменорея (болезненные месячные)

Катадолон – умный анальгетик p Воздействует, в основном, на механизмы патологической «вредной» боли Иногда некоторое ощущение боли остается. Но это полезная защитная боль. Эффект Катадолона развивается постепенно Предотвращается слишком ранняя активизация пациента

КАТАДОЛОН® p Дозы подбирают в зависимости от интенсивности боли и индивидуальной чувствительности больного к препарату; p Рекомендуемая НАЧАЛЬНАЯ ДОЗА – 200 мг. на ночь p 1 капсула 3 раза в день (300 мг) через равные промежутки времени. p Максимальная суточная доза 600 мг - 6 капсул.

КАТАДОЛОН® Длительность курса лечения: При острой боли – от 3 до 10 дней. p При хронической боли – по необходимости возможен прием до 1 года и более

Противопоказания к Катадолону минимальны p p p p Повышенная чувствительность «печёночная» недостаточность с явлениями энцефалопатии холестаз выраженная миастения алкоголизм беременность детский возраст до 18 лет. Катадолон – препарат первого выбора для купирования болевого синдрома любой локализации у пациентов с язвой желудка и ДПК !!!

Катадолон – необходимый анальгетик для комбинированной терапии острой боли в спине p Комбинация «Катадолон + НПВС» , лучше, чем «НПВС + миорелаксант» Почему?

«Катадолон + НПВС» для острой боли в спине p p Воздействует сразу на несколько наиболее вероятных механизмов боли в спине – выше эффективность Позволяет поддерживать адекватную анальгезию в течении суток Если есть необходимость, позволяет продолжить курс поддерживающей терапии после отмены НПВС более 7 дней Не создает лишних проблем n n Адекватно регулирует мышечный тонус Не вызывает сонливости

Рекомендации немецкой ассоциации по изучению боли* Продолжительность боли менее 1 нед от 1 нед до 3 мес более 3 мес НПВС (Диклонат П) Катадолон (флупиритин) НПВС (Диклонат П) Опиоиды (ретардированные формы) Местные анестетики Опиоиды (ретардированные формы) Антидепрессанты (Велафакс) Кортикостероиды Местные анестетики Комбинация Миорелаксанты местного анестетика и кортикостероида НПВС (Диклонат П) Тетразепам *-Worz R, Mueller-Schwefe G. , Stroehmann I, Zeuner W, et al. Back pain: Guidelines for drug therapy Fortschr Med. 2000; 142(5): 27 -33.

p Лекарства хороши только для людей здоровых и крепких, у которых хватает сил выдерживать одновременно и болезнь, и лекарства Жан - Батист Мольер