БЕЛОРУССКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ РЕСПУБЛИКАНСКИЙ ЦЕНТР СОРБЦИОННЫХ МЕТОДОВ ДЕТОКСИКАЦИИ И ПЛАЗМАФЕРЕЗА Интенсивная терапия при ревматоидном артрите и системных заболеваниях соединительной ткани Д. м. н. , профессор, зав. 3 -й кафедрой внутренних болезней БГМУ Н. П. Митьковская
Рекомендации EULAR по лечению РА 2013
Рекомендации EULAR по лечению РА 2013
Рекомендации EULAR по лечению РА 2013
Причины отмены метотрексата До 36% пациентов в клинических исследованиях прекратили лечение метотрексатом из-за побочных явлений 1 -6 Пациенты (%) Данные из 6 наблюдательных исследований /исследований медицинских записей 1– 6 (длительность терапии 3– 12, 7 лет) 1. Aletaha D, et al. Ann Rheum Dis 2003; 62: 944– 951 2. De La Mata J, et al. Ann Rheum Dis 1995; 54: 881– 885 3. Grove ML, et al. Q J Med 2001; 94: 309– 319 4. Papadopoulos NG, et al. J Rheumatol 2002; 29: 261– 266 5. Galindo-Rodriguez G, et al. J Rheumatol 1999; 26: 2337– 2343 6. Morand EF, et al. J Rheumatol 1992; 19: 704– 708 7. Fitzpatrick JD, et al. EULAR 2012; Poster THU 0135
Основные характеристики пациентов с СЗСТ, поступивших в блок интенсивной терапии
Многофакторный анализ показателей, ассоциирированных с неблагоприятным исходом СЗСТ
Отмена терапии ввиду токсических побочных эффектов
Рекомендации EULAR по лечению ревматоидного артрита – 2013: общая характеристика и дискуссионные проблемы Е. Л. Насонов, Д. Е. Каратеев, Н. В. Чичасова Хотя высокая активность болезни ассоциируется с увеличением риска коморбидных заболеваний, а эффективная терапия снижает риск коморбидности, у многих пациентов слишком интенсивная терапия не всегда оправдана и может привести к тяжелым осложнениям, негативно влияющим на продолжительность жизни пациентов
Показания к проведению экстракорпоральной коррекции нарушений гомеостаза и интенсивной медикаментозной терапии неэффективность базисной терапии; q сохранение высокой клинической и/или лабораторной активности процесса; q генерализация аутоиммунного процесса; q неуклонное прогрессирование заболевания; q поливалентная аллергия, в том числе на препараты базисной терапии; q необходимость уменьшения доз лекарственных средств в связи с появлением побочных эффектов или осложнений q
Технологии пульс терапии метилпреднизолоном q «Классической» методикой проведения ПТ является внутривенное введение метилпреднизолона, ежедневно, в течение 3 -х последовательных дней, из расчета 15 -20 мг на кг веса больного в день (или 1000 мг на 1 кв. метр поверхности тела). q Препарат разводится в 100 -250 мл 0, 9% изотонического раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы и вводится в течение 35 -45 минут. q Более медленное введение существенно снижает клиническую эффективность, в основном за счет снижения иммуносупрессивного эффекта. q Быстрое введение, за 10 -15 минут, может привести к тяжелым осложнениям, вплоть до развития острой сердечной недостаточности.
КОМБИНИРОВАННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПУЛЬС-ТЕРАПИИ МЕТИПРЕДОМ И ЦИКЛОФОСФАНОМ q Эта методика состоит из классической 3 -х дневной ПТ с добавлением циклофосфана во 2 -й день, из расчета 15 -20 мгкг веса больного (или 1000 мг на кв. метр поверхности тела). q Циклофосфан разводят в одном флаконе с метипреднизолоном в физиологическом растворе или глюкозе и вводят внутривенно капельно в течение 35 -45 минут. q Для уменьшения токсического воздействия ЦФ возможно назначение больному обильного питья.
ПРОГРАММНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПУЛЬС-ТЕРАПИИ q С целью повышения эффективности ПТ, в ряде случаев ударные дозы метипреднизолона назначаются с интервалами в несколько недель в течение нескольких месяцев. q Одной из самых распространенных и популярных программ ПТ является ежемесячное назначение 1000 мг МП в течение 6 -12 месяцев. Разведение препарата и скорость внутривенного введения не отличаются от стандартных. q Для усиления воздействия на иммунопатологические процессы программное назначение ПТ метилпреднизолоном может быть усилено добавлением циклофосфана. ЦФ обычно используется в дозе 15 -20 мгкг (от 600 до 1000 мг) и вводится внутривенно капельно одновременно с метипредом. q Метипреднизолон и циклофосфан вводятся ежемесячно от 1 года до 1, 5.
СИНХРОНИЗАЦИЯ С ПЛАЗМАФЕРЕЗОМ И ЦИКЛОФОСФАНОМ ПО ОПРЕДЕЛЕННОЙ ПРОГРАММЕ В ТЕЧЕНИЕ 1 ГОДА И БОЛЕЕ q На первом этапе проводится 3 -5 сеансов плазмафереза с интервалами 2 -3 дня, сразу после каждого сеанса внутривенно вводится метипреднизолон 15 -20 мгкг веса, после 2 -го сеанса к метилпреднизолону добавляется 600 -1000 мг ЦФ. q На втором этапе 1 сеанс плазмафереза синхронно с метипреднизолоном и циклофосфаном в стандартных дозировках, проводится ежемесячно или ежеквартально в течение 6 -12 месяцев.
ВНУТРИВЕННОЕ ВВЕДЕНИЕ УДАРНЫХ ДОЗ ЦИКЛОФОСФАНА q Ежемесячное применение ЦФ в дозах 1 г/кв м поверхности тела больного оказалось высокоэффективным при развитии быстропрогрессирующего волчаночного нефрита с развитием нефротического синдрома и начальных стадиях почечной недостаточности. q При назначении длительного курса ЦФ, достоверно снижается риск прогрессирования уремии и уменьшается частота обострений. Установлено, что ежемесячное назначение ударных доз ЦФ способствует быстрому снижению ежедневной дозы преднизолона, уменьшению клинической и иммунологической активности, снижению протеинурии и креатинина и ремиссии нефротического синдрома. q Высокая эффективность ЦФ доказана при развитии геморрагического пневмонита, поражении ЦНС, генерализованном васкулите, мононеврите, тромбоцитопении, поражении зрительного нерва и катастрофическом АФС.
ОСОБЕННОСТИ НАЗНАЧЕНИЯ ПУЛЬС-ТЕРАПИИ ЦИКЛОФОСФАНОМ q Программное ежемесячное назначение 1 г/кв. м поверхности тела, внутривенно на 500 мл физиологического раствора, вводится в течение 40 -60 минут. При отсутствии противопоказаний назначается обильное питье (около 2 литров в сутки). q Назначается в течение 1 -1. 5 лет у больных с прогрессирующим волчаночным нефритом. При высокой активности СКВ вводится одновременно с 250 -1000 мг метипреда. q Одновременно с метипреднизолоном при развитии ситуации угрожающей жизни (геморрагический пневмонит, поражение ЦНС, катастрофический АФС, Тромбоцитопения, прогрессирующая почечная недостаточность) q С осторожностью у женщин старше 31 года и при наличии лейкопении q Кумулятивная доза ЦФ не должна превышать 60 г
ПРОГРАММА СИНХРОНИЗАЦИИ ПЛАЗМАФЕРЕЗА, МЕТИПРЕДАНИЗОЛОНА И МЕТОТРЕКСАТА ПРИ РА q На первом этапе проводится 6 процедур плазмафереза в комбинации с 250 мг метипреднизолона и 40 мг метотрексата, вводимых внутривенно после каждой процедуры. q На втором этапе целесообразно ежемесячное или ежеквартальное проведение плазмафереза синхронно с метипреднизолоном и метотрексатом.
Схема проведения программной синхронной интенсивной терапии при РА
Варианты плазмафереза непрерывный центрифужный плазмаферез разделение плазмы и клеточных элементов при центрифугировании цельной крови с получением значительных объёмов плазмы, вплоть до полного её замещения мембранный или капиллярный плазмаферез разделение крови на мембранном (капиллярном) фильтре, имеющем поры определённого размера, пропускающие белковые соединения, воду и электролиты, содержащиеся в плазме и задерживающие клетки крови двойная фильтрация применение 2 капиллярных фильтров: vна первом происходит сепарация плазмы, плазмы vс помощью 2 -го (с меньшим диаметром пор) из неё удаляют белковые макромолекулярные соединения криофильтрация дополнительная обработка плазмы замораживанием с последующей плазмосорбцией иммуносорбция аналог двойной фильтрации плазмы, при которой вместо второго фильтра используют различные иммуносорбенты цитоферез, например, гранулоцитоферез удаления из кровотока пулов различных клеток, например, селективное удаление из циркуляции гранулоцитов и моноцитов
Механизмы действия плазмафереза q непосредственное удаление из кровотока антител к ДНК, ЦИК, криоглобулинов, провоспалительных цитокинов, среднемолекулярных пертидов q деблокирование ретикулоэндотелиальной системы q снижение протеолитической активности плазмы q удаление продуктов перекисного окисления липидов ((диеновых конъюгантов и малонового диальдегида) q улучшение показателей липидного спектра крови q улучшение показателей вязкости крови и плазмы Нерандомизированные исследования Рандомизированные исследования q снижение выраженности внепочечных проявлений болезни, q уменьшение концентрации антител к ДНК и ЦИК, улучшение фагоцитирующей функции ретикулоэндотелиальной системы q улучшение функции почек q отдалённые результаты лечения пациентов с включением в комплексную терапию плазмафереза и без него существенно не различались: не было обнаружено статистически достоверной разницы выживаемости, частоты развития почечной недостаточности, обострений нефрита и внепочечных проявлений; q значительное улучшение отдалённой выживаемости определялось скоростью достижения ремиссии в первые недели лечения (10 -летнее наблюдение)
Ревматоидный артрит 99 пациентов с длительностью болезни 15, 5 лет и неэффективностью МТ процедуры афереза с использованием белка А-сорбента 12 мес имитирующие процедуры (sham pheresis Двойное контролируемое слепое исследование эффективности белка А-сорбента у больных РА ! положительный эффект по критериям Американской коллегии ревматологов был выявлен у 41, 7% больных положительный эффект по критериям Американской коллегии ревматологов был выявлен у 15, 6% пациентов
СИТ при СКВ 18 больных с волчаночным нефритом ежемесячно пульстерапия циклофосфамидом и преднизолон внутрь перед каждой инфузией циклофосфамида проводили три процедуры плазмафереза 24 мес в каждой из групп у 2 из 9 пациентов развилась терминальная почечная недостаточность, у трёх больных в каждой группе было отмечено значительное улучшение состояния с наступлением ремиссии ! статистически достоверных различий между группами не обнаружили
СИТ при СКВ 28 больных с волчаночным нефритом плазмаферез синхронизировали с ежемесячными болюсными инфузиями циклофосфамида в течение 6 мес ежемесячно вводили только циклофосфамид (по 750 мг/м 2 поверхности тела внутривенно в каждой группе) у 9 из 12 пациентов развилась ремиссия 6 мес у 5 из 16 пациентов развилась ремиссия !Через 4 года наблюдения статистически достоверных различий между группами не обнаружили
ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ НАДПОЧЕЧНИКОВ В ПРОЦЕССЕ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ p<0. 05 Динамика концентрации кортизола у больных РА до и после комбинированной терапии проведении нагрузочного теста с кортикотропином Проблемная научно-исследовательская лаборатории коллагенозов (зав. лабораторией д-р мед. наук Ю. М. Досин) и и лаборатория иммунохимических и радиоизотопных методов исследования (зав. лабораторией канд. мед. наук Коротков С. В. ) ЦНИЛ БГМУ
Синдромы и состояния при СКВ, при которых показано проведение синхронизированной интенсивной терапии Синдромы и состояния системные проявления, криоглобулинемия и гипервязкий синдром Технологии 3 -6 процедур плазмафереза с интервалами 2 -3 сут, с синхронным проведением инфузии метилпреднизолона по 250 мг и метотрексата по 40 мг (не более 240 мг) Селективное удаление из кровотока патологических соединений и клеток: белок А-сорбента (удаление антител класса Ig. G, РФ, ЦИК), гранулоцитоферез (элиминация гранулоцитов и моноцитов) Преимущества Противовоспалительный эффект больных с неэффективностью МТ, включая биологические агенты, подтверждён в ряде исследований
Синдромы и состояния при СКВ, при которых показано проведение синхронизированной интенсивной терапии Синдромы и состояния Технологии Быстро прогрессирующий волчаночный нефрит, резистентный кмедикаментозной терапии Для индукционной терапии обычно используют комбинацию подавляющих доз ГК и циклофосфамида (пульстерапия) с последующим назначением микофенолата мофетила, азатиоприна или циклоспорина Быстро прогрессирующий нефрит, ассоциированный с криоглобулинемией и развитием гипервязкого синдрома От 3 до 5 сеансов плазмафереза, с интервалами между процедурами 2 -3 сут, в некоторых случаях возможно проведение плазмафереза в течение 3 нед, после каждой процедуры плазмафереза назначают инфузию циклофосфамида по 5 мг/кг массы тела и метилпреднизолона в дозе 15 -20 мг/кг массы тела Преимущества и противопоказания Раннее добавление к стандартной терапии плазмафереза может способствовать более быстрому восстановлению функций почек и улучшению отдалённого прогноза Противопоказано больным с выраженной гипопротеинемией (менее 50 г/л)
Синдромы и состояния при СКВ, при которых показано проведение синхронизированной интенсивной терапии Синдромы и состояния Технологии Геморрагический альвеолит - частота развития которого не превышает 2%, летальный исход при несвоевременной диагностике и неправильном лечении этого осложнения достигает 90% В зависимости от ситуации процедуры плазмафереза проводят ежедневно или через день, вплоть до купирования кровохарканья Циклофосфамид назначают 1 -2 раза в неделю по 500 -1000 мг (суммарно не более 3 г), в сочетании с антибактериальными препаратами Метилпреднизолон показан ежедневно в дозе 500 -1000 мг Raúl Carrillo Esper et al. Treatment of diffuse alveolar hemorrhage secondary to lupus erythematosus / Intensive Care. 2014; 2(1): 47. Преимущества и противопоказания В результатах немногочисленных пилотных исследований и описаниях случаев указывают на положительный эффект плазмафереза, синхронизированного с пульс-терапией циклофосфамидом, метилпреднизолоном и иммуноглобулином, на ранних сроках формирования геморрагического альвеолита
Синдромы и состояния при СКВ, при которых показано проведение синхронизированной интенсивной терапии Синдромы и состояния Технологии Поражение ЦНС (ранние стадии развития судорожного синдрома, поперечного миелита, комы, психоза или оптической нейропатии). Плазмаферез в комбинации с внутривенным введением иммуноглобулина и пульс-терапией метилпреднизолоном и циклофосфамидом, а также ритуксимабом Тяжёлые и прогностически неблагоприятные признаки поражения ЦНС при СКВ выявляют достаточно редко (от 2 до 7% случаев). Летальные исходы отмечают в 50 -90% случаев В тяжелых случаях плазмаферез проводят ежедневно, после каждой процедуры внутривенно капельно вводят циклофосфамид по 250 -500 мг (суммарно не более 3 г) и метилпреднизолон по 500 -1000 мг. При менее тяжёлом поражении ЦНС плазмаферез назначают 2 -3 раза в неделю и после каждого сеанса осуществляют инфузию циклофосфамида в дозе 500 мг и Преимущества и противопоказания Решающее значение в профилактике летального исхода имеет проведение агрессивной терапии в первые часы после возникновения тяжёлых форм нейролюпуса Плазмаферез противопоказан при геморрагическом инсульте Ryu Watanabe et al/ Successful Use of Intensive Immunosuppressive Therapy for Treating Simultaneously Occurring Cerebral Lesions and Pulmonary Arterial Hypertension in a Patient with Systemic Lupus Erythematosus /Internal
Синдромы и состояния при СКВ, при которых показано проведение СИТ Синдромы и состояния Технологии Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура При СКВ может возникать у 2 -3% взрослых пациентов, но при развитии СКВ в детском возрасте данный показатель достигает 35 -50 Комбинация плазмафереза (до 5 сеансов с замещением свежезамороженной донорской плазмой более 1500 мл плазмы за сеанс) с последующими внутривенными инфузиями циклофосфамида (по 7501000 мг/м 2 поверхности тела), метилпреднизолона (в дозе 15 -20 мг/кг массы тела) и иммуноглобулина (по 0, 5 – 1, 0 г/кг массы тела) Intensive Care Med (2013) 39: 1882– 1883 Highlighting the important effect of systemic lupus erythematosus on platelet count of critically ill patients Преимущества и противопоказания Синхронизация плазмафереза с назначением ГК и циклофосфамида служит основным компонентом терапии больных СКВ, осложнившейся тромботической тромбоцитопенической пурпурой.
Синдромы и состояния при СКВ, при которых показано проведение СИТ Синдромы и состояния Технологии Преимущества и противопоказания Катастроф ический АФС Основными компонентами терапии катастрофического АФС служат антикоагулянты, ГК, циклофосфамид, внутривенное введение иммуноглобулина и повторные курсы плазмафереза (ежедневно или через день с замещением свежезамороженной плазмой). Циклофосфамид и метилпреднизолон вводят внутривенно после проведения плазмафереза в дозе 500 -1000 мг. Применение плазмафереза в комплексной терапии способствует повышению выживаемости пациентов с катастрофическим АФС в 2 -2, 5 раза Увеличение эффективности терапии возможно при комбинации плазмафереза с назначением ритуксимаба.
Синдромы и состояния при СКВ, при которых показано проведение СИТ Синдромы и состояния Технологии Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура При СКВ может возникать у 2 -3% взрослых пациентов, но при развитии СКВ в детском возрасте данный показатель достигает 35 -50%. Комбинация плазмафереза (до 5 сеансов с замещением свежезамороженной донорской плазмой более 1500 мл плазмы за сеанс) с последующими внутривенными инфузиями циклофосфамида (по 7501000 мг/м 2 поверхности тела), метилпреднизолона (в дозе 15 -20 мг/кг массы тела) и иммуноглобулина (по 0, 5 – 1, 0 г/кг массы тела) Преимущества Синхронизация плазмафереза с назначением ГК и циклофосфамида служит основным компонентом терапии больных СКВ, осложнившейся тромботической тромбоцитопенической пурпурой.
Системные васкулиты Синдромы и состояния Системные васкулиты, ассоциированные с антинейтрофильнымиц итоплазматическими антителами с развитием прогностически неблагоприятных форм АНЦА-ассоциированного гломерулонефрита Технологии Плазмаферез (с частотой до 10 процедур в месяц) в комбинации с пульстерапией циклофосфамидом и метилпреднизолоном Преимущества Может способствовать значительному ускорению восстановления функций почек и улучшению отдалённой выживаемости (позволил прекратить диализ у 67 -100% пациентов с прогрессирующим гломерулонефритом, в то время как у больных, не получавших плазмаферез, этот показатель составил 33%)
Воспалительные миопатии Синдромы и состояния Технологии Дерматомиозит и полимиозит ? ? ? Преимущества В открытых исследованиях достаточно высокая эффективность 3 -4 процедур плазмафереза была отмечена при длительности заболевания не более 6 мес В рандомизированном исследовании 36 больных дерматомиозитом или полимиозитом установлено, что назначение плазмафереза не приводит к повышению эффективности лечения
Эффективность СИТ при РЗ Заболева Терапия ние Эффективность Тип исследования Болезнь Кавасаки МТ+ Плазмаферез Не доказана Описания случаев РА МТ+Плазмаферез Не доказана МТ+Протеин Асорбент Умеренный эффект Открытые и контролируемые исследования Контролируемое исследование Болезнь Шёгрена МТ+Плазмаферез Доказана при криоглобулинемии Описания случаев Воспалите льные миопатии Системные васкулиты МТ+Плазмаферез Возможная эффективность на ранних стадиях Неконтролируем ые исследования СКВ МТ+Плазмаферез, Доказана при состояниях, иммуносорбция угрожающих жизни, прогрессирующем нефрите МТ+Плазмаферез Возможная эффективность при Открытые исследования поражении почек Открытые исследования
Побочные эффекты и осложнения СИТ vартериальная гипотония или гипертензия vозноб vаллергические реакции vподкожные гематомы в месте пункции периферических вен vкровотечения и тромбозы vинфекции после назначении серийного плазмафереза Механизмы - частичный гемолиз, активация комплемента (при контакте клеток крови с пластиковыми материалами), цитратная гипокальциемия, гиповолемия, коагулогические и реологические нарушения
Профилактика побочных эффектов и осложнений q хорошая профессиональная подготовка медицинского персонала q наличие современного оборудования q использование фильтров для сепарации крови или непрерывного режима центрифугирования q исследование коагулограммы q уточнение аллергологического анамнеза….
Противопоказания q вирусные или бактериальные инфекции, аллергия на замещающие жидкости q выраженные нарушения гемодинамики (аритмия, артериальная гипотония) q значительная гипопротеинемия (менее 50 г/л)…
Ревматоидный артрит и связанные с его патогенезом и медикаментозной терапией коморбидные состояния и профилактическая тактика Коморбидные РА факторы состояния Профилактическая тактика Инфекционная патология Минимизация иммуносупрессивной терапии Рутинная вакцинация противогриппозной пневмококковой вакциной Рутинное наблюдение образование пациента Исключение ТБ инфекции перед назначением TNF терапией Длительное сохранение высокой активности процесса Иммуносупрессивная терапия
Ревматоидный артрит и связанные с его патогенезом и медикаментозной терапией коморбидные состояния и профилактическая тактика Коморбидные РА факторы состояния Профилактическая тактика Инфекционная патология Минимизация иммуносупрессивной терапии Рутинная вакцинация противогриппозной пневмококковой вакциной Рутинное наблюдение образование пациента Исключение ТБ инфекции перед назначением TNF терапией Длительное сохранение высокой активности процесса Иммуносупрессивная терапия
Интенсивная местная термотерапия при вирусном повреждении Hyperthermia at 44 C for 30 min/day on days Yi Ren, Wei Huo, Rui-Qun Qi, Lanting Hu, & Xing-Hua Gao Department. Intensive local thermotherapy cleared extensive viral warts in a patient with systemic lupus erythematosus Int J Hyperthermia, Early Online: 1– 3 2015 Informa UK Ltd. DOI: 10. 3109/02656736. 2014. 993339
Ревматоидный артрит и связанные с его патогенезом и медикаментозной терапией коморбидные состояния и профилактическая тактика Коморбидные РА факторы состояния Профилактическая тактика Кардиоваскулярн ая патология Модификация факторов риска, Профилактические дозы аспирина, Агрессивная противовоспалительная терапия Лечение диабета, дислипидемии, гипертензии Фолат сопровождение для лиц, получающих терапию метатрексатом Минимизация глюкокортикоидной и нестероидной противовоспалительной терапии Выраженная клиниколабораторная активность воспалительного процесса
Ревматоидный артрит и связанные с его патогенезом и медикаментозной терапией коморбидные состояния и профилактическая тактика Коморбидные РА факторы состояния Профилактическая тактика Кардиоваскулярн ая патология Модификация факторов риска, Профилактические дозы аспирина, Агрессивная противовоспалительная терапия Лечение диабета, дислипидемии, гипертензии Фолат сопровождение для лиц, получающих терапию метатрексатом Минимизация глюкокортикоидной и нестероидной противовоспалительной терапии Выраженная клиниколабораторная активность воспалительного процесса
Ревматоидный артрит и связанные с его патогенезом и медикаментозной терапией коморбидные состояния и профилактическая тактика Коморбидные РА факторы состояния Профилактическая тактика Кардиоваскулярн ая патология Модификация факторов риска, Профилактические дозы аспирина, Агрессивная противовоспалительная терапия Лечение диабета, дислипидемии, гипертензии Фолат сопровождение для лиц, получающих терапию метатрексатом Минимизация глюкокортикоидной и нестероидной противовоспалительной терапии Выраженная клиниколабораторная активность воспалительного процесса
Ревматоидный артрит и связанные с его патогенезом и медикаментозной терапией коморбидные состояния и профилактическая тактика Коморбидные РА факторы состояния Профилактическая тактика Остеопороз ГК терапия, высокая активность гиподинамия Модификация факторов риска Минимизация ГК терапии Сопровождение препаратами Са и витамина Д ИМТ контроль Бисфосфонат и человеческий рекомбининтный паратироидный гормон (терипаратид) Язвы ЖКТ НПВС и ГК терапия Минимизация НПВС Ингибиторы протонной помпы Высокие дозы антагонистов H 2 рецепторов Мисопростол СОХ-2 селективные НПВС Лимфопролифер ативные заболевания Длительно Агрессивная противовоспалительная терапия, протекающий с контроль активности процесса высокой активностью процесс
Рекомендации EULAR по лечению РА 2013
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ 1 Улучшение кардиальной функции у пациентки с РА, осложненным амилоидозом АА и вторичной ХБП терминальной стадии, находящейся на гемодиализе, на терапии тоцилизумабом Пациентка 58 лет, дата поступления в госпиталь – июль 2007 г.
Анамнез q q q РА с 1992 г. На момент поступления – рефрактерный к проводимой базисной терапии РА (соли золота, пеницилламин, стероиды) 2 хирургических операции в 2001 и 2002 г. г. – q q q q Фиксация шейного отдела позвоночника Замена головки левой бедренной кости С 2003 г. – развитие нефротического синдрома Вторичная ХБП, терминальная стадия, на гемодиализе с 2004 г. Выраженные депозиты амилоида АА, подтвержденные биопсией кишечника Выраженная гипертрофия левого желудочка Прогрессирование суставной деструкции и сохранение высокой активности заболевания, несмотря на проводимую с 200 5 г. терапию: Этанерцепт 25 мг 2 раза в неделю Такролимус 2 мг/сутки Преднизолон 10 мг/сутки
Объективные данные Показатель 2007 г Вес 36 кг при росте 153 см АД 96/60 мм рт. ст. DAS-CRP 8, 3 Hb 107 г/л Мочевина 30 мг/дл Креатинин 4, 2 мг/дл Антитела к CCP 47 U/мл (норма – менее 4, 5) MMP-3 421 нг/мл (норма – 17 -60) SAA 74 мг/мл (норма – менее 8, 0) ТЗСЛЖ 16 мм ММЛЖ 320 г Кардиоторакальный индекс 51% ?
Гистологическое исследование биоптата 12 -перстной кишки - выраженные депозиты амилоида АА и эхокардиограмма
КОРРЕКЦИЯ ТЕРАПИИ ØОтмена этанерцепта ØНазначение тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг ØПостепенная полная отмена такролимуса и преднизолона ØПолная отмена преднизолона и такролимуса – апрель 2010
Объективные данные Показатель 2007 г 2010 г Вес 36 кг при росте 153 см 42 кг АД 96/60 мм рт. ст. 120/70 мм рт. ст. DAS-CRP 8, 3 0, 0 Hb 107 г/л 115 г/л Мочевина 30 мг/дл 11 мг/дл Антитела к CCP 47 U/мл (норма – менее 4, 5) 7 U/мл MMP-3 421 нг/мл (норма – 17 -60) 69 нг/мл SAA 74 мг/мл (норма – менее 8, 0) 4, 0 мг/мл ТЗСЛЖ 16 мм ММЛЖ 320 г Кардиоторакальный индекс 62% 11 мм 180 г 51% ?
Сентябрь 2010 г. – Повторное гистологическое исследование биоптата 12 -перстной кишки - УСТАНОВЛЕНО ИСЧЕЗНОВЕНИЕ ДЕПОЗИТОВ АМИЛОИДА
Сентябрь 2010 г. – Повторное гистологическое исследование биоптата 12 -перстной кишки - УСТАНОВЛЕНО ИСЧЕЗНОВЕНИЕ ДЕПОЗИТОВ АМИЛОИДА Патофизиологический механизм большей эффективности тоцилизумаба – таргетное воздействие на подавление образование SAA – ключевого триггера развития амилоидоза
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ 2 Эффект тоцилизумаба в отношении купирования не поддающейся коррекции диареи, осложненной гиповолемическим шоком, у пациентки с РА и вторичным амилоидозом
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА РА в течение 10 лет. Дебют заболевания в 43 года (1998 г. ) Ø Старт терапии – с преднизолона 5 мг/сутки и буцилламина 300 мг/сутки Ø Через год добавлен метотрексат 10 мг/сутки и сульфасалазин 500 мг/сутки Ø На фоне проводимой терапии СРБ возрос с 3 -х до 6 мг/дл, однако повышать дозу МТ пациентка отказалась вследствие побочного эффекта МТ – выпадения волос. Ø Поступила в стационар с диареей в крайне тяжелом состоянии. Ø На фоне проводимой терапии состояние прогрессивно ухудшалось, диагностирован гиповолемический шок. Ø Дегидратационная терапия – без эффекта. Ø Назначена пульс-терапия – 1 г метилпреднизолона. Ø На следующие сутки улучшение состояния, снижение частоты стула и восстановление витальных функций. Ø через 3 суток повторное ухудшение состояния с нарастанием тяжести диареи и повторным развитием гиповолемического шока. Ø Пульс – терапия – без эффекта.
Выявлены депозиты амилоида в стенке желудка, тонкого и толстого кишечника, поставлен диагноз вторичного амилоидоза
Коррекция лечения Назначен тоцилизумаб (Актемра) К вечеру (через 6 часов после введения тоцилизумаба) состояние улучшилось – значительное уменьшение диареи и восстановление витальных функций. Клинический эффект с восстановлением витальных функций через 6 часов после назначения Актемры (тоцилизумаба) Антагонист рецепторов ИЛ 6 ТОЦИЛИЗУМАБ имеет доказанный эффект в отношении снижения синтеза SAA и регрессии амилоидоза
AMBITION Монотерапия тоцилизумабом продемонстрировала превосходство над МТ на 24 -й неделе Пациенты (%) МТ (N=284) ТЦЗ 8 мг/кг (N=286) p<0, 001 p=0, 002 p<0, 001 ACR 20 (первичная конечная точка) *67% пациентов в каждой группе лечения на исходном уровне ранее не получали МТ (МТ-наивные) ТЦЗ вводили в одобренной дозе 8 мг/кг каждые 4 недели ACR 50 ACR 70 Адаптировано из Jones G, et al. Ann Rheum Dis 2010; 69: 88– 96.
Монотерапия тоцилизумабом эффективна у пациентов, резистентных к МТ и и ФНО и сопоставима по эффективности с комбинированной терапией тоцилисумаб + МТ
Монотерапия тоцилизумабом эффективна у пациентов, резистентных к МТ и и ФНО и сопоставима по эффективности с комбинированной терапией тоцилисумаб + МТ Результаты исследования эффективности тоцилизумаба и безопасности в виде монотерапии или комбинированной терапии с другими БПВП включают около 2000 пациентов с РА. Установлено, что тоцилизумаб как в виде монотерапии, так и в комбинации с МТ, обладает всеми свойствами мощного противовоспалительного препарата, подавляющего как клинические проявления РА, так и прогрессирование деструкции суставов.
Данные международных регистров подтверждают высокую частоту применения ГИБП в режиме монотерапии – до 30% NOR-БМАРП 1 33% ГИБП q класс препаратов, получивших название ингибиторов фактора некроза 2 BSRBR опухоли α : этанерцепт, инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб и 32% RABBIT 3 34% цертолизумаба пэгол ; ARTIS 4 q ингибитор рецепторов интерлейкина 6 тоцилизумаб; q анти-В-клеточный препарат ритуксимаб ; ORA 5 30% AIR 5 35% q блокаторактивации Т-лимфоцитов абатацепт; 34% База данных q ≪таргетный≫ (ингибитор JAK-киназы) синтетический базисный CORRONA 7 30% страхового медицинского противовоспалительный препарат тофаситиниб (ТОФА). обслуживания 6 30% Все регистры/исследования касаются ингибиторов ФНО, кроме ORA (абатацепт), AIR (ритуксимаб), REGATE (тоцилизумаб) и RABBIT (ингибиторы ФНО и анакинра) LORHEN 8 12% 1. Heiberg MS, et al. Arthritis Rheum 2008; 59: 234– 240. 2. Soliman MM, et al. Ann Rheum Dis 2011; 70: 583– 589. 3. Listing J, et al. Arthritis Res Ther 2006; 8: R 66. 4. Askling J, et al. Ann Rheum Dis 2007; 66: 1339– 1344. 5. Mariette X, et al. Rheumatology 2011; 50: 222– 229. 6. Yazici Y, et al. Bull NYU Hosp Jt Dis 2008; 66: 77– 85. 7. Lee SJ, et al. J Rheumatol 2009; 36: 1611– 1617. 8. Sarzi-Puttini P, et al. Reumatismo 2008; 60: 290– 295.
Скачать презентацию БЕЛОРУССКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ РЕСПУБЛИКАНСКИЙ ЦЕНТР СОРБЦИОННЫХ МЕТОДОВ
Митьковская Интенсивная терапия РА и СЗСТ Конф 19.03. 2015 НАНБ.ppt