Базисные противовоспалительные средства д. м. н. Беляева И. Б.
Общая характеристика БПВП Ø Терапию БПВП следует проводить всем больным РЗ. Ø Терапия БПВП уменьшает боль, воспаление, улучшает функцию и замедляет прогрессирование деструкции суставов. Ø При выборе терапии БПВП следует учитывать длительность заболевания, активность воспаления, наличие факторов неблагоприятного прогноза, коморбидность.
Недостатки БПВП Эффективность и токсичность трудно прогнозировать; Ø Длительные ремиссии редки, при прекращении лечения наступает обострение; Ø Деструкция суставов может прогрессировать, несмотря на снижение активности заболевания и развитие клинической ремиссии; Ø Вызывают побочные реакции, которые необходимо чщательно мониторировать; Ø Характерны лекарственные взаимодействия, снижающие эффективность и увеличивающие токсичность БПВП; Ø Тератогенное влияние на плод. Ø
Ø Ø Ø Ø Общие противопоказания для назначения и показания для прерывания лечения БПВП и ГИБП Острые тяжелые бактериальные инфекции (МТ, ЛФ, ЦФ, АЗА , ингибиторы ФНО, ритуксимаб) Инфекции ВДП (то же) Кожные язвы ( то же) Латентный туберкулёз ( МТ, ЛФ, ЦФ, АЗА, ингибиторы ФНО, ритуксимаб +/─) Активная грибковая инфекция (МТ, ЛФ, ЦФ, АЗА, ингибиторы ФНО, ритуксимаб); Активная герпетическая инфекция(МТ, ЛФ, ЦФ, АЗА, ингибиторы ФНО, ритуксимаб); Интерстициальный пневмонит( МТ) Количество лейкоцитов <3× 10 9/л ( МТ, ЛФ, ЦФ, АЗА) Количество тромбоцитов <50 × 10 9/л ( СС, МТ, ЛФ) СН ( III, IV по NYHA) или снижение фракции выброса левого желудочка <50% Активность печёночных ферментов в 2 раза выше нормы ( СС, МТ, ЛФ, ЦФ, АЗА) Острый вирусный гепатит В и С ( СС, МТ, ЛФ, ЦФ, АЗА, ингибиторы ФНО) Клиренс креатинина <30 мл/ мин ( МТ) Демиелинизирующие заболевания ( ингибиторы ФНО)
Сульфасалазин-механизм действия Ø Механизм действия –конъюгат 5 -аминосалициловой кислоты и сульфапиридина, обладает противовоспалительной и антимикробной активностью. l l l Нерастворим в воде и не всасывается в желудке и тонкой кишке. В толстой кишке под влиянием кишечных бактерий СС расщепляется на 5 -аминосалициловую кислоту и сульфапиридин. Экскретируется мочой и желчью. Пик концентрации в плазме – через 3 -5 часов, Т ½ составляет 6 -17 часов. Противовоспалительное действие при РЗ оказывает сульфапиридин. Противовоспалительное действие СС связано с ингибицией фактора транскрипции NF-k. B, который участвует в развитии иммунного ответа и активности провоспалительных цитокинов. СС ингибирует синтез ФНО-α посредством апоптоза макрофагов, уменьшает пролиферацию эндотелиальных клеток, экспрессию молекул адгезии, ИЛ-8 и моноцитарного хемотаксического фактора.
Сульфасалазин Показания: q РА-любая длительность и активность заболевания при наличии противопоказаний для терапии МТ и при отсутствии факторов неблагоприятного прогноза. q Анкилозирующий спондилит (периферическая форма) q Псориатический артрит q Реактивный артрит затяжное и хроническое течение q Воспалительные заболевания кишечника, ассоциированные со спондилитом Ø
Тактика назначения СС Ø 1 -я неделя – 500 мг ( 1 таблетка в сутки) Ø 2 -я неделя -1000 мг ( 2 таблетки в сутки) Ø 3 -я неделя -1500 мг ( 3 таблетки в сутки) Ø 4 - я неделя – 2000 мг ( по 2 таблетки 2 раза в сутки с едой) Ø Затем длительно (месяцы, годы) 2000 мг в сутки, контролировать побочные эффекты.
Побочные эффекты СС Ø Ранние побочные эффекты Сыпь, язвы слизистых оболочек ( 5 -10%); Тошнота, рвота, диспепсия (10 -15%); Боли в животе, диарея (3 -5%) Головокружение, головные боли, слабость, раздражительность (2%). Ø Нарушение функции печени (0, 5 -3%) Ø Лейкопения (1 -3%) Ø Пневмонит (< 0, 1%) Ø В любое время Ø Обратимая азоспермия Ø Гипогаммаглобулинемия Ø Лекарственная волчанка Ø Ø
Применение СС во время беременности Ø Ø Ø Продолжение приема сульфасалазина в течение беременности, вероятно, не представляет опасности для плода (уровень доказательности II) Одновременный прием фолатов необходим до и во время беременности (уровень доказательности I). Для предупреждения нейтропении у новорожденного материнская доза сульфасалазина должна быть не более 2 г/сут (уровень доказательности IV). Мужская нефертильность, вызванная сульфасалазином, проходит после отмены препарата. Мужчины должны отменять сульфасалазин за 3 мес до предполагаемого зачатия (уровень доказательности IV). Кормление грудью разрешается для здоровых доношенных младенцев (уровень доказательности IV).
Ø Динамическое обследование: клинический анализ крови каждые 2 недели. Затем 1 раз в 6 недель; АСТ, АЛС (каждые 6 недель)
Д-пеницилламин- продукт гидролиза пенициллина Ø Механизм действия: - - Взаимодействие д-пеницилламина с альдегидными группами коллагена приводит к нарушению перекрёстного связывания молекул коллагена и увеличению содержания водорастворимого коллагена. Противовоспалительные эффекты: Селективное ингибирование активности CD 4 + Т-л ( Тх) Подавление синтеза гамма-интерферонов и ИЛ-2 CD 4 + ; Подавление синтеза РФ, образования ЦИК и диссоциацией РФ-содержащих ЦИК. Антипролиферативное действие на фиброласты
Показания для применения д-пеницилламина Ø Диффузная склеродермия; Ø Системные проявления РА (васкулит, синдром Фелти, амилоидоз, ревматоидное поражение лёгких)
Схема применения Ø Начальная доза: 125 -250 мг за 1 -2 часа до завтрака. Ø Средне-терапевтическая доза: 500 -750 мг/сут в 2 приёма (max- 1000 мг/сут) Ø Дополнительное назначение витамина В 6 (пиридоксин) 50 -100 мг/сут.
Побочные эффекты (30 -40%) Частые нетяжёлые, не требующие отмены препарата: понижение вкусовой чувствительности, дерматит, стоматит, тошнота, потеря аппетита Ø Частые тяжёлые ( требуют прекращения лечения): тромбоцитопения, лейкопения, протеинурия/нефротический синдром Ø Редкие тяжёлые: апластическая анемия, аутоиммунные синдромы (миастения, пузырчатка, СКВ, синдром Гудпасчера, полимиозит, сихой синдром Ø
Динамическое наблюдение за пациентами, получающими д-пеницилламин Ø Общий анализ крови и анализ мочи каждые 2 недели , затем не реже 1 раза в месяц. Ø АСТ, АЛТ, креатинин, мочевина 1 раз в месяц.
МЕТОТРЕКСАТ • Механизм действия- антиметаболит фолиевой кислоты. • Индукция апоптоза быстро пролиферирующих клеток( Т-лимфоцитов, фибробластов, синовиоцитов); • Ингибиция синтеза провоспалительных цитокинов; • Усиление синтеза антивоспалительных цитокинов; • Подавление активности матриксных металлопротеиназ. • Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных). • Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в S-фазе). • Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. • Наряду с противоопухолевым обладает иммуносупрессивным действием.
Показания для применения МТ Ø Золотой стандарт при позитивном по РФ РА, Ø псориатический артрит, Ø анкилозирующий спондилит, Ø болезнь Стилла, Ø СКВ, ПМ Ø АНЦА-ассоциированные васкулиты, Ø болезнь Бехчета, синдром дуги аорты ( Такаясу), гигантоклеточный артериит.
Противопоказания для применения МТ Абсолютные: заболевания печени, тяжёлые инфекции, беременность, поражение лёгких, почечная недостаточность ( клиренс креатинина<50 мл/мин), панцитопения, злокачественные новообразования, избыточное потребление алкоголя. Ø Относительные: сахарный диабет, ожирение, умеренная почечная недостаточность, цитопения, язва желудка и 12 перстной кишки, антикоагулянтная терапия, инфицирование вирусом иммунодефицита человека, применение других гепатотоксических средств. Ø
Ø Способ назначения: дробно с 12 часовым перерывом утром и вечером один раз в неделю. Ø Доза 7, 5 мг/нед-30 мг/нед. Ø Обязательный приём с фолиевой кислотой.
Ø Побочные эффекты : v дефицит фолатов (стоматит, супрессия кроветворения), v аллергические реакции (пневмонит), v накопление полтглютаминовых метаболитов (поражение печени), v увеличение риска злокачественных новообразований и лимфопролиферации.
Рекомендации по динамическому наблюдению за пациентами, получающими МТ Обследование до назначения МТ В динамике РГ грудной клетки Повторить при кашле и одышке, затем каждые 12 мес. Общий анализ крови. тромбоциты Каждую неделю до достижения стабильной дозы. Затем каждые 4 -8 недель АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза, билирубин, альбумин Каждую неделю до достижения стабильной дозы. Затем каждые 4 -8 недель Общий анализ мочи Каждые 10 -14 дней. Затем каждые 48 недель Креатинин, мочевина Каждые 6 -12 месяцев Маркеры вирусов гепатита В, С, ВИЧ По мере необходимости
Рекомендации по профилактике побочных эффектов при лечении МТ Побочные эффекты Время и причина возникновения Рекомендации Оппортунистические инфекции В любое время При лёгкой инфекции-продолжение. При тяжёлой-прекращение Тошнота, рвота. , язвы слизистых, анорексия, диспепсия В любое время в зависимости от дозировки Приём противорвотных препаратов, снижение дозы, переход на парэнтеральное введение. Алопеция В начале лечения Снижение дозы. При выраженной аллопеции-прекращение лечения Лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, анемия В любое время Прекращение лечения. Противопоказано применение котримаксозола Пневмонит В первый год в сочетании с эозинофилией Кожная сыпь В начале лечения Поражение печени (фиброз) Снижение дозы или прекращение Отмена и проведение биопсии у
Применение при беременности и лактации МТ противопоказан при беременности и должен назначаться женщинам детородного возраста только под прикрытием безопасной контрацепции (уровень доказательности III). Ø МТ должен быть отменен за 3 мес до планируемой беременности (уровень доказательности IV). Ø Прием фолатов должен проводиться в течение всей беременности (уровень доказательности I). Ø Неизвестно, имеет ли еженедельное введение МТ какое-либо значение для грудных детей, и не определено допускаемое минимальное количество препарата, выделяемое в молоко. Ø АРР не рекомендует кормление грудью из-за теоретических рисков (уровень доказательности IV). Ø
• Основные механизмы действия лефлуномида (АРАВА): Ø Торможение пролиферации СD 25 -клеток; Ø Угнетение синтеза провоспалительных цитокинов, антител, нуклеарного фактора NF-k B; Ø Угнетение ЦОГ-2; Ø Повышение продукции TGF-β, блокирующего пролиферацию Т и В-лимфоцитов
Лефлуномид (АРАВА) в качестве первого базисного препарата • • • Клинический эффект развивается быстро (быстрее, чем при назначении метотрексата) Высокий процент достижения клинической ремиссии (42%) Достаточная стойкость эффекта Хорошая переносимость Доказанная эффективность в отношении торможения эрозивного процесса Возможность использования в комбинированной терапии
Показания для назначения АРАВЫ Ревматоидный артрит; Ø Псориатический артрит; Ø Анкилозирующий спондилит; Ø Системные васкулиты( гранулематоз Вегенера, болезнь Такаясу); Ø СКВ Способ назначения По 100 мг первые 3 дня, а затем по 20 мг/сут длительно. Побочные реакции Тошнота, диспепсия, диарея (<10%) гепатотоксичность (<10%) . алопеция (<10%), кожная сыпь, дестабилизация АД (<10%), цитопении ( <1%) Ø
Показания для назначения лефлуномида (АРАВА) для лечения раннего РА Ø Неэффективность или непереносимость метотрексата Ø Риск непереносимости метотрексата (очаги хронической инфекции, хронические заболевания легких) Ø Высокая активность РА с быстрым развитием функциональных нарушений
Рекомендации по динамическому наблюдению за пациентами, получающими лефлуномид Ø Общий анализ крови- каждые 2 недели в течение 24 недель, затем каждые 8 недель Ø АСТ, АЛТ- каждые 8 недель Ø Мочевина, креатинин - каждые 8 недель Ø АД - каждые 8 недель
Применение при беременности и лактации Лефлуномид противопоказан при беременности. Безопасная контрацепция при терапии у женщин и мужчин детородного возраста рекомендуется фирмой-производителем (уровень доказательности IV). Ø При планировании беременности лефлуномид должен быть отменен. Так как активный метаболит лефлуномида определяется в плазме до 2 лет после прекращения приема препарата, чтобы усилить его выведение, следует назначать холестирамин (уровень доказательности IV). Ø Нет данных о выделении лефлуномида в грудное молоко, поэтому кормление грудью не рекомендуется (уровень доказательности IV). Ø
Цитотоксические препараты- общие свойства Способны вызывать необратимые повреждения клеток Ø Имеют общие механизмы действия на иммуновоспалительные процессы: элиминация и подавление функциональной активности сенсибилизированных и несенсибилизированных лимфоцитов. Ø Для лечения РЗ используют цитотоксические препараты трёх классов: алкилирующие агенты (циклофосфамид, хлорбутин), пуриновые аналоги (азатиоприн) и нейтральные липофильные циклические эндекапептиды (циклоспорин). Ø
Системное применение ГКС Ревматоидный артрит • высокая активность, не контролируемая НПВП, компонент bridge-терапии-15 мг/сут • Вторичный некротизирующий васкулит-60 мгсут • Плеврит/перикардит- 15 -60 мг/сут Ø СКВ, ДМ • Артрит- до 30 мгсут; • Нефрит, миокардит, васкулит-60 мгсут; • Плеврит/перикардит-60 мгсут Ø Системные васкулиты • Гигантоклеточный артериит, узелковый полиартериит, гранулематоз Вегенера-60 мгсут • Артериит Такаясу- 15 -60 мг/сут • Ревматическая полимиалгия-15 мгсут Ø ССД • Альвеолит, миозит, перикардит-10 -15 мгсут Ø Острый подагрический артрит- 30 мгсут Ø
Циклофосфамид Является алкилирующим агентом; Активные метаболиты ЦФ (акролеин) воздействуют на все быстроделящиеся клетки. Ø Механизм действия: вызывает абсолютную Т -и В-лимфопению с преимущественной элиминацией В-лимфоцитов; Ø подавляет бласттрансформацию лимфоцитов в ответ на антигенные стимулы; Ø Снижает уровень иммуноглобулинов; Ø Подавляет фунуциональную активность Влимфоцитов. Ø Ø
Показания для назначения ЦФ Ø СКВ: гломерулонефрит, тромбоцитопения, пневмонит, церебральный васкулит, миозит. Ø СВ: гранулематоз Вегенера, УП, болезнь Такаясу, синдром Чарджа-Стросса, эссенциальная криоглобулинемия, болезнь Бехчета, геморрагический васкулит; Ø РА: ревматоидный васкулит Ø ИВМ Ø ССД
Тактика назначения ЦФ Ø Пероральный приём: 1 -2 мг/кг/сут Ø Болюсное интермиттирующее в/в введение: 500 -1000 мг/м 2 первые 3 -6 месяцев ежемесячно, затем 1 раз в 3 месяца до 24 мес. Ø Обычно лечение ЦФ (за исключением РА) сочетают с ГК , включая пульс-терапию.
Побочные эффекты ЦФ Ø Обратимые: подавление костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения); Ø Геморрагический цистит (до 30%); Ø Поражение ЖКТ: тошнота, рвота, диарея); Ø Интеркуррентные инфекции; Ø Необратимые: канцерогенез, бесплодие, тяжёлые инфекционные осложнения, кардиотоксические эффекты, интерстициальный лёгочный фиброз, некроз печени.
Ø Для профилактики геморрагического цистита вводится меснадетоксицирующий агент, нейтрализующий уротоксический метаболит ЦФ акролеин. Ø Схема введения месны: в/в в количестве 20% (объём/объём) от дозы ЦФ до, через 4 и 8 часов после приёма ЦФ. Общая доза месны составляет 60% от дозы ЦФ.
Преимущества различных схем введения ЦФ На фоне в/в введения ЦФ частота токсических реакций меньше, чем при пероральном приёме у больных люпуснефритом. Ø При Гранулематозе Вегенера длительную ремиссию удаётся достичь только при пероральном применении ЦФ. Ø В фазу индукции ремиссии риск миелосупрессии выше у больных, получающих пульс-терапию, чем при пероральном приёме низких доз ЦФ. Ø Опасность токсических реакций в ранние сроки лечения высокими дозами ЦФ особенно велика у больных с нарушениями функции многих органов и систем, быстрым прогрессированием почечной недостаточности, ишемией кишки и у больных, получающих высокие дозы ГК. Ø
Контроль за побочными эффектами ЦФ: Ø В начале лечения при пероральном приёме: клинический анализ крови и мочи- каждые 7 -14 дней, затем каждые 2 -3 месяца. Ø При в/в введении –перед каждой инъекцией. Ø Контроль АСТ, АЛТ, билирубин, креатинин-1 раз в месяц.
ЦФ и беременность Ø Ø Ø Ø Фертильность. ЦФ гонадотоксичен для женщин и мужчин, эффект определяется кумулятивной дозой и возрастом пациента. Ухудшение фертильности наблюдается как при ежедневном приеме препарата внутрь, так и при интермиттирующей пульс-терапии. У женщин длительная аменорея после суммарной дозы ЦФ 3, 5— 7, 0 г часто возникала в возрасте 25 лет, наблюдалась у 12% больных в возрасте 26— 30 лет и у 25% больных 31 года и старше. . Женщины старше 32 лет имеют реальный риск аменореи при дозе 8 г/м 2, который возрастает до длительной аменореи у 90% женщин при дозе 12 г/м 2 У мужчин гонадотоксичность проявляется даже до половой зрелости. . Нет безопасного порога суммарной дозы и невозможно предсказать, какой пациент останется стерильным, а у какого функция яичек восстановится. Сохранению функции гонад при терапии ЦФ у женщин может способствовать одновременное назначение агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона. Криоконсервация спермы создание банка спермы является методом выбора у мужчин, которые не имеют детей и еще не создали своей семьи.
Заключение и рекомендации по ведению беременности Ø ЦФ является тератогенным для людей препаратом (уровень доказательности III). Ø ЦФ гонадотоксичен у мужчин и женщин (уровень доказательности II). Ø Внутривенная терапия ЦФ должна начинаться только после отрицательного теста на беременность (уровень доказательности IV). Ø Следует проводить мероприятия по сохранению фертильности (уровень доказательности IV). Ø Безопасная контрацепция необходима у женщин детородного возраста, получающих ЦФ (уровень док. IV). Ø Попытки зачатия должны быть отложены до 3 мес после прекращения терапии ЦФ (уровень доказательности IV). Ø Грудное вскармливание не рекомендуется (уровень доказательности IV).
Хлорамбуцил Ø Ø Ø Ø Является алкилирующим агентом. Не биотрансформируется в печени. Показания: редкое использование в практике из-за онкогенного эффекта. Показания аналогичны ЦФ+ БШ. В отдельных клинических наблюдениях отмечена особая эффективности при рефрактерном течении ДМ, ББ, амилоидозе, болезни Стилла взрослых. Схема назначения: 0, 1 -0, 2 мг/кг в сутки. Побочные эффекты: аналогичны ЦФ, однако чаще развиваются тромоцитопения, необратимая миелосупрессия и злокачественные новообразования( острый миелолейкоз).
Азатиоприн В организме человека АЗ метаболизируется в эритроцитах и печени с образованием биологически активных молекул ( 6 тиогуаниновой и 6 -тиоинозиновой кислот). Выводится почками. Ø Относится к классу веществ, получивших название «антиметаболиты» . Они включаются в молекулу ДНК и нарушают её репликацию. Рассматривается как фазо-специфический препарат. АЗ обладает не цитотоксической , а цитостатической активностью. Ø Механизм действия: вызывает периферическую Т и В-лимфопению, снижает количество Тхелперов и синтез антител; подавляет активность натуральных киллеров, принимающих участие в развитии Ø
Ø Показания для АЗ аналогичны ЦФ в фазе поддержания ремиссии. Ø Схема применения: 25 -50 мг/сут в течение 7 дней, затем дозу увеличивают на 0, 5 мг/кг каждые 4 -8 недель до оптимальной 1 -3 мгкг/сут (100 -150 мг/сут). Ø Эффект АЗ проявляется только через 512 мес. от начала терапии.
Побочные эффекты АЗ Побочные эффекты Частота % Тактика ведения Цитопении До 30%, редко Снижение дозы или отмена Инфекционные осложнения 1 -3% Отмена Тошнота, рвота, понос До 16% Приём с пищей, дробными дозами Панкреатит редко отмена Гепатотоксичность отмена Стоматит редко Снижение дозы Облысение Редко Снижение дозы или отмена Онкологические заболевания Редко отмена
Контроль за цитопениями при лечении АЗ Ø В начале лечения определение показателей клинического анализа крови с подсчётом тромбоцитов каждые 14 дней, затем при определении стабильной дозы- 1 раз в 6 -8 недель.
Применение при беременности По показаниям AЗA может использоваться при беременности в ежедневной суточной дозе, не превышающей 2 мг/кг (уровень доказательности II). Ø • Не достигнуто согласие относительно применения 6 -МП — активного метаболита AЗA — в течение беременности. Некоторые эксперты рекомендуют прекращение приема препарата во время беременности (уровень доказательности IV). Ø Нет консенсуса о грудном вскармливании. ААР не рекомендует кормление грудью из-за теоретического риска иммуносупрессии, карциногенеза и задержки роста ребенка (уровень доказательности IV). Ø
Циклоспорин – нейтральный, липофильный циклический эндекапептид, изолированный из двух штаммов грибков Tolypocladium inflatum Cylindrocarpon lucidum Ø Механизм действия: Ø Блокирование Т-клеточной активации и пролиферации Т-хелперов; Ø Подавление активации В-лимфоцитов, хемотаксиса мононуклеарных фагоцитов, тучных клеток, эозинофилов, естественных киллеров, синтеза ФНО-α, ИЛ-1, экспрессии антигенов ГКГ на мембранах АПК
Показания для применения ЦС Ø СЗСТ при неэффективности других БПВП; Ø Минусы препарата: Высокая частота побочных эффектов; - Необходимость частого лабораторного мониторинга в процессе лечения - Высокая частота нежелательных лекарственных взаимодействий. -
Тактика применения ЦС Препарат не следует назначать больным с нарушенной функцией почек, тяжёлой артериальной гипертензией, инфекционными заболеваниями и злокачественными новообразованиями. Ø Перед началом терапии провести детальное клиническое и лабораторное обследование: определение уровня сывороточного креатинина, определение активности печёночных ферментов, концентрации билирубина, калия, магния, мочевой кислоты, липидного профиля в сыворотке, общий анализ мочи, проведение пробы Реберга. Ø
Побочные эффекты ЦС Ø Ø Ø Ø Артериальная гипертензия (> 10%); Головные боли, головокружение, бессонница, депрессии, мигрень, нарушение способности к концентрации внимания (> 10%); Гирсутизм, гипертрихоз, дерматит, экзема, крапивница, нарушение пигментации (> 10%); Гипертриглицеридемия, нарушение менструального цикла, тиреотоксикоз, гиперкалиемия, гиперурикемия, гипогликемия; Тошнота, диарея, диспепсия, запоры, эзофагит, язва желудка, гастроэнтерит; Нервно-мышечные: тремор Нефропатия(>20%); Инфекции ВДП
Использование Цс. А при беременности Ø Ø Ø Цс. A не токсичен для плода при материнской суточной дозе 10 мг/кг, но эмбриотоксичен при суточной дозе 100 мг/кг. Сообщалось более чем о 800 беременностях на фоне приема Цс. A, главным образом у реципиентов трансплантата Цс. A может использоваться при беременности в более низких дозах (уровень доказательности I). В течение терапии у матери необходим контроль артериального давления и функции почек (уровень доказательности II). Нет согласия между экспертами о возможности грудного вскармливания. Безопасность его не доказана(уровень доказательности IV). АРР не рекомендует кормление грудью из-за теоретического риска.
Антималярийные препараты Ø Хлорохин (хингамин, делагил, резохин) Ø Гидроксихлорохин (плаквенил) Ø Хлорохин в 2 -3 раза токсичнее Ø Клинически значимые эффекты : противовоспалительное, иммуномодулирующее, фотопротекторное, антиоксидантное, антимикробное, антипролифератоивное, антиагрегантное, гиполипидемическое, гипогликемическое.
Показания для применения аминохинолиновых препаратов Ø Ревматоидный артрит (низкая активность, ранняя стадия, без факторов риска прогрессирования в сочетании с ОА); Ø Недифференцированный артрит ; Ø Дискоидная красная волчанка; Ø Системная красная волчанка хроническое течение в сочетании с ГКС; Ø СКВ в сочетании с АФС
Особенности применения аминохинолиновых препаратов Ø Схема применения гидроксихлорохина: Масса тела Доза 53 -56 2 дня (воскресенье, четверг) 200 мг, в остальные дни 400 мг 49 -52 3 дня (воскресенье, среда, пятница) 200 мг, в остальные дни 400 мг 44 -48 3 дня (воскресенье, среда, пятница) 400 мг, в остальные дни 200 мг 40 -43 2 дня (воскресенье, четверг) 400 мг, в остальные дни 200 мг
Противопоказания для применения аминохинолиновых средств Ø Неконтролируемая АГ Ø Диабетическая ретинопатия Ø Не сочетать с препаратами, имеющими сродство к меланину (фенотиазиды, рифампицин)
Побочные эффекты Ø До назначения аминохинолиновых препаратов необходимо проводить офтальмологический контроль. Ø Опасные офтальмологические осложнения: расстройства аккомодации, конвергенции, токсическое поражение сетчатки, отложение препаратов в роговице. ретинопатия.
Побочные эффекты Ø Частые нетяжёлые: боли в животе, тошнота, рвота, расстройство стула, головные боли, раздражительность, шум в ушах. головокружение. Ø Редкие тяжёлые: лейкопения. апластическая анемия Ø Редкие нетяжёлые : нарушение пигментации кожи, дерматит, обострение псориаза
Применение при беременнности Ø Ø Ø Пороки внутреннего уха и другие нарушения были описаны у трех близнецов, родившихся у матери, больной СКВ, принимавшей во время беременности хлорохин 500 мг/сут, т. е. в дозе, превышающей рекомендуемые. Гидроксихлорохин не ассоциируется с врожденными пороками. По показаниям терапия антималярийными препаратами может быть продолжена при беременности и лактации (уровень доказательности II). Гидроксихлорохин — антималярийный препарат выбора у фертильных женщин при необходимости терапии (уровень доказательности IV). Хлорохин и гидроксихлорохин совместимы с кормлением грудью (уровень доказательности IV).
Микофенолата мофетил (Mycophenolate mofetil Cell. Cept 500 Ø Применение Микофенолата мофетил (Mycophenolate mofetil): Профилактика реакции отторжения и лечение отторжения аллогенного почечного трансплантата (в сочетании с циклоспорином А и глюкокортикоидами), СКВ, СВ.
Фармакологическое действие Ø Иимунодепрессант, ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы. Микофенолата мофетил (ММФ) представляет собой 2 морфолиноэтиловый эфир микофенольной кислоты (МФК). МФК - мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), который подавляет синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo. Механизм, путем которого МФК подавляет ферментную активность ИМФДГ, по-видимому, связан с тем, что МФК структурно имитирует как кофактор никотинамиддинуклеотидфосфата, так и катализирующую молекулу воды. Это препятствует окислению ИМФ в ксантозо-5 -монофосфат - важнейший этап биосинтеза гуанозиновых нуклеотидов de novo. МФК оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т- и Влимфоцитов очень сильно зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма. Ø
Ø Противопоказания Микофенолата мофетил (Mycophenolate mofetil): Гиперчувствительность, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и других заболеваний ЖКТ, беременность, кормление грудью (грудное вскармливание на время лечения прекращают), детский возраст.
Ø Побочные действия: Тошнота, рвота, диарея, запор, лейкопения или лейкоцитоз, анемия, тромбоцитопения, повышение частоты инфекционных и септических осложнений; головные боли, бессонница, тремор, лихорадка, астения, люмбаго, гипертония, кашель, фарингит, одышка, периферические отеки, ротоглоточный кандидоз, гематурия, канальцевый некроз, импотенция, акне, гипер - или гипокалиемия, гипергликемия, гипофосфатемия, гиперхолестеринемия, аллергические реакции, сыпь, кожный зуд.
Ø Способ применения и дозы: Внутрь, натощак. Для профилактики отторжения трансплантата — по 1 г 2 раза/день (начальную дозу следует принять в течение 3 -х суток после трансплантации) в комбинации с кортикостероидами и циклоспорином. Для лечения реакции отторжения, рефрактерной к другим методам лечения, — 1, 5 г 2 раза/день, также в комбинации
Ø Меры предосторожности: Необходимо учитывать возможность повышения риска развития лимфопролиферативных процессов (около 1% случаев), регулярно контролировать состав периферической крови, при снижении числа нейтрофилов ниже 1, 3 х103 /мкл показана редукция дозы или перерыв в лечении (и проведение соответствующей терапии). В случае уменьшения скорости клубочковой фильтрации ниже 25 мл/мин не рекомендуется использование более 2 раз в сутки. Во время и в течение 6 нед после окончания курса обязательна надежная контрацепция; если беременность тем не менее возникла, следует рассмотреть возможность ее прерывания.
Ø капс. 250 мг: 100 или 300 шт Ø таб. , покр. оболочкой, 500 мг
Применение ММФ при беременности Ø MMФ противопоказан при беременности и должен назначаться женщинам детородного возраста только при надежной контрацепции (уровень доказательности III). Ø Из-за кишечно-печеночной рециркуляции и длительного периода полувыведения терапия MMФ должна отменяться не менее чем за 6 мес до планируемой беременности (уровень доказательности IV). Ø Нет данных о выделении ММФ с молоком, поэтому кормление грудью не рекомендуется (уровень доказательности IV).
Основные лекарственные взаимодействия БПВП Препарат Др. препараты Клиническое значение Циклоспорин Рифампицин Концентрация ЦС в крови ↓ Ко-тримоксазол нефротоксичность Ингибиторы АПФ нефротоксичность Антагонисты кальция Концентрация ЦС в крови Амиодарон Концентрация ЦС в крови Грейпфрутовый сок Концентрация ЦС в крови НПВП нефротоксичность Азатиоприн Конц. ЦС в крови ↓
Основные лекарственные взаимодействия БПВП Перапарат Др. препараты Клиническое значение Аллопуринол Концентрация ЦС в крови Колхицин Невропатия, гепатотоксичность Метилпреднизолон в, в Усиление в высоких дозах нефротоксичности Статины Миопатия Противосудорожные Концентрация ЦС в крови ↓ средства Соли золота Пеницилламин Гастротоксичность пеницилламина
Основные лекарственные взаимодействия БПВП Метотрексат Ко-тремоксазол Пробенецид Фолиевая к-та НПВП Панцитопения Клиренс МТ↓ Токсичность МТ↓ Клиренс МТ↓ Нистатин Ванкомицин Хлорохин Абсорбция МТ↓
Основные лекарственные взаимодействия БПВП Пеницилламин Соли золота Гастротоксичность пеницилламина Антациды Абсорбция пеницилламина ↓ Препараты железа Абсорбция пеницилламина ↓ Сульфасалазин Дигоксин Ингибиция концентрации дигоксина на 25%
Основные лекарственные взаимодействия базисных противовоспалительных препаратов Препарат Другие препараты Клиническое значение Антималярийные Пеницилламин Дигоксин Азатиоприн Аллапуринол Циклофосфамид Аллопуринол Циклоспорин Макролидные антибиотики Концентрация пеницилламина Клиренс дигоксина ↓ Клиренс токсических метаболитов азатиоприна ↓ Костномозгвая токсичность ЦФ Концентрация ЦС в крови
ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ Показания- воспалительные ревматические заболевания, сопровождающиеся высокой клинико-лабораторной активностью, поражением внутренних органов, наличием васкулита ( РА, СКВ, ССД, ДМ, СВ).
МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ГКС • Уменьшение сосудистой проницаемости • Уменьшение миграции моноцитов, макрофагов и нейтрофилов в зону воспаления; • Уменьшение синтеза макрофагами провоспалительных цитокинов; • Подавление синтеза иммуноглобулинов; • Уменьшение пролиферации фибробластов; • Снижение экспрессии коллагеназы. тканевого ингибитора металлопротеиназ. •
ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ ГКС • При РЗ применяют все ГКС терапии: локально ( В/С), местно (мази), системно ( per os, пульс-терапия, в сочетании с цитостатиками). • Всегда используются ГК короткого действия- преднизолон, метилпреднизолон. • Начальная доза, скорость снижения дозы и длительность лечения ГК зависят от воспалительной активности, факторов риска и индивидуального ответа пациентов. • При назначении ГКС в дозе более 7, 5 мг/сут и продолжительности терапии более 3 -х месяцев необходимо назначать препараты кальция и витамин D. • Больным, получающим сочетанную терапию ГКС и НПВП назначают гастропротекторы (ингибиторы протонной помпы) или селективные ЦОГ-2. • Прием ГКС в период беременности относительно безопасен как для матери, так и для плода.
ТАКТИКА СНИЖЕНИЯ ГКС 20 мгсут- снижение по 5 -10 мгнед • <20 мгсут- снижение по 2, 5 мгнед; • <10 мгсут-снижение по 1, 25 мг/нед • >
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ • Гиперкортицизм; • Стероидный диабет ; • Гирсутизм; • Вторичная аменорея; • Остеопороз; • Остеонекроз; • Усиление аппетита; • Перфорации язв жкт4 • АГ; • Прогрессирование СН; • Гипокалиемия; • Стероидные психозы; • Стероидная миопатия; • Ухудшение заживления ран; • Повышение восприимчивости к инфекциям
Применение ГК при беременности и родах Матерям могут назначаться преднизон, преднизолон и метилпреднизолон. Ø Из фторсодержащих ГК при необходимости антенатальной терапии должен предпочитаться бетаметазон, а не дексаметазон (уровень доказательности II). Ø Стрессовые дозы гидрокортизона при родах рекомендуются у больных с длительной ГК-терапией (уровень доказательности IV). Ø ГК значимо не повышают риск врожденных аномалий у людей (уровень доказательности II). Ø В случае in utero воздействия фторсодержащих ГК Ø обсуждается постнатальное назначение новорожденным Ø ГК, если неонатологом подтверждается надпочечниковая недостаточность (уровень доказательности IV). Ø Грудное вскармливание разрешается при умеренных дозах ГК (уровень доказательности II). Ø При дозах >40 мг грудное вскармливание обсуждается в пределах 4 ч после Ø приема препарата (уровень доказательности IV). Ø
Профилактика остеопороза при беременности при назначении ГК Ø Ø Ø Ø Для женщин, получающих в течение беременности ГК или гепарин, важна профилактика остеопороза Бисфосфонаты накапливаются в кости в течение длительного периода. Из-за недостаточности данных беременность должна быть отложена на 6 мес после прекращения приема бисфосфонатов (уровень доказательности IV). Рекомендуется прием внутрь кальция одновременно с витамином D во время беременности и лактации (уровень доказательности II.
БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ
Скачать презентацию Базисные противовоспалительные средства д м н Беляева И
Базисные средства.ppt