Автоимунни тиреоидни нарушения и бременност Катя Тодорова

Автоимунни тиреоидни нарушения и бременност Катя Тодорова – Ананиева СБAЛАГ ”Майчин дом” София

Тиреоиден автоимунитет – Антигени Тиреоглобулин - Tg Структура • Макромолекулярен гликопротеин с м. т. 660 000 КD • Димер с две идентични нековалентно свързани полипиптидни вериги Антигенност • 40 епитопа • Местата, свързани с хормоналната синтеза и йод съдържащите участъци Регулация • Генът е локализиран дългото рамо на 8 хромозома и покрива геномна площ от 300 Кв.

Тиреоиден автоимунитет – Антигени Тиреоидна пероксидаза TPO Структура • Нискомолекулярен мембранно свързан гликопротеин с м. т. 100 КD Антигенност • 1959 г. е идентифициран като микрозомален антиген с множесто В-клетъчно реактивни епитопи

Тиреоиден автоимунитет – Антигени TRH-R антиген Структура • G рецепторен протеин Антигенност • 7 мембранно свързани сегменти с множество епитопи

Тиреоиден автоимунитет. Антитела • ТАТ – реагира с уникалните конформационни епитопи на Tg, които не се разпознават от естествените антитела при здрави хора • TPO Ab - антитяло свързана В- клетъчномедирана цитотоксичност • TRH- R Ab - блокират TRH рецепторното свързване

Тиреоиден автоимунитет. Антитела Антиидиотипни антитиреоглобулинови антитела Стереохимично подобие на епитопите на антигена – „вътрешно изображение” (Shoenfeld 1993). • Участие в нормалния автоимунен отговор, като поддържат или подтискат имунния отговор към антигена През бременността • • • Обезпечават състоянието на имунологичен толеранс Кръстосано-реагиращитe идиотопи са продукти на зародишна линия гени, претърпели в ниска степен соматични мутации (Shoenfeld -1999 г. )

Ефект на бременността върху имунната функция През бременоста: • Понижение на CD 4 + и повишение на CD 8 + Т клетките при всички бременни • Понижение на TPO-Ab и TАТ-Ab • След раждането: • Повишено отношение CD 29+/ CD 45 RA + супресор индуцираща Т клетъчна функция при всички жени • Значително увеличение на TPO-Ab и TАТ-Ab • в постпарталния период При жени с автоимунни тиреоидни нарушения • • Високи антитиреоидни антитела през бременноста Повишени HLA DR 3+ антигени

Ефект на АТА върху изхода на бременността • Инфертилитет • Ранни спонтанни аборти • Хабитуални аборти • Прееклампсия

Ефект на АТА върху новороденото • Антенатална смърт • Вроден хипотиреоидизъм

Антитиреоидни автоантитела и нарушения в женската репродукция Инфертилитет • Сравнително проспективно проучване при 203 инфертилни жени, без нарушения в тиреоидната функция след IVF, проследяващо изхода на бременността при жени с (15%) и без (85%) нарушения в тиреоидния автоимунитет (TAI). • Честотата на настъпилите бременности не се различава при TAI позитивните жени (~50%), но честотата на настъпилите СА при тях е двукратно по-висока (53% срещу 26%; ОR за СА при TAI позитивни жени: 3. 77). Poppe. Thyroid autoimmunity and abortion: a prospective study in women undergoing in vitro fertilization. Fertil Steril 1999; 71(1): 30 -34. )

Ранни спонтанни аборти Честота на РСА Автор Г. Stagnar o-Green 1 9 9 0 Glinoer 1 9 9 1 Страна Брой жени АТА + АТА- срещу контрол и P Характеристика на проучваната група 552 19. 6 % 17. 0 % срещу АТА+ 8. 4 % = 0. 011 Неселектирана група Белгия 726 6. 2 % 13. 3 % срещу АТА+ 3. 3 % < 0. 005 Неселектирана група Bussen 2 0 0 0 Герман ия 48 30. 6 % 54. 2 % срещу АТА+ 8. 3 % = 0. 002 След три неуспешни опита IVF Bagis 2 0 0 1 Турция 876 12. 3 % 50. 0 % срещу АТА+ 14. 1 % < 0. 0001 САЩ Неселектирана група

Хабитуални аборти Честота на ХА Г. Стран а Pratt 1 9 9 3 САЩ 42 31. 0 % 67. 0 % срещу АТА+ 33. 0 % n. a. Повтаряемя загуба на плода Bussen 1 9 9 5 Герма ния 66 17. 0 % 36. 0 % срещу АТА+ 7. 0 % < 0. 03 Повтаряемя загуба на плода Esplin 1 9 9 8 САЩ 149 33. 0 % 29. 0 % срещу АТА+ 37. 0 % > 0. 05 Повтаряемя загуба на плода Kutteh 1 9 9 9 САЩ 900 20. 8 % 14. 5 % = 0. 01 Повече от два СА Muller 1 9 9 9 Хонла ндия 173 14. 0 % 19. 0 % = 0. 29 Автор Брой жени АТА + АТА- 22. 5 % срещу АТА+ 33. 0 % срещу АТА+ АТА- срещу контроли P Характеристика на проучваната група Повече от два СА след IVF

Къде сме ние? Честота на СА при жени с АТА Параметри Положителни антитела (n = 18) Отрицателни антитела (n= 32) Статистическа значимост Възраст 33. 1± 4. 7 29 ± 4. 37 P<0. 01 Брой предшестващи аборти 3. 06 ± 1. 68 2. 84 ± 1. 19 P<0. 05 Настъпили аборти (%) 12 (66. 67%) 5 (15. 63%) P<0. 001 Ниво на TРОантитела IU/ml 215 ± 62. 5 43. 39 ± 22. 2 P<0. 001 Ниво на TG-антитела IU/mil 144. 71 ± 46. 9 169. 67± 23. 4 P<0. 001 TSH IU/ml 2. 04 ± 1. 65 3. 41± 4. 29 NS FT 4 (ng/dl) 5. 8± 5. 66 3. 89 ± 3. 51 NS FT 3 (pg/ml) 2. 79 ± 1. 99 2. 1± 1. 27 NS

TG-AB положителни и брой на аборти Антнитела Положителн и Отрицателн и Брой абортирали Неабортирали 10 4 7 17 29 33 Общо 14 36 50

Tpo-Ab положителни и брой на аборти Антитела Положителни Отрицателни Брой абортирали Неабортирали 12 6 5 27 17 33 Общо 18 32 50

TG- и TРО-Ab могат да прогнозират изхода на бременността 70. 59% - чувствителност, 81. 82% - специфичност, 66. 6% - положително предсказваща стойност 84. 38% - отрицателно предсказваща стойност

Хипотези. . • АТА нямят директен цитотоксичен ефект върху плода, но променят големината на абнормно повишения имунен отговор. • Причиняват нерезпознат субклиничен хипотиреоидизъм с последващи прояви на ембриофетална функционална хормонална неадекватност. • “Еволюционна” хипотеза. • Едновременно и синергично мултифакторно участие на генетични и имунологични механизми, които причиняват повтаряема загуба на плода

Прееклампсия • Първична ендотелна дисфункция • Оксидативен стрес • Тромбоза на плацентарните капиляри • Вазоконстрикция и хипертония

Корелация между майчините функционални тестове и честота на ПР MUSTAFA B. Ob. Gyn. 1999; 94: 551 -555

Тиреоидните хормони са важни за нормалното фетално развитие Тяхното ниво е критично за: • развитието • съзряването • нормалната функция на мозъка на фетуса Продукцията на тиреоидни хормони във фетуса започва около 10 -12 гестационна седмица. AACE, Endocrine Practice, 1999

Майчиният хипотиреоидизъм е свързан с: • умствено изоставане на еутиреоидното дете • повишена фетална загуба • повишена неонатална загуба AACE, Endocrine Practice, 1999

G. Morreale de Escobar, J Clin Endocrinol 2000

Има ли решение?

Терапевтичен подход Kiprov (1996 г. ) установява в 85% от случаите нормален изход на бременността след самостоятелно приложение на интаравенозен гамаглобулин (IVIG) преди бременността и в ранна бременност. (в проучването няма контролна група)

Сравнително проучване на Sher (1996 г. ) върху 82 АТА-позитивни жени, без антифосфолипидни антитела, разделени в две групи, спорен начина на приложеното лечение: с аспирин и хепарин, и комбинирана терапия с аспирин, хепарин и IVIG.

Sticкer (2000 г. ) в проучване върху 47 жени, 53% от които са били АТА- позитивни, лекувани с IVIG преди бременността установява успешно настъпила бременност при две трети от АТА-положителните жени, като 90% от тях са имали нормален изход на бременността. (проучването не е рандомизирано)

В сравнително проучване на Vaquero (2001 г. ) върху 27 АТА-позитивни жени, без антифосфолипидни антитела, с ранни СА, разделени в две групи според начина на приложеното лечение преди бременността: • интаравенозен гамаглобулин (N=11) • левотироксин (N=16 ) Резултати: Успешен изход на бременността е установен при 81% от жените, лекувани с левотироксин и 55% от жените, лекувани с IVIG. (проучването не е рандомизирано) Vaquero E, Lazzarin N. Am J Reprod Immunol 2000; 43(4): 204 -208.

• Negro и сътр. (2005 г. ) докладват за положителни резултати след приложение на левотироксин при АТА-положителни инфертилни жени след IVF. • Без да е достигната статистическа значимост в разликата, вероятно поради малкият брой случаи, честотата на СА е редуцирана до 33%, в сравнение с 52 % в контролната нелекувана група. Lazarus J. Negro D. Treatments in Endocrinology 2005 4: 1, 31.

Превантивни програми • Ранен скрининг за тиреоидна дисфункция на всички жени със стерилитет и инфертилитет. • Скринингът е особено важен при жени, при които предстои IVF. • Жените с доказани АИТЗ се съветват да планират своята бременност в по-млада възраст, като задължително приемат терапия с левотироксин в адекватна доза. Lazarus JH. Screening for thyroid disease in pregnancy. Clin Pathol 2005; 58: 449 -52.

Цел на лечението • TSH <2. 5 µU/ml – преди бременността • TSH < 1. 0 µU/ml - I триместър • TSH < 2. 5 µU/ml – II и ІІІ триместър • FT 4 да е в горната трета на референтната граница. Glinoer D, ETA 2006.

Заключение В етиологията на ембрио-феталната загуба на плода при жени с АИТЗ се предполага комплексното участие на три фактора: възраст, нарушен имунен отговор и субклиничен хипотиреоидизъм. • Честотата на ембрио-феталната загуба може успешно да бъде редуцирана след приложението на левотироксин в периода преди концепцията. • За да се намали честотата на неблагоприятните ембрионални (СА и ХА) и фетални (вроден хипотиреоидизъм) усложнения e необходимо изследване на тиреоидни хормони и тиреоидни автоантитела при всички жени с фертилни проблеми или неуспешен изход на бременността. •

Благодаря за вниманието