Аутоиммунные заболевания печени Аутоиммунные заболевания печени Заболевания

Аутоиммунные заболевания печени

Аутоиммунные заболевания печени Заболевания неизвестной этиологии, возникающие вследствие агрессии собственной иммунной системы против неизмененных компонентов ткани печени Общими чертами болезней данной группы являются: • Связь с аллелями HLA • Множественные нарушения клеточного и гуморального иммунитета • Сенсибилизация В и Т-лимфоцитов к аутоантигенам • Ответ на медикаментозную иммуносупрессию

Аутоиммунные заболевания печени • Аутоиммунный гепатит • Аутоиммунные деструктивные холангиты • Перекрестные заболевания (АИГ/ПБЦ, АИГ/ПСХ, АИГ/АИХ, АИГ/гепатит С) • Отторжение трансплантата

Распространенность аутоиммунных заболеваний печени • Аутоиммунный гепатит (АИГ) - 5 - 20 случаев на 100000 населения • Первичный билиарный цирроз - 10 - 40 случаев на 100000 населения (94 женщины старше 40 лет на 100000 женщин) • Первичный склерозирующий холангит - 1 - 4 случая на 100000 населения • Перихолангит - от 5, 8% до 25% в популяции больных ПСХ. По данным клиники Мейо - 9%. • Аутоиммунный холангит - от 5% до 20% в популяции больных ПБЦ.

Аллели HLA при аутоиммунных заболеваниях печени • HLA DR 3 – раннее начало и тяжелое течение АИГ, чаще у женщин • HLA DR 4 – более позднее начало, чаще внепеченочные проявления, эффективнее иммуносупрессия • DR 8 - ПБЦ • B 8 DR 3 - ПСХ • DR 3/DR 4/DR 8/DR 52 – аутоиммунный холангит

Концепции патогенеза аутоиммунного гепатита • Клеточно- и антитело-зависимая деструкция гепатоцитов; • Тесная связь с HLA; дефект аутоиммунного регулятора I типа; • Триггерные факторы – вирусная инфекция и реактивные метаболиты лекарств (ферменты цитохромов и УДФ-ГТ – мишени для образования аутоантител)

Типы аутоантител • АНА (АИГ 1 типа) – гетерогенная группа ДНК, ядерные белки • АГМ (АИГ 1 типа, всегда с АНА) – цитосклелет, тропонин, тропомиозин, α-актинин. Низкие титры – при инф. заболеваниях и ДБСТ. • ААА (АИГ 1 типа) – актин

Типы аутоантител • LКМ 1 (АИГ 2 типа, хр. гепатит С) – цитохром Р 450 2 D 6 • LKM 2 (АИГ 2 типа) – цитохром Р 450 2 С 9 • LKM 3 (гепатит дельта, АИГ 2 типа) – УГТ-1 • LSP (АИГ 1 типа, хр. гепатит В) – полипептиды в мембране гепатоцита

Типы аутоантител • ASGPR (АИГ 1 типа, ПБЦ) – на мембране гепатоцитов • АМА (М 2) (ПБЦ, перекрестный синдром, АИГ 1 типа (10 -30%) – ПДК-Е 2, внутренняя поверхность м-ны митохондрий • АNCA – (ПСХ 60%, ПБЦ 25%, АИГ 1 типа 90% случаев) – лактоферрин, катепсин G, актин

Аутоиммунный гепатит (АИГ) Хроническое воспалительное заболевание печени. Исключить: • Вирусные гепатиты • Холестатические аутоиммунные болезни • Болезнь Вильсона • Гемохроматоз • Дефицит α 1 -антитрипсина • Алкогольный гепатит • Лекарственный гепатит • Неалкогольный стеатогепатит

Классификация аутоиммунного гепатита • I тип – Классический вариант, болезнь молодых женщин, хороший эффект терапии. Титр антител не является прогностическим фактором. С активностью коррелирует титр антител к асиалогликопротеиновому рецептору (ASGP-R). • II тип – М. б. антитела к ЩЖ и париетальным клеткам желудка. Часто дети (девочек 60%), также больные 35 -65 лет. Менее благоприятный прогноз: быстрый переход в ЦП, высокая активность.

Клиническая картина АИГ (1) • Преобладание женщин 10 -30 лет и в постменопаузе • Яркая клиническая картина (астения, желтуха, лихорадка, артралгии и миалгии, аменорея, угри, гирсутизм, кожные высыпания – геморрагическая сыпь, узловатая эритема, телеангиоэктазии, «печеночные» знаки, гепатоспленомегалия, кушингоидные признаки) • Лабораторные признаки отражают активность воспаления • Повышение СОЭ, панцитопения • Непрерывно прогрессирующее течение • Около 25% больных не имеют клинических симптомов

Клиническая картина АИГ – ассоциированные заболевания (2) (примерно у 40% больных) • Артралгии, ревматоидноподобный артрит • Поражение экзокринных желез (панкреатит, синдром Шегрена) • Тиреоидит Хашимото, сахарный диабет • Фиброзирующий альвеолит, плеврит • Перикардит, миокардит • Полимиозит, полимиалгии • Васкулиты • Гломерулонефрит, тубулоинтерстициальный нефрит • Демиелинизации, нейропатии, синдром Гийена-Барре • Идиопатическая тромбоцитопения, гемолитическая анемия • Кожные поражения • Антифосфолипидный синдром Обычно внепеченочные проявления не доминируют и им предшествуют симптомы гепатита!

Клиническая картина АИГ (3) • Наличие аутоантител в титре 1: 80 (взрослые), 1: 20 дети • Поликлональная гипергаммаглобулинемия, повышение Ig. G • Соотношение АЛТ/ЩФ (в превышении верхней границы нормы) более 3 • Повышение АЛТ и АСТ более 5 норм (АЛТ/АСТ > 1) • Повышение прямого билирубина • Печеночная недостаточность

Клиническая картина АИГ (3) • Неспецифические серологические реакции (LE – клетки, АНФ, РФ, альфа-фетопротеин) • Отсутствие маркеров других заболеваний печени • Отсутствие антимитохондриальных антител (АМА) • Гистологическая картина (не специфична) • Обнаружение HLA-B 8 DR 3 и DR 4 • Ответ на терапию глюкокортикоидами

Особенности клинического течения • Около 35% больных – асимптомное течение (более часто мужчины, ниже уровни АЛТ и АСТ и Ig. G) • Гистологические признаки и темпы прогрессирования – одинаковые у бессимптомных и симптомных пациентов • У 70% из асимптомных в дальнейшем появляются симптомы заболевания

АИГ – варианты дебюта • Острое желтушное начало с переходом в хронический гепатит • Стертое течение с гепатомегалией и астено-вегетативным синдромом • Внепеченочные проявления и лихорадка – имитация других заболеваний (системных, инфекционных и др. ) • Латентное течение (до развития осложнений цирроза печени)

Гистологические изменения • Перипортальное воспаление • Плазмаклеточная инфильтрация • Вовлечение в воспалительный процесс всех отделов ацинуса (панацинарный гепатит) • Центролобулярный некроз

Аутоиммунный гепатит I типа

Плазмаклеточная инфильтрация при АИГ

Система балльной оценки в диагностике АИГ (международная рабочая группа по изучению АИГ) • + баллы – женский пол, титр аутоантител, алкоголь <25 г/день, генетические маркеры, гистологические признаки, эффект лечения • - баллы – отношение ЩФ/АЛТ, вирусные маркеры, прием гепатоксичных лекарств, алкоголь > 60 г/день, изменения желчных протоков, гранулемы/гемосидероз/ отложе-ния меди, АМА. Перед лечением: определенный АИГ >15, предположительный АИГ 10 -15 баллов После лечения: определенный АИГ >17, предположительный АИГ 12 -17 баллов

Аутоиммунные деструктивные холангиты • Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) • Аутоиммунный холангит • Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) • Перихолангит

Клинические проявления холестаза Кожный зуд Стеаторея, мальабсорбция жиров и жирорастворимых веществ (витаминов) Желтуха (с зеленоватым оттенком) Ксантомы и ксантелазмы (хронический холестаз с уровнем холестерина более 11, 7 ммоль/л на протяжении 3 -х и более месяцев).

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ АВИТАМИНОЗОВ. • Витамин К увеличение протромбинового времени, геморрагический синдром • Витамин D «печеночная остеодистрофия» (усугубляется нарушением всасывания кальция) • Витамин А «куриная слепота» , гиперкератоз • Витамин Е мышечная слабость, у детей - дегенерация сетчатки, мозжечковая атаксия, полинейропатия.

Биохимические маркеры холестатического синдрома Щелочная фосфатаза (ЩФ) Гаммаглютамилтранспептидаза (ГГТП)

Изоэнзимы ЩФ • • Печеночная форма Костная форма Тонкокишечная форма Плацентарная форма (3 триместр беременности)

Методы диагностики при холестатическом синдроме • Задача – выявить признаки холестатического синдрома, установить уровень нарушения оттока желчи • Внепеченочный холестаз – дилатация желчных протоков по УЗИ/КТ/МРТ. Уточняющий метод (при возможности выполнения только УЗИ) и метод коррекции – ЭГДС с ЭРХПГ или ЧЧХГ. • Внутрипеченочный холестаз – отсутствие дилатации желчных протоков при УЗИ. Возможны изменения при других визуализационных методах. Решающий метод диагностики – ПБ печени (помнить о противопоказаниях!)

ПБЦ – хроническое прогрессирующее заболевание с первоначальным поражением внутридольковых и септальных ЖП, с разрушением ЖП и прогрессированием в ЦП • Бактерии – микобактерии, кишечная палочка, палочка мышиного тифа • Вирусы – энтеровирусы, Эпш. -Барра, ЦМВ, простой герпес • Другие факторы – грибы, факторы внешней среды, желчные кислоты, микрохимеризм

• • • Диагностические критерии ПБЦ Женщины (90%) среднего и пожилого возраста Гепатомегалия У ¾ - кожный зуд в дебюте заболевания Прогрессирующий холестатический синдром Повышение билирубина (2 N), ЩФ (>3 N), АСАТ (2 -5 N). АМА М 2 Повышение Ig. M Соответствующие изменения при биопсии печени (асептическое воспаление протоков с облитерацией, вовлечение паренхимы печени, фиброзом и циррозом; редко - гранулемы) ЭРХПГ - неизмененные внутрипеченочные желчные протоки

ВНЕПЕЧЕНОЧНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ПБЦ • Синдром Шегрена (и другие системные заболевания соединительной ткани) – до 100% • Тиреоидит Хашимото, тиреотоксикоз (20%) • Фиброзирующий альвеолит (до 40%) • CREST – синдром (до 15%), склеродермия (4%) • Инфекции мочевых путей (20%) • Целиакия (до 20%) • ГЦК (4%) • Сахарный диабет (10%) • Гломерулонефрит, РА, аутоиммунная тромбоцитопения, синдром Рейно, саркоидоз • НЯК (реже, чем при ПСХ), болезнь Крона

Гистологические стадии • • Все стадии м. б. у одного больного – брать 5 -9 биоптатов для определения стадии 1 стадия – лимфоидно-плазмоклеточные инфильтраты в портальных полях 2 стадия – разрушение большого числа ЖП, пролиферация ЖП 3 стадия – прогрессирование фиброза, лобулярные некрозы гепатоцитов 4 стадия – цирроз печени (трудно отличить от другого цирроза печени, но! исчезают мелкие ЖП) Классификация Hűbster: 1 стадия – отсутствие фиброза, 2 стадия – перипортальный фиброз, 3 стадия – мостовидный фиброз, 4 стадия – цирроз печени.

Заболевания с иммунореактивным повреждением желчных протоков • Аутоиммунные – ПБЦ, ПСХ, ПС (ПСХ/ПБЦ/АИГ) • Аллоиммунные – отторжение трансплантата, болезнь «трансплантат против хозяина» • Другие – саркоидоз, гепатит С, лекарственные поражения

Аутоиммунный холангит • Клинические и гистологические признаки соответствуют ПБЦ • Отсутствуют АМА ( «АМА - негативный вариант ПБЦ» ) • Чаще выявляют АNA, SMA в сыворотке крови (у 71 - 93% больных) • Не отличается от ПБЦ по клиническому течению, продолжительности жизни, срокам трансплантации • Эффективно применение УДХК

Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) Хроническое холестатическое, наиболее вероятно, аутоиммунной природы, заболевание печени с воспалением и фиброзом внутри- и внепеченочных желчных протоков, что приводит к множественным стриктурам желчных протоков, приводящее к развитию цирроза печени, портальной гипертензии и печеночной недостаточности у большиства больных

• • Спектр антител при ПСХ АНЦА – 50%– 80% АНА 7%– 77% АГМ 13%– 20% Антитела к эндотелиальным клеткам 35% Антитела к кардиолипину 4%– 66% АТТПО 7%– 16% АТТГ 4% РФ 15%

ПСХ – концепции патогенеза • Полиморфизм генов HLA, гена ФНО-α. • Повышение проницаемости кишечного эпителия при воспалительных заболеваниях кишечника - эндотоксины, бактерии, желчные кислоты (частота ПСХ при НЯКе 26%) • Вирусная теория • Наличие антигена для CD 4+ на поверхности клеток билиарного эпителия • Уровень АНЦА не коррелирует с клиникой и эффективностью лечения

Диагностические критерии ПСХ • Мужчины в возрасте 25 -45 лет (70%) • Утомляемость, похудание, тяжесть в правом подреберье • Периодически – желтуха, лихорадка, кожный зуд, боли в правом подреберье • У 70 -90% - хронические воспалительные заболевания кишечника (НЯК – 85%, болезнь Крона – 15%) • Повышение ферментов холестаза в 3 раза • п. АНЦА (80% больных)

Поражение желчных протоков при ПСХ • • • Стенозы Стриктуры Мешотчатые расширения Желчные камни Холангиокарцинома ! Локализация – внутрипеченочные, внепеченочные или те и другие протоки

Сопутствующие заболевания при ПСХ • ХВЗК • Хр. рецидивирующий панкреатит • Синдром Шегрена • АИГА • Лимфогранулематоз • Целиакия

Сопутствующие заболевания при ПСХ • Ретроперитонеальный, медиастинальный фиброз • ИФ легких • Бронхоэктазы • Остеопатии • ХЦК • Колоректальный рак и другие

Причины вторичных склерозирующих холангитов • • Холангиопатия при СПИДе Холангиокарцинома Холедохолитиаз Множественные внутрипеченочные метастазы • Эозинофильный холангит • Псевдоопухоли печени (воспалительные) • Гистиоцитоз X

Причины вторичных склерозирующих холангитов • Ig. G 4 -ассоциированный холангит • Внутриартериальная химиотерапия • Ишемический холангит • Холангиопатия, вызванная тучными клетками

Причины вторичных склерозирующих холангитов • Портальная гипертензивная билиопатия • Рецидивирующий панкреатит • Рецидивирующий гнойный холангит • Травма желчного протока во время операции

Холангит мелких желчных протоков (перихолангит) • Поражение внутрипеченочных внутридольковых желчных протоков, аналогичное ПСХ • Одинаковое частота у мужчин и женщин • Нормальная холангиограмма • При НЯКе встречается в 2 раза чаще, чем ПСХ • Редкое развитие холангиокарциномы (более благоприятный прогноз) • Лучшая выживаемость после трансплантации печени • Тактика фармакотерапии не выработана, эффективна УДХК

Основные группы препаратов • Глюкокортикостероиды • Цитостатики (азатиоприн, метотрексат, циклофосфан, циклоспорин А, селлсепт, такролимус) • Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) • Гепатопротекторы • Моноклональные АТ к ФНО-α (инфликсимаб) • Симптоматическое лечение проявлений холестаза, сопутствующих заболеваний, осложнений лекарственной терапии • Трансплантация печени

Такролимус - ингибитор кальцинейрина (как циклоспорин А), препятствует передаче внутриклеточного сигнала для выработки Тклетками ИЛ-2. Угнетает миграцию лимфоцитов, пролиферацию В-л. , тормозит фиброгенез. Показания: АИГ. Микофенолат мофетил (селлсепт) – блокатор синтеза пуринов. Показания: АИГ (2 г в сутки). Инфликсимаб (ремикейд) - высоко специфичное и аффинное химерическое антитело (Ig. G) к ФНО-α Применяется при ПСХ (5 мг/кг по схеме).

Лечение аутоиммунного гепатита • Начальная доза преднизолона 60 мг/сутки (1 неделя), далее 40 мг (2 неделя), 30 мг (2 недели), 25 мг (2 недели), далее поддерживающая доза 20 мг (не менее 15 мг). • Поддерживающая терапия – не < 5 лет (оптимально). • Полная биохимическая и гистологическая ремиссия – 25% 1 год, 83% 4 года (решение о прекращении лечения). • В настоящее время предпочтение отдается комбинации с азатиоприном в дозе 50 мг, позволяющей уменьшить дозу преднизолона вдвое. • Вместо азатиоприна можно использовать циклофосфан. • Циклоспорин А (5 мг/кг), такролимус 3 мг 2 р. , селлсепт 2 г: препараты резерва.

Лечение холестатического синдрома • Диетические рекомендации (нейтр. жиры – при стеаторее не более 40 г/сут, триглицериды со средней длиной цепи – 40 г/сут (кокосовое масло) • Витамин А 25000 ЕД в/м 3 р. в неделю (или внутрь) • Витамин Е 10 – 20 мг в/м в сутки или 100 -400 мг в неделю • Витамин К – 10 мг в/м в сутки (5 – 10 дней или 1 р. в месяц)

Лечение остеодистрофии • Витамин D 3 – альфа D 3 ТЭВА 1 мкг в сутки или 100000 ЕД в/м в месяц • Кальций – 1, 5 г per os (карбонат кальция), глюконат Ca в/в капельно 15 мг/кг 7 дней – при сильных болях в костях. • Комбинированные препараты (витрум – кальций D, кальций D 3 – Никомед) • Бисфосфанаты

Лечение кожного зуда • Холестирамин 4 – 16 г в сутки– препарат выбора (Билигнин 5 – 10 г в сутки, активированный уголь 10 – 20 г в сутки) • Урсодезоксихолевая кислота (урсофальк, урсосан) 10 – 15 мг/кг в сутки. • Антагонисты опиоидных рецепторов: налоксон 0, 4 – 2 мг в/в, налмефен 5 – 80 мг • Индукторы микросомальных ферментов (при неэффективности холестирамина в максимальных дозах): рифампицин 300 – 600 мг. • Метронидазол 250 мг 3 р. 1 неделю • Ондансетрон (осетрон, зофран) 8 – 16 мг в сутки • При рефрактерном зуде: гептрал 800 мг в/в 7 -21 день, затем 800 мг * 2 р. в день per os, фототерапия, плазмаферез, трансплантация печени.

Урсодезоксихолевая кислота • Третичная желчная кислота, продуцируется печенью из 7 -кетолитохолевой кислоты, которая получается путем бактериальной оксидации из хенодезоксихолевой кислоты • Обладает низкой токсичностью, так как практически не формирует мицеллы • В желчи ее не более 5 %

Урсодезоксихолевая кислота - эффекты при первичных билиарных поражениях печени Основные положения: аккумуляция желчных кислот и их мицелл приводит к цитолизу клеток желчных канальцев, активации аутоиммунных процессов и апоптоза • Холеретический эффект • Цитопротективный (мембраностабилизирующий) эффект • Антиапоптотический эффект • Иммуномодулирующий эффект • Гипохолестеринемический эффект • Литолитический эффект

Урсодезоксихолевая кислота тактика лечения первичных билиарных заболеваний печени • Начало лечение - после установления диагноза • Продолжительность лечения – пожизненно • Принимают 1 раз вечером или 3 раза в сутки • Разрыв с приемом холестирамина должен составлять 3 -4 часа • Дозы 13 -15 мг/кг, при ПСХ до 20 мг/кг/сут.

Лечение первичного билиарного цирроза • Монотерапия УДХК • Добавить преднизолон 10 -15 мг, или будесонид 3 мг 3 р. , или азатиоприн 50 -100 мг, или метотрексат 7. 5 мг в неделю • Монотерапим метотрексатом 5 мг в неделю

Лечение первичного склерозирующего холангита • УДХК • Бактериальный холангит – спазмолитики, анальгетики, роцефин 1 -2 г. , байпен 6 -15 г, гентамицин 2 -5 мг/кг, метронидазол 1500 мг • Эндоскопическое лечение • Трансплантация печени • Возможно, полезная терапия: УДХК+азатиоприн+преднизолон УДХК+сульфасалазин Цс. А, такролимус, метотрексат, D-пеницилламин, колхицин, будесонид, никотин, трентал…?

Лечение перекрестных синдромов. • ПБЦ + АИГ (9% от числа больных ПБЦ). В большинстве случаев - ПБЦ, резистентный к монотерапии УДХК. Пробное лечение преднизолоном 3 - 6 мес. , при неэффективности азатиоприн (возможна тройная комбинация, или УДХК + азатиоприн). Циклоспорин А. • АИГ + ПСХ (наблюдается преимущественно у детей). Может быть выявлен у резистентных к лечению больных АИГ (необходимость холангиографии!). УДХК + ГКС (последние отменяют при отсутствии эффекта).

Лечение аутоиммунных проявлений хронических вирусных гепатитов • Аутоиммунные феномены, более выраженные при гепатите С. • Наиболее часто при HCV-инфекции выявляют смешанную криоглобулинемию и моноклональную гаммапатию. • Гистологические особенности: более высокая активность, чаще выявляют цирроз печени, плазмоклеточная инфильтрация, коррелирующая с уровнем Ig. G и γ-глобулинов.

Overlap – синдром (ХГС + АИГ)

Лечение аутоиммунных проявлений HCV-инфекции • До начала лечения - тщательная верификация инфекции и определение максимального возможного спектра АТ. Учесть высокую вероятность аутоиммунности у больных с гаплотипами АИГ. • Высокая иммунологическая активность - показание к ГКС+азатиоприн. Рекомендации клиники Мейо от 1998 г. - при титрах ANA/SMA > 1/320 (при меньших – противовирусная терапия). Целесообразно подавление иммунного компонента с последующим решением вопроса о противовирусной терапии. • К терапии целесообразно добавить УДХК.