Аутоиммунные заболевания Иммунная система может дать нам долгую

Аутоиммунные заболевания. Иммунная система может дать нам долгую жизнь, но чем дольше мы живем, тем больше неприятностей она может нам принести /Фриц Мелькерс/ 1. Органо-специфические 2. Системные 3. Истинные 4. Приобретенные Частота встречаемости во всех медицинских специальностях - 290 на 100. 000 (онко - 200 на 100. 000)

Хотя большинство из 70 идентифицированных аутоиммунных заболеваний относятся к редким, тем не менее во всем мире страдают миллионы людей Например, в США поражены 5% популяции – приблизительно 14 млн человек. В Украине (по теоретическим расчетам) поражены приблизительно 2, 3 млн человек Гены Аутоиммунные заболевания Иммунная регуляция Окружающая среда

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. Системная красная волчанка Ревматоидный артрит Склеродермия Полимиозит-дерматомиозит Смешанное заболевание соединительной ткани Синдром Шегрена (сухой синдром) Псориаз Витилиго Дерматит герпетиформный Пемфигус вульгарис 11. Буллезный пемфигоид 12. Синдром Рейтера 13. Болезнь Бехтерева 14. Рассеянный (множественный) 15. склероз Прогрессирующий системный 16. склероз Острый идиопатический полиневрит (синдром Guillain-Barre)

17. Миастения гравис 18. Тиреоидит Хашимото 19. Тиреотоксикоз Грейвса 20. Сахарный диабет I типа 21. Аутоиммунное поражение надпочечников (болезнь Аддисона) 22. Аутоиммунная полиэндокринопатия 23. Саркоидоз 24. Идиопатический легочный фиброз 25. Неспецифический язвенный колит 26. Болезнь Крона 27. Аутоиммунный гастрит тип А 28. Первичный биллиарный цирроз

29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. Хронический активный гепатит Аутоиммунная энтеропатия Целиакия (глютен-зависимая энтеропатия) Гломерулонефрит Синдром Гудпасчура Аутоиммунный орхит Аутоиммунное бесплодие Первичный синдром антифосфолипидных антител Аутоиммунный увеит Симпатическая офтальмия Аутоиммунный конъюнктивит Ювенильный ревматоидный артрит Узловатый полиартериит Гиганто-клеточный артериит (ревматическая полимиалгия) 43. 44. 45. 46. Пернициозная анемия Аутоиммунная гемолитическая анемия Аутоиммунная тромбоцитопения Аутоиммунная нейтропения

Аутоиммунитет – основные признаки Развитие специфического адаптивного иммунитета против собственных (self) антигенов. В иммунопатогенезе гуморальный ответ участвует Т-клеточный иили Аутоантитела определяются у здоровых людей и развиваются в ответ на повреждение ткани (физиологический процесс). Аутоиммунное заболевание (патологический аутоиммунитет) имеет мультигенную и мультифакторную этиологию. Поддержка хронического воспаления с постепенным повреждением ткани и специализированной функции органа Различают органо-специфический и системный аутоиммунный ответ.

Что является пусковым фактором (triggers) аутоиммунного заболевания? Часто развивается «спонтанно» Генетические факторы - монозиготные близнецы (? конкордантность) - семейная предрасположенность) ? ? Что такое гаплотип Fig 13. 22 Janeway 6 th. Ed

Основные гипотетические механизмы индукции аутоиммунных заболеваний. 1. Поликлональная активация В- или Т-лимфоцитов. 2. Усиление экспрессии HLA молекул класса I и II, 3. Митогены и суперантигены. 4. Продукция цитокинов, активирующих иммунную систему. 5. Нарушение функции лимфоцитовмакрофагов. 6. Активация апоптоза. 7. Появление модифицированных, скрытых или новых антигенных детерминант. 8. Молекулярная мимикрия.

MHC гены (или аллели), которые наиболее часто ассоциируются с аутоиммунными заболеваниями Относительный риск: Число больных, имеющих данный ген в популяции ** ** Fig 13. 20 Janeway 6 th. Ed * гены MHC класса II более часто ассоциируют с аутоиммунными заболеваниями

Частота встречаемости аутоиммунных заболеваний женщин и мужчин (гормональные влияния) Fig 13. 20 Janeway 6 th. Ed у

HLA зависимые болезни. (Lechler, 1994; Yao-Hua Song и соавторы, 1996; Menard, EI-Aminl, 1996) Заболевания Антиген, на который развивается иммунный ответ HLA Целиакия Альфа-глиадин DR 3, DR 7 Синдром Гудпасчура коллаген базальной мембраны клубочков почки DR 2 Болезнь Грейвса тиротропиновый рецептор DR 3, DR 5 Болезнь Хашимото Тироглобулин, микросомы DR 3, DR 5 Инсулин зависимый диабет декарбоксилаза глутаминовой ки-ты (ДГК-65 и ДГК 67); инсулиновый рецептор; тирозинфосфатаза 1 А-2 и 1 А-2 р; р-кл-ки поджелудочной железы DR 3, DR 4 Рассеянный склероз основной белок миелина DR 2 , DR 4 Миастения гравис рецептор к ацетилхолину DR 3 Болезнь Бехтерева неизвестен В 27 Синдром Рейтера неизвестен В 27 Пернициозная анемия Н+/К+-АТФаза; внутренний фактор; париетальные клетки желудка DR 5

HLA зависимые болезни. (Lechler, 1994; Yao-Hua Song и соавторы, 1996; Menard, EI-Aminl, 1996) Заболевания Антиген, на который развивается иммунный ответ HLA Нарколепсия неизвестен DR 7 Прогрессирующий системный склероз ДНК-топоизомераза, РНК-полимераза DR 5 Псориаз вульгарный неизвестен DR 7 Ревматоидный артрит Fc фрагмент Ig. G; коллаген; кальпастатин DR 7, DR 21 Ювенильный ревматоидный артрит Fc фрагмент Ig. G; коллаген DR 5 СКВ двухспиральная ДНК; кардиолипин; (Sm, RD, RNP) DR 3, DR 2 Витилиго тирозиназа DR 4 Дерматит герпетиформный Глиадин; ретикулин DR 3 Пемфигус вульгарный «Ре V антигенный комплекс» ; эпидермис; межклеточные соединения DR 4, DRw 6

Инфекция может служить в качестве пускового механизма для начала аутоиммунного заболевания

Индукция ко-стимуляторной активности при распознавании ауто-антигена является решающей для инициации аутоиммунного ответа Ко-стимуляторная молекула Ответ на патоген MHC Срыв анергической толерантности TCR Резидентная АПклетка, презентирующая аутоантиген Пролиферация эффекторной популяции клеток Аутореактивная Т-клетка

Примеры молекулярной мимикрии при аутоиммунной патологии у человека. Заболевание Self антиген Non-self антиген 1. Множественный склероз основной белок вирус гепатита В, полимераза, миелина фосфолипидный белок Saccharomyces cerevisе, белок CRMI. 2. Инсулинзависимый сахарный диабет Декарбоксилаза глютаминовой кислоты Coxsackie virus, белок 32 -С.

Механизмы иммунной толерантности T cells B cells Несмотря на мощные механизмы поддержания толерантности в организме все же имеется определенное количество self (ауто)-реактивных клеток: - периферия [<1%] -периферия [2%] Эти клетки являются наиболее возможным источником аутоиммунных эффекторных клеток, если «отменяется» анергия или нарушается апоптоз.

Регуляторные Тклетки (CD 4+CD 25+) могут препятствовать активации, пролиферации и функции аутореактивных Т-клеток. Адаптивный перенос Treg предотвращал развитие аутоиммунного заболевания у чувствительных животных Аутоиммунитет развивался у иммунодефицитных мышей, предварительно лишенных субпопуляции Treg CD 4+CD 25+ клеток. Treg клетки могут быть изолированы из тимуса и периферической крови у людей. CD 4+CD 25+ популяция клеток является неоднородной Th 3 клетки (TGF-b).

Оральная толерантность Кормление животных белками, полученными из ткани органа, выбранного в качестве мишени для индукции аутоиммунного поражения, может индуцировать продукцию Treg клеток, вырабатывающих толерогенные цитокины.

Антигены, расположенные в иммунологически привилегированных местах (т. н. забарьерные ткани) защищены от аутоиммунной атаки в физилогических условиях. Внеклеточная жидкость не проходит через соответствующую лимфоидную ткань. Наивные лимфоциты не попадают в забарьерные ткани. Забарьерные ткани слабо экспрессируют Fas-лиганд. Fig 13. 12 Janeway 6 th. Ed

Классификация аутоиммунных заболеваний по Джелу и Кумбсу Type II Hemolytic Anaemia Graves’ Disease

Классификация аутоиммунных заболеваний по Джелу и Кумбсу Тип II Синдром Гудпасчура

Классификация аутоиммунных заболеваний по Джелу и Кумбсу Тип III Системная красная волчанка

Классификация аутоиммунных заболеваний по Джелу и Кумбсу Тип IV Рассеянный склероз

Лабораторная диагностика

Общие принципы иммунолабораторной диагностики аутоиммунных заболеваний. 1. Наличие специфических аутоантител. 2. Повышение уровня -глобулина иили Ig G. 3. Наличие специфической клеточной сенсибилизации. 4. Изменение количества Т-хелперов, Т супрессоров, и Т-регуляторных клеток, приводящее к срыву толерантности.

Общие принципы иммунолабораторной диагностики аутоиммунных заболеваний. 5. Снижение уровня комплемента. 6. Отложения иммунных комплексов в пораженных тканях (Ig. G, Ig. M, C 3 b, фибрин). 7. Периваскулярная лимфоидно-клеточная инфильтрация пораженных тканей. 8. Определение HLA-фенотипа.

Заболевания Антиген, на который развивается иммунный ответ Ревматическая лихорадка Миокард (стрептококк) Буллёзный пемфигоид АГ базальной мембраны кожи Увеит АГ передней камеры глаза Симпатическая офтальмия Гемолитическая анемия АГ сосудистой оболочки Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура Тромбоциты Первичный биллиарный цирроз Митохондрии Эритроциты

Заболевания Хронический активный гепатит Язвенный колит Антиген, на который развивается иммунный ответ Smooth muscle; ядро АГ толстой кишки Болезнь Крона АГ кишечника (E. Coli) Синдром Сегрена Ядерные АГ; SS-A; SS-B Дерматомиозит Ядерный АГ Go-I; мышца Склеродерма Ядерный АГ Scl-70 Смешанная болезнь соединительной ткани Ядерный АГ RNP

Тип аутоантител Антиядерные антитела антицентромерные антитела Анти-n. DNA Клиническая ценность Скрининг системной красной волчанки и склеродермии Маркер CRESTсиндрома Маркер системной красной волчанки Анти-DNP Маркер системной красной волчанки Антигистоновые антитела Исключение лекарственной красной волчанки

Лечение

Показания для применения вв иммуноглобулинов Доказана эффективность исследованиях в контролированных Заболевание Дозировка Аутоиммунная тромбоцитопения 400 мгкг в день в течение 5 дней подряд или 1 гкг за 2 дня Синдром Кавасаки 2 гкг однократно Хроническая лимфатическая лейкемия 400 мгкг каждые 3 недели Миастения гравис 400 мгкг в день в течение 5 дней подряд ВИЧ у детей 400 мгкг каждые 4 недели

Циклоспорин А Сандиммун Неорал (микроэмульсионный) Показания Пациенты с активной формой аутоиммунного заболевания, когда другие лекарственные препараты или неприемлемы или неэффективны (псориаз, увеиты, сахарный диабет I типа, ревматоидный артрит, гломерулонефрит, атопический дерматит)

Механизм действия Копаксона Благодаря своей уникальной структуре, Копаксон обладает множественными эпитопами, сходными с эпитопами энцефалитогенных белков. Это позволяет Копаксону связываться с большим количеством молекул гистосовместимости (HLA) класса II, имеющихся на поверхности антиген-презентирующих клеток (Мн/Мф, Влф, дендритных клеток). Эти АПК затем презентируют Копаксон - уже в виде пептида для распознавания Т-лимфоцитам-хелперам.

Механизм действия Копаксона 1. Быстро и прочно связывается с молекулами гистосовместимости (HLA) класса II на антигенпрезентирующих клетках (Мн/Мф; В-лф; дендритные клетки). 2. Специфически модулирует иммунный ответ на различные миелин-ассоциированные белки (МБР, MOG, PLT). 3. Не вызывает общей иммуносупрессии. 4. Предназначен для специфической иммунотерапии только рассеянного склероза.

Новые иммуномодулирующие подходы в лечении аутоиммунных заболеваний 1. Влияние на функцию антигенпрезентирующих клеток. 2. Ингибиторы адгезии. 3. Ингибиторы провоспалительных цитокинов. 4. Введение анти-воспалительных цитокинов. 5. Ингибиторы Т-В лимфоцитов.

Новые иммуномодулирующие подходы в лечении аутоиммунных заболеваний. 1. Влияние на функцию антигенпрезентирующих клеток. - CTLA (BMS 188667) LFA-3 TIP (Amevive/Alefacept) Анти-CD 80 антитела (IDEC 114) Кальцитриолы (Рокалтрол) Эфиры фумаровой кислоты (Фимадерм) 2. Ингибиторы адгезии Анти-CD 11 a антитела (hu 1124 – Эфализумаб) Анти-CD 6 антитела (ior – t 1)

Новые иммуномодулирующие подходы в лечении аутоиммунных заболеваний 3. Ингибиторы провоспалительных цитокинов. Анти-CD 8 антитела (АВХ-ИЛ 8) Анти-ОНФ (инфликсимаб) Растворимый рецептор к ОНФ (этанерцепт) Антагонист рецептора к LTB 4 (VLM 295) Анти-ИНФ антитела 4. Введение анти-воспалительных цитокинов. ИЛ-4 ИЛ-10 ИЛ-11

Новые иммуномодулирующие подходы в лечении аутоиммунных заболеваний 5. Ингибиторы Т- В лимфоцитов. - Макролиды ( Такролимус; Пимекролимус; рапамицин) Циклоспорин А (сандиммун) Анти-CD 2 антитела ( Сиплизумаб) Анти-CD 3 антитела (ОКТЗ) Анти-CD 4 антитела ( ) ИЛ-2 + дифтерийный токсин (DAB 398 IL-2) Анти-CD 25 антитела (базиликсимаб, даклизумаб) - Микофенолат мофетила (Селл-септ)

Современные достижения в иммуноинтервенции • Пересадка стволовых клеток аутоиммунные заболевания инфаркт миокарда • Дендритные клетки как мишень усиление функции при опухолях • Цитокины и хемокины как адьюванты ИЛ-2 (важно помнить о рецепторов) ИНФ (α-ИНФ, β-ИНФ) растворимый рецептор антагониста ИЛ-1 и многие другие

Современные достижения в иммуноинтервенции • Моноклональные антитела анти-CD 20 –ритуксимаб (В-клеточная лимфома), моно- и комбинация с радионуклидами ОКТ-3 –анти Т ( трансплантация и опухоль) анти-TNF-этанерцент анти-CD 25 – даклизумаб (зенапакс)- антитела к рецептору ИЛ-2 Анти IGE • Блокада ко-стимуляционных молекул CD-40 -CD 40 L, Cd 80(B 7. 1)-CD 28 bkb CD 152( Тлимфоциты). Cd 86(B 7. 2) –CD 154 • Атопия-СИТ: новые подходы