Аутоиммунные заболевания и их иммунофармакотерапия Актуальность проблемы

Аутоиммунные заболевания и их иммунофармакотерапия

Актуальность проблемы • Аутоиммунные заболевания поражают 5 -7% населения. • Развиваются как правило в молодом возрасте. У женщин эти заболевания развиваются чаще, с возрастом вероятность развития АИЗ увеличивается. • По оценкам экспертов они составляют 15 -20% общетерапевтической патологии. • Распространенность ревматических заболеваний у детей в возрасте до 15 лет составляет от 1, 32 до 4, 20 на 1000 детского населения • Общее число детей-инвалидов с ревматическими болезнями колеблется от 25 до 30% • Врачи недостаточно осведомлены об особенностях многих аутоиммунных заболеваний, о чем свидетельствует большой процент (40 -45%) диагностических ошибок на догоспитальном этапе

Аутоиммунные заболевания Аутотолерантность – состояние ареактивности иммунной системы в отношении собственных тканей организма. Аутотолерантность – следствие элиминации аутоспецифических клонов лимфоцитов в процессе отрицательной селекции (прежде всего отрицательной селекции клеток Т-ряда в тимусе).

Костный мозг ТИМУС Селекция клонов «Ненужные» Т-клетки Эффекторные Т-клетки Регуляторные Т-клетки Аутоагрессивные Тклетки Сродство к аутологичным комплексам МНСпептид

Аутоиммунитет, аутоиммунные процессы, аутоиммунные заболевания – процессы и связанные с ними заболевания, основой которых является поражение тканей, обусловленное действием антител или аутоиммунных Т-лимфоцитов с аутоантигенами (нативные молекулы мембран собственных клеток или межклеточного вещества). Нормальные антитела (Ig M, G, A) - аутоантитела, направленные против молекул собственного организма.

КОНСТИТУТИВНЫЕ ИММУНОГЛОБУЛИНЫ (НОРМАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА) Функции: Первая линия «обороны» против инфекций Удаление из организма отживших клеток и продуктов катаболизма Представление антигенов для Тлимфоцитов Поддержание гомеостаза аутоиммунной реактивности Противовоспалительное действие (нейтрализация суперантигенов; индукция синтеза противовоспалительных цитокинов; аттенуация комплементзависимого повреждения тканей)

Аутоантигены могут быть органоспецифическими и широко распространенными в тканях (органонеспецифическими). Аутоиммунные заболевания органоспецифические: - тиреоидит Хасимото (тироглобулин) - тиреотоксикоз (рецептор тироидстимулирующего гормона) - злокачественная миастения (α – цепь ацетилхолинового рецептора) -инсулинзависимый сахарный диабет (антиген β клеток ) -и др. Аутоиммунные заболевания системные: -СКВ (ДНК, гистоны, рибосомы, рибонуклеопротеины, кардиолипин) -склеродермия, дерматомиозит (ядерные антигены, Ig. G) -ревматоидный артрит (аг синовиальной полости, Ig. G, коллаген, ядерный антиген RANA и др. ) - и др.

Артрит Дерматомиозит Склеродермия Аутоиммунный гепатит Гломерулонефрит Гемопатии Васкулитные синдромы ВЗК Аутоиммунная энтеропатия Люпус-подобный синдром

Присутствие аутоантител или аутоспецифических клеток недостаточно для развития аутоиммунного процесса. Введение здоровым животным аутологичных белков , а также повреждения тканей с выходом аутоантигенов в циркуляцию не вызывают развития аутоиммунной патологии. В тоже время разрушение у мышей некоторых генов (гена ТФР и др. ) приводит к аутоиммунным заболеваниям. В развитии аутоиммунных процессов важную роль играют регуляторные нарушения в иммунной системе.

Механизмы включения аутоиммунных процессов l l l Нарушение изоляции «иммунологически привилегированных» органов и тканей (ЦНС, внутренние среды глаза, внутренние части гонад, щитовидной железы и др. ) Экспрессия МНС II-класса на непрофессиональных клетках (сахарный диабет, тиреотоксикоз, аутоиммунный гепатит) Инфекционные антигены, перекрестно реагирующие с нормальными антигенами (пневмококковый полисахарид и тканевые аг сердца, почек) Поликлональная активация иммунного ответа микробными суперантигенами Деструкция тканей патогеном (цитопатогенное действие бактерий, вирусов и др.

Механизмы включения аутоиммунных процессов l l l Модификация структуры собственных белков организма (присоединение гаптенов). Лечение изониазидом может вызвать образование антиядерных антител с клиническими проявлениями в виде полиартрита «Срыв» аутотолерантности Дефицит регуляторных Т-клеток (генетические дефекты, радиация и др. ) Повышение содержания В 1 -лимфоцитов (продуцентов естественных антител) Нарушения в цитокиновой сети вследствие неадекватной экспрессия МНС II и недостаточной супрессии

А)Консервативный взгляд на аутоиммунный процесс. Провоспалительные цитокины противостоят противовоспалительным цитокинам. В норме между ними устанавливается равновесие, а при аутоиммунном процессе «плохие» красные мешают работать «хорошим» синим. Б). Более реалистичный взгляд на проблему: большинство цитокинов в различных условиях выполняют как провоспалительные, так и противовоспалительные функции. Человечки в состоянии растерянности не знают какого цвета фуфайку им надеть.

Роль генетических и негенетических факторов Наиболее часто генетическая предрасположенность сцеплена с генами МНС (ревматоидный артрит ассоциирован DR 1 и DR 4 и др. ). Семейные аутоиммунные заболевания чаще всего относятся к органоспецифическим. Среди негенетических факторов наибольшую роль играют пол и возраст: l у женщин эти заболевания развиваются чаще l с возрастом вероятность развития заболевания увеличивается

Любая иммунная реакция протекает в 3 стадии: 1 стадия – иммунологическая, т. е. стадия взаимодействия клетки-мишени с аллергеном; 2 стадия - патохимическая ( образование и выброс медиаторов из клетки ) 3 стадия – патофизиологическая (стадия клинических проявлений)

По G. Coombs (1975) По патогенезу I тип - анафилактический связан с образованием антител с высокой клеточной аффинностью (Ig. E и Ig. G 4). Играет важную роль в патогенезе анафилактического шока, крапивницы, поллиноза, отека Квинке, атопической БА

II тип - цитотоксический связан с образованием антител (Ig. G 1, 2, 3, Ig. М) к клеткам или их компонентам. Играет роль в патогенезе аутоиммунной гемолитической анемии, аутоиммунной тромбоцитопении, миастении и др.

III тип - иммунокомплексный – связан с образованием иммунных комплексов аг+ат (Ig. G 1, 3, Ig. М). Играет роль в патогенезе гломерулонефрита, СКВ, ревматоидного артрита, экзогенных аллергических альвеолитов и др. )

Условия патогенности ИК: l l если комплекс образован в физиологическом избытке АГ и растворен должно произойти повышение проницаемости сосудистой стенки, что будет способствовать его отложению. в состав ИК должны входить АТ, способные фиксировать комплемент (Ig. G или Ig. М) должно быть созданы условия , способные к длительной циркуляции ИК. Это возможно при длительном поступлении АГ и нарушение функции МФС.

IV тип - клеточно – опосредованный (ГЗТ) – связан с образованием сенсибилизированных лимфоцитов(Т-эффекторов). V тип - антирецепторный (вырабатывается Ат к рецепторам).

Основные диагностические критерии аутоиммунных заболеваний Клинические: l Системный характер поражения l Лихорадка l Миалгии, артралгии, высыпания на коже (аллергические, узловая эритема и др. )

Диагностические критерии аутоиммунных заболеваний Морфологические: в биопсийном материале – ИК, лизис клеток, деструкция тканей и др. Лабораторные: специфические: (ат к тиреоглобулину, ацетилхолиновому рецептору и т. д. )

Диагностические лабораторные критерии аутоиммунных заболеваний неспецифические: - ускорение СОЭ, лейкоцитоз - гипергаммаглобулинемия -криоглобулинемия. Преципитаты, содержащие моноклональные и поликлональные ат- смешанные криоглобулины. При наличии только МКА исключают миеломную болезнь и макроглобулинемию Вальденстрема. - появление аутоантител и повышение их титра. Ревматоидный фактор – Ig. M к Ig. G. В низком титре (до 1: 80) выявляется у 5% здоровых лиц моложе 60 лет и у 30% - старше 80 лет. Антитела к ДНК у 95% больных с СКВ, при инфекционном мононуклеозе, у пожилых и т. д.

Диагностические лабораторные критерии аутоиммунных заболеваний -уменьшение числа регуляторных Т-лимфоцитов -дисбаланс Тх1 и Тх2 повышение ЦИК обнаружение характерных HLA-антигенов при HLAтипировании -снижение активности комплемента -повышение уровня белков острой фазы: СРБ, фибриногена, провоспалительных цитокинов и др. -наличие LE клеток – нейтрофилы или моноциты, фагоцитировавшие ядра разрушенных клеток, покрытых антинуклеарными антителами.

Принципы терапии l l l l Деклонизация – селективная элиминация клона клеток, вырабатывающих ат Удаление иммуногена Удаление из циркуляции патологических веществ (ат, БОФ и др. ) Изменение соотношения регуляторных клеток Блокада медиаторов иммунных реакций и (или) их рецепторов Иммунодепрессивная терапия Иммуноглобулинотерапия Использование противовоспалительных средств

ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ онкология трансплантология комплексное лечение аутоиммунной патологии

ИММУНОСУПРЕССИЯ Неспецифическая l l l Антилимфоцитарная сыворотка, антитимоцитарная сыворотка Ограниченно применяются в трансплантологии, для лечения аутоиммунных заболеваний. Общее и локальное облучение лимфоидной ткани. Дренаж грудного лимфатического протока. Глюкокортикостероиды (кортизон, метилпреднизолон, дексаметазон). Цитостатики (антиметаболиты: азатиоприн, метотрексат; алкилирующие: циклофосфан, хлорбутин; антибиотики: циклоспорин А, рубомицин). Соединения других классов, обладающие иммуносупрессивными свойствами (НПВП и др. )

l l l Специфическая Антитела к антигенам клеток мишеней: антирезусные антитела (предотвращают сенсибилизацию резус-отрицательной матери, устраняя резус-положительные клетки); антиидиотипические антитела – антитела к рецептору (идиотипу): блокируют распознавание антигена Т- и В- клетками (Ортоклон ОКТ 3); клональная элиминация – создается in vitro при использовании антигена, конъюгированного с радиоизотопами или токсическими препаратами; клетки, связавшие отравленные антигены погибают.

Глюкокортикостероиды: механизм действия ГКС Цитоплазматический рецептор Геномный эффект Внегеномны й эффект

ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ: l l стабилизация клеточных и субклеточных, в т. ч. лизосомальных мембран; подавляют выход протеолитических ферментов из лизосом, тормозят образование супероксидного, гидроксильного и других свободных радикалов кислорода уменьшают адгезию нейтрофилов, моноцитов к поверхности эндотелия сосудов в очаге воспаления подавляют высвобождение из клеток и/или активацию медиаторов воспаления (провоспалительных цитокинов, гистамина, серотонина и др. )

l l l предотвращают активацию фосфолипазы А 2, (путем стимуляции образования ее ингибитора липомодулина), кроме того уменьшают освобождение арахидоновой кислоты из фосфолипидов и синтез ее метаболитов: простагландинов, лейкотриенов, тромбоксана уменьшают синтез мукополисахаридов в воспаленной ткани; тормозят продукцию коллагеназы и активируют синтез ингибиторов протеаз; снижают количество Т- лимфоцитов, циркулирующих в крови; подавляют продукцию иммуноглобулинов, ИК; активация эндонуклеаз, индукция апоптоза лимфоцитов.

ФАРМАКОКИНЕТИКА В плазме крови глюкокортикоиды связываются: l с транскортином, комплексы с которым не проникают в ткани; l с альбуминами, комплексы с которыми проникают в ткани (гидрокортизон связывается с транскортином на 80%, с альбумином на 10%; синтетические ГКС связываются с транскортином на 60 -70%)

ГКС. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ: задержка жидкости и натрия в организме l гипокалиемия l гипокалигистия (сопровождается ослаблением нервно-мышечной передачи импульсов и сократительной активности скелетных мышц, атонией кишечника, аритмией и др. ) l снижение сопротивляемости к инфекциям; l развитие остеопороза; l

ГКС. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ: q повышают чувствительность адренорецепторов к катехоламинам (развитие артериальной гипертензии) q развитие "стероидного" сахарного диабета (торможение использования глюкозы тканями, активация неоглюкогенеза) q повышают возбудимость ЦНС; q развитие кушингоидного синдрома; q подавление секреции собственных гормонов коры надпочечников, развитие надпочечниковой недостаточности; q нанизм (в организме ГКС – антагонисты гормона роста)

аваскулярный некроз головок бедренных костей остеопороз позвоночника: 1 - по «рыбьему» типу; 2 – снижение высоты тела позвонка нанизм: девочки 15 лет: рост 126 и 150 см

Для системного лечения применяются: Ø Ø Ø Преднизолон (преднизон) – таб. 0, 005 г, амп. в 1 мл 0, 03 г (в/в, в/м) Триамцинолон (полькортолон, берликорт, кенакорт) - таб. 0, 004 г Кеналог-40 - амп. , в 1 мл 0, 04 г триамцинолона (в/м) Дексаметазон (дексазон, дексон) – таб. 0, 0005 и 0, 00075 г, амп. в 1 мл 0, 004 г (в/в, в/м) Метилпреднизолон - таб. 0, 004 г, амп. в 1 мл 0, 02, 0, 04 г (в/в, в/м) и др.

ПРАВИЛА ПРИЕМА ГКС Пути введения: системное: ежедневный прием в низких доза, в высоких дозах; альтернирующий прием, пульстерапия, мини-пульс терапия. Локальное: интраартикулярное, периартикулярное; Местное: наружное (мази, аэрозоли), капли. l У детей лучше воздержаться от системного приема ГКС

ПРАВИЛА ПРИЕМА ГКС l l l Показание: абсолютная неэффективность альтернативных путей введения ГКС, в/в иммуноглобулинов, иммунодепрессантов Доза преднизолона не должна превышать 0, 2 -0, 3 мг/кг на прием, суточная – 15 мг. Максимальную дозу назначают на срок не больше 1 мес. Не рекомендуется (даже в низких дозах) до 5 лет (особенно до 3 лет!), в препубертате! Отменять нужно до препубертата! Дозирование: макс. – в 6. 00, остальная - на 10. 00 и 12. 00. Запивать молоком, не принимать с антацидами

НПВС. Классификация 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Производные салициловой кислоты: ацетилсалициловая кислота (аспирин), аспирин-С и др. Производные пиразолона: бутадион, анальгин и др. Производные индолуксусной кислоты: индометацин и др. Производные антраниловой кислоты: флуфенамовая кислота и др. Производные пропионовой кислоты: ибупрофен (бруфен), кетопрофен и др. Производные фенилуксусной кислоты: диклофенакнатрий (вольтарен, ортофен), вольтарен-ретард, диклофенак-калий (вольтарен-рапид) Оксикамы: пироксикам, роксикам Производные хиназолонов: проквазон, флупроквазон

НПВС. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ: Ограничивают развитие экссудативной и пролиферативной фаз воспаления (на фазу альтерации почти не влияют); q ингибирование циклоксигеназ и подавление синтеза из арахидоновой кислоты простагландинов (подавление боли, лихорадки); q утилизация арахидоновой кислоты по липооксигеназному пути (повышение образования лейкотриенов, в т. ч. МДСА, вызывающей сужение сосудов и ограничивающей экссудацию); q торможение свободнорадикальных реакций. q

Избирательное ингибирование активности циклооксигеназы 1 и 2, что приводит к подавлению синтеза простагландинов в очаге воспаления Механизм действия НПВС Арахидоноваякислота ЦОГ-1 НПВП ЦОГ-2 ПГG 2 ПГН 2 ПГF 2α ПГD 2 ПГE 2 ПГI 2 TXA 2

НПВС ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ ЖАРОПОНИЖАЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ В отличие от ГКС обладают анальгетической активностью

НПВС. ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Поражение ЖКТ (диспептические явления, гастропатии, ульцерогенный эффект) Поражение печени (холангиолитический и паренхиматозный гепатит) Поражение почек –нефротоксический эффект (снижение клубочковой фильтрации, скорости образования мочи) Гематологические эффекты (анемия, лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения) Бронхоспазм Психические нарушения и неврологические расстройства (головные боли, головокружение, сонливость, депрессия) Кожные реакции (многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла)

ПРАВИЛА ПРИЕМА НПВП l l Лечение начинают с наименьшей дозы с возможным повышением через 2 -3 дня; После еды(для получения быстрого эффекта (за 30 мин. до еды. или через 2 часа после, не ложиться в течение 15 мин. (профилактика эзофагита)

ЦИТОСТАТИКИ антиметаболиты: азатиоприн, метотрексат; алкилирующие: циклофосфан, хлорбутин; антибиотики: циклоспорин А, рубомицин.

Азатиоприн Меркаптопурин Рибозид (конкурирует с инозиновой кислотой за ферменты, участвующие в синтезе гуаниловой и адениловой кислот) Подавление синтеза нуклеиновых кислот

Азатиоприн (имуран) Обладает большим иммунодепрессантным и меньшим цитотоксическим действием. Мишенью служат активно делящиеся клетки. Применяется в трансплантологии и при ревматоидном артрите. qподавляет Т-клеточные реакции иммунитета; qтормозит кооперацию Т- и В- лимфоцитов (образование иммуноглобулинов, ИК, цитокинов) Побочные эффекты: тошнота, рвота, Побочные эффекты: токсический гепатит, гипоплазия костного мозга. Противопоказан при беременности, Противопоказан гепатите, лейкопении, угнетении гемопоэза

Метотрексат Подавляет синтез нуклеиновых кислот (антагонист фолиевой кислоты). Препарат влияет на гуморальный (преимущественное действие) и клеточный иммунитет. Применяется в онкологии и при лечении аутоиммунных заболеваний. Переносится лучше других цитостатиков. Противопоказания: беременность, проявляет Противопоказания: тератогенное действие. Побочные эффекты: язвенный стоматит, Побочные эффекты: депигментация кожи, аллопеция, мегалобластная анемия, цитопения, кожные реакции (зуд, крапивница)

ЦИКЛОФОСФАН Производное азотистого иприта, вызывает алкилирование и перекрестные сшивки в молекуле ДНК, препятствуя ее нормальному удвоению при делении клетки. Действует в основном на В-лимфоциты и препятствует обновлению их иммуноглобулиновых рецепторов. Нежелательные эффекты: l l l l нефротоксичность гепатотоксичность провоцирование канцерогенеза развитие бесплодия нарушение кроветворения алопеция, дистрофические поражения волос повышение чувствительности к инфекциям

Циклоспорин А Метаболит грибов, проникающий в антигенчувствительные Т-клетки и избирательно блокирующий транскрипцию м. РНК лимфокинов ( ИЛ-2 и др. ); нарушает процесс представления антигена АПК. Не угнетает костномозговое кроветворение. Иммуносупрессия имеет дозовую зависимость Побочные эффекты: Побочные эффекты контролируемы и обратимы - нейротоксичность - нефротоксичность - гепатотоксичность

D-пеницилламин (купренил) l l l Синтетический препарат, который по структуре может рассматриваться как часть молекулы пенициллина и является диметильным производным аминокислоты цистеина. Механизм действия: Ингибирует функцию В-лф, Тх, взаимодействие МФ и ЛФ за счет снижения экспрессии на поверхности макрофагов HLADR; Снижает уровень патологических макроглобулинов, в том числе РФ, активирует диссоциацию иммунных комплексов Подавляет синтез коллагена Показания: ревматоидный артрит Побочные действия: Кожная сыпь, диспептические расстройства, гемоцитопении, холестатический гепатит, протеинурия, дефицит витамина В 6

Сульфаниламидные препараты (сульфасалазин) Механизм действия: q q q Сера, входящая в состав препарата, препятствует образованию дисульфидных связей в белковых молекулах и угнетает образование антител; Угнетает синтез простагландинов и лейкотриенов; Умеренное иммунодепрессивное действие Побочные эффекты: Диспептические явления – тошнота, рвота; Головные боли, головокружение; Артериальная гипотензия; Лейкопения, тромбоцитопения; Кожные сыпи, язвенный стоматит.

ОКТ-3 С 80 -х годов в клиническую практику начали внедряться биологические препараты на основе МКА. Одним из первых был ОКТ-3, представляющий собой МКА к CD 3 структуре TCR. Препарат применяется при пересадке органов и в клинике аутоиммунных заболеваний Побочное действие: 1) Инфекционные осложнения в следствие неконтролируемой иммуносупрессии 2) Сенсибилизация вследствие чужеродности МКА

Зарегистрированные в РФ препараты МКА Наименование препарата, действующее Производитель вещество, форма выпуска Основные показания к применению Симулект (базиликсимаб), МКА против α- Novartis Pharma, Профилактика острого цепи рецептора ИЛ-2 Т-лф человека, 20 мг Швейцария отторжения трансплантата у в амп. больных с пересаженной почкой Зенапакс (дакликсимаб), МКА против αHoffman-Laцепи рецептора ИЛ-2 Т-лф человека, Roche, концентрат для инфузий, фл. 5 мл/125 мг Швейцария Ремикейд (инфликсимаб), МКА против ФНО-α, фл. 100 мг Нидерланды/ США Ревматоидный артрит, болезнь Крона Мабтера (ритуксимаб), МКА против CD 20 Швейцария / рецептора B-лф человека, концентрат для США инфузий, фл. 10 мл/100 мг B-клеточные неходжкинские лимфомы Герцептин (трастузумаб), МКА против рецептора эпидермального ростового фактора человека (HER 2), фл. 440 мг Швейцария / США Диссеминированный рак молочной железы с гиперэкспрессией HER 2 Реопро (абциксимаб), МКА против рецепторов IIb/IIIa тромбоцитов Нидерланды/ США Антиагрегантая терапия

Ремикейд (инфликсимаб) МКА против ФНО-α Показания: Ревматоидный артрит, болезнь Крона Дозировка: фл. 100 мг