Аутоиммунные заболевания
• Аутоиммунные процессы (реакции) – состояния, при которых иммунная система распознает антигенные детерминанты собственных тканей организма и вырабатывает аутоантитела и антигенспецифические лимфоциты, которые не имеют патогенетического значения в реализации хронического воспаления. • ААТ и антигенспецифические Т-лимфоциты обнаружены у здоровых людей (особенно пожилые, на фоне лактации, инфекции, лекарственной терапии) • Частным случаем (или крайней степенью) аутоиммунных процессов (аутореактивности) являются аутоиммунные заболевания – состояния, при которых аутоантитела и антигенспецифические лимфоциты взаимодействуют с неизмененными антигенами органов и тканей, вызывая в них хронические воспалительные реакции – «воспаление на иммунной основе»
Критерии аутоиммунности (Witebsky, 1967) • Идентификация аутоантигена, к которому направлен иммунный ответ • Доказательство наличия циркулирующих аутоантител или антигенспецифических лимфоцитов против аутоантигена, ассоциированного с данным заболеванием • Инициация АИЗ с помощью переноса аутоантител и антигенспецифических лимфоцитов от больного (животного) здоровому. (В клинической практике – сообщения о переносе РА, СД I типа, миастении гравис)
Классификация АИЗ КЛАСС А (первичные АИЗ с генетич. предрасположенностью и без нее) Органоспецифические «Промежуточные» Тиреоидит Хашимото пемфигус, пемфигоид Первичная микседема первичный билиарный цирроз печени Тиреотоксикоз хронический активный гепатит Атрофический гастрит синдром Шегрена Адреналит язвенный колит Нек. формы первичного бесплодия глютеновая энтеропатия Инсулинзависимый диабет 1 типа синдром Гудпасчера Варианты гиперлипопротеинемий Миастения гравис Органонеспецифические системная красная волчанка Аутоиммунные заболевания ревматоидный артрит крови дерматомиозит Аутоиммунная гемолитическая системная склеродермия анемия смешанное заболевание Аутоиммунная тромбоцитопения соединительной ткани Аутоиммунная нейтропения рецидивирующий полихондрит Гранулематоз Вегенера
Классификация АИЗ КЛАСС В (вторичные АИЗ с генетической предрасположенностью и без нее) Ревматизм –β-гемолитический стрептококк группы А Болезнь Чигаса - трипаносомоз Постинфарктный и посткардиотомный синдромы Лекарственные аутоиммунные реакции СПИД? Анкилозирующий спондилартрит (болезнь Бехтерева) Эндогенный увеит Дилатационная кардиомиопатия КЛАСС С (болезни с генетическими дефектами комплемента) Ангионевротический отек Волчаночно-подобные синдромы КЛАСС Д (медленная вирусная инфекция) Рассеянный склероз Поствакцинальные реакции КЛАСС Е-сочетание заболевании классов А-Д
Предрасполагающие факторы развития АИЗ I. Генетические и иммуногенетические II. Инфекционные агенты III. Половые гормоны (половой диморфизм) IV. Случайные (разрешающие) факторы: травмы, операции, стрессы (разная реакция на стресс у М и Ж. У Ж. на стресс – ремиссия РА)
I. Генетические и иммуногенетические факторы • Гены главного комплекса гистосовместимости (селективное связывание аутоантигенов, экспансия аутореактивных Т-клеток, дефекты Т-клеток, контролирующих инфекцию) • Гены ТКР (увеличение количества аутореактивных Т-клеток, снижение способности контролировать инфекцию, индуцирующую АИЗ) • Гены, ответственные за апоптоз • Гены комплемента (нарушение клиренса иммунных комплексов) • Гены, связанные с полом (иммунные эффекты половых гормонов) • Гены цитокинов (иммунные эффекты цитокинов) • Гены иммуноглобулинов (нарушение презентации аутоантигенов, увеличение синтеза аутоантител) • Гены, кодирующие процессинг антигенов и транспорт пептидов (недостаточная экспрессия молекул ГКГ, предотвращающих периферическую анергию, нарушение процессинга аутоантигенов) • Первичные иммунодефициты
Т-клеточные рецепторы Тαβ 70% – CD 4+CD 825% - CD 4 -CD 8+ Распознают антигены, попадающие из окружающей среды 4% - CD 4 -CD 8 - (часть из них Тγδ), в их состав входят NKT (CD 44, CD 69) 1% - CD 4+CD 8+ (75% клеток тимуса, 99% гибнут в тимусе в результате негативной селекции) Тγδ клетки могут быть CD 4 -CD 8 - или CD 4 -CD 8+. В норме участвуют в репарации эпителия, продуцируя ростовые факторы Распознают антигены поврежденных тканей и антигены при стрессе (внутри организма), относятся к «запрещенным» клонам. Регуляторная функция Тγδ клеток: в отношении Тαβ – цитотоксический эффект, нарушение созревания и миграции. Редукция SAg-cпецифической негативной селекции в тимусе. Продуцируют ИЛ-4, 5, 10, усиливают синтез Ig. G и Ig. E. При СКВ (возрастание в 100 раз) – расселение по периферии с формированием артритов, полисерозитов, дерматитов. SАg оказывают митогенное действие на Тγδ клетки (активация, стимуляция пролиферации)
Гены, ответственные за апоптоз Мыши MRLlpr/lpr • дефект Fas рецептора, ответственного за апоптоз – в результате СКВподобное заболевание (гипергаммаглобулинемия, иммунные комплексы, лимфопролиферация) • Отсутствие апоптоза CD 4+ позволяет персистировать аутореактивным хелперам, запуск антителопродукции • Отсутствие апоптоза аутореактивных CD 8+ клеток ведет к даунрегуляции этого пула в тимусе (потеря CD 8 экспрессии) – пополнение пула CD 4 - CD 8 - (двунегативных) лимфоцитов • Предполагается, что гипераутоантителопродукция – также последствие дефекта Fas (попытка избавить организм от огромного числа клеток, которые не могут быть элиминированы апоптозом) • Большое количество Т-клеток памяти • Дефицит NK-клеток • Лимфоаденопатия - поликлональная активация лимфоцитов с аккумуляцией в периферических органах
Гены комплемента • 50 -80% АИЗ – дефект гена, контролирующего синтез С 4 -компонента комплемента • Хронический гепатит, диффузный токсический зоб, синдром Шегрена, инсулинзависимый диабет – частичный дефицит С 4 а и С 4 в
Первичные иммунодефициты и АИЗ • При ПИД (дефицит Ig. A, болезнь Брутона, атаксия-телеангиэктазия, синдром Вискотта. Олдрича) – признаки АИЗ: нарушение иммунорегуляции и отмена толерантности • Часто при АИЗ – патологические изменения тимуса. Тимомы при миастении гравис, при СКВ (10 -20%). Дисплазии тимуса – до 70% случаев. Появление аутореактивных клеточных клонов в результате дефектов внутритимусной селекции
II. Инфекции Основные инфекционные агенты (триггерный иммуноген): А) вирусы (Эпштейн-Барр, ЦМВ, ретровирусы: краснуха, парвовирусы, Коксаки, герпес) Б) внутриклеточные грам- бактерии (ответ на них сам по себе – аутоиммунный, поскольку сначала нужно разрушить клетку): хламидии, микоплазмы, стафилококки, стрептококки. С) смешанная Возбудители – в синовии, хряще, суставной жидкости – роль местного иммунитета «Уставшая иммунная система» . Считается, что нарушения апоптоза возникают при повторных антигенных стимулах (хроническая инфекция) или неадекватных стимулах
Механизмы инициации АИЗ инфекционными агентами • • • Модификация антигенов собственных тканей Перекрестные реакции Лимфотропность вирусов Суперантигены и Т-клеточная активация Нарушение аутораспознавания Нарушение функции иммунорегуляторных клеток
Модификация антигенов собственных тканей • Метаболиты микроорганизмов (аминокислоты) включаются в белки макроорганизма с образованием чужеродногопродукта • Ферментная атака клеток вирусом, модифицирующим мембранные антигены ( «неоантигены» ) • Вирус, покидающий клетку, «прихватывает» клеточные антигены • Медикаменты –модификаторы тканевых антигенов (пенициллин, бутадион, новокаинамид - СКВ, метилдофа и др. - аутоиммунная гемолитическая анемия)
Перекрестные реакции в развитии некоторых АИЗ (структурное сходство антигенов микроорганизма и какой-либо ткани) Гетероантигены Аутоантигены Клинические проявления β-гемолитический Волокна сердечной стрептококк группы А мышцы (субсарколемма) ревматизм β-гемолитический стрептококк группы А 12 Почечный клубочек нефрит Ткань головного мозга животных Ткань головного мозга человека Поствакцинальный энцефалит Антигены кишечной палочки О 14 и О 86 Эпителий толстой кишки Неспецифический язвенный колит
Лимфотропность вирусов • Цитотоксическое действие, приводящее к нарушению иммунорегуляции. • При «медленных» вирусных инфекциях – нарушение функциональной активности иммунокомпетентных клеток. В норме ауто Ag в низкой концентрации поддерживают аутореактивные Т-хелперы в состоянии толерантности. Инфекционный агент, несущий эпитопы, перекрестно реагирующие со «скрытыми» аутоэпитопами, вызывает экспрессию ко-стимулирующих молекул (CD 2, CD 28, LFA -1), вследствие чего происходит активация аутореактивных Тхелперов. • Поликлональная активация лимфоцитов (вирус Эпштейн-Бара – В-клеточный активатор)
Суперантигены • SAgs – класс антигенов, индуцирующих неспецифическую Т-клеточную активацию (поликлональную активацию) и массивную продукцию цитокинов (TNF, IL-1, 2, 6, IFNγ, MIP 1 -αβ). Активируют до 20% Т-клеток (нормальный антигениндуцированный Т-клеточный ответ – 0, 0010, 0001%). • Вызывают токсический шок (мультиорганные нарушения, кома). Участвуют в патогенезе РА, диабета, экземы, псориаза. • SАgs могут продуцироваться вирусами, бактериями, микоплазмой. • Нет процессинга в макрофагах, связываются с TCR в специфическом variable β motif
Нарушение аутораспознавания • Перекрестное реагирование HLA антигенов с инфекционным агентом • HLA антигены могут быть рецепторами для инфекционного агента
Нарушение функции иммунорегуляторных клеток При АИЗ – снижение численности субпопуляций Тсупрессоров (Т-регуляторных клеток), при нормальной или повышенной активности хелперов. Т-регуляторные клетки (CD 4+CD 25+) –ингибируют поликлональную активацию Т-клеток для генерации необходим ИЛ-2 (снижение при СКВ). Другой механизм нарушения функции Трег – поражение лимфоторопными вирусами Продуцируют TGFβ и ИЛ-10 (подходы к лечению АИЗ – наращивание популяции Тreg, клеточная терапия)
III. Половые гормоны (половой диморфизм) • Эстрогены способны усиливать иммунный ответ (провоспалительные свойства). Андрогены являются иммунодепрессантами (противовоспалительные эффекты). Осторожно: гормональные контрацептивы, омолаживающая терапия, пищевые добавки 1). Эстрогены стимулируют продукцию ИЛ-6 и ИЛ-10 (В-клеточная гиперактивность). Антиэстрогеновые препараты – повышение ИЛ-2 и ИФНгамма, снижение ИЛ-10. 2). Эстрогены повышают резистентность к апоптозу В-клеток 3). Эстрогены – даунрегуляция NK-клеток и Т-супрессоров 4). Эстрогены замедляют элиминацию иммунных комплексов (андрогены – усиливают). Клиренс иммунных комплексов опосредован активностью макрофагов (оппозитная регуляция эстрогенами и андрогенами) Эстрогены способствуют освобождению пролактина СКВ у мужчин – гиперпролактинемия. Промежуточные продукты андрогенов обладают активностью эстрогенов (внимание при нарушении выводящей функции почек)
Основные звенья патогенеза АИЗ • Механизмы олиго- и поликлональной В-клеточной активации (лимфоидно-плазмоцитарная инфильтрация пораженного органа) • Участие аутоантител, иммунных комплексов, эффекторов ГЗТ, цитотоксических лимфоцитов в реализации воспаления • Участие цитокинов и факторов роста • Роль эндотелиальных клеток и молекул адгезии в формировании воспаления • Механизмы склерогенеза • Роль макрофагов, нейтрофилов, тромбоцитов • Нарушение функциональной активности ГСК
Основной иммунологический феномен при АИЗ – олиго- и поликлональная В-клеточная активация – избыточная продукция АТ разной специфичности и формирование иммунных комплексов разного состава. Морфологическим выражением является лимфоидно-плазмоцитарная инфильтрация пораженного органа. ААТ реагируют с молекулами широкого спектра (компоненты комплемента, белки коагуляционного каскада, стрессорные белки, гормоны, ферменты и т. д. ) Различают органоспецифические, клеточноспецифические, органонеспецифические и т. д. ААТ АФЛА являются серологическим маркером антифосфолипидного синдрома (АФС), включающего венозные и/или артериальные тромбозы, различные формы акушерской патологии (в первую очередь привычное невынашивание беременности), тромбоцитопению, а также другие разнообразные неврологические, кожные, сердечно-сосудистые, гематологические нарушения. Часто встречается при СКВ
Клиническое значение аутоантител к рецепторам клеток, неклеточным элементам и биологически активным соединениям 1. Аутоантитела к рецепторам: а) активирующие: * к ТТГ-рецепторам - гипертиреоз * к к рецепторам инсулина - инсулиноподобные эффекты б) блокирующие: * к нервно-мышечным, ацетилхолиновым рецепторам – миастения гравис * к рецепторам инсулина - инсулинрезистентная форма диабета * к АКТГ-рецепторам клеток коры надпочечников - болезнь Аддисона 2. Аутоантитела к неклеточным структурам а) базальным мембранам почечн клубочков - нефротоксический гломерулонефрит, синдром Гуспадчера б) кожи пузырчатка 3. Аутоантитела к внеклеточным биологически активным соединениям * Ig. G – артрит, васкулит * эритропоэтину – анемия * фактору 8 - гемофилия * тиреоглобулину – тиреоидит 4. Аутоантитела к форменным элементам крови - цитопении
Вклад аутоантител в патогенез АИЗ Аутоантитела способны вызывать повреждение органов посредством нескольких механизмов: 1). Комплементзависимый цитолиз (антитела к форменным элементам крови) 2). Индукция антителозависимой цитотоксичности 3). Взаимодействие с клеточными рецепторами для естественных лигандов (ингибиция взаимодействия активного центра рецепторной молекулы с естественным лигандом, имитация эффекта лиганда) 4). Изменение функциональной активности клеток различных органов и тканей (антитела к клеткам миокарда, эндотелию и др. ) 5). Индукция апоптоза
Каталитически активные АТ (абзимы) • Природные абзимы (обладающие ферментативными свойствам) обнаружены у больных СКВ, РА, СС. • ДНК- и РНК-гидрализующие, Ig всех классов • При АИЗ – спонтанная наработка первичных АТ 1 (идиотип) к белкам, нуклеиновым кислотам и их комплексам, затем – вторичных АТ 2 (антиидиотип) к первичным • Если АГ – активный центр фермента, то АТ 2 содержат «внутренний образ активного центра фермента» и, следовательно, обладают свойствами исходного фермента.
Роль иммунных комплексов • Гиперпродукция циркулирующих ИК • Нарушение нормального клиренса ИК • Отложение ИК в тканях – васкулиты, нефриты, артриты
Цитокины и АИЗ
Interactions between regulatory cytokines, matrix destruction, and repair defects
• RA, CD (болезнь Крона), рассеянный склероз – заболевания, ассоциированные с деструкцией матрикса (продукция энзимов мезенхимальными клетками) – деструкция хряща, илеиты, деструкция миелина. Тх1 превалируют. • Склеродермия, легочной фиброз – превалируют процессы стимуляции матрикса (фиброобразующие процессы)– отложение коллагена в ткани. Тх2 превалируют.
Contribution of TNF and interleukin IL-1 to the systemic manifestations of chronic inflammation
Contribution of TNF and IL-1 to the local manifestations of chronic inflammation
Эффекторные функции иммунной системы в основе динамики иммунопатогенеза некоторых АИЗ Эффекторные функции Реакция ГЗТ Клетки-регуляторы Th 1 Цитокины-регуляторы ИЛ-2, ИФНгамма Антителопродукция Th 2 ИЛ-4, ИЛ-10 Ревматоидный артрит Обострение Ремиссия (беременность улучшает течение) СКВ Ремиссия Обострение (беременность ухудшает течение, ИЛ 10 продуцируется плацентой)
Нарушения гемопоэза • • • Анемия хронических заболеваний (либо уменьшение эритроцитарной массы, либо снижение содержания Hb (у 30– 60% больных РА). ИЛ-1 и TNF угнетают образование предшественников эритроцитов, вызывает апоптоз эритроидных предшественников в костном мозге, прямо ингибируют продукцию ЭПО, активируют сидерофаги (усиление фагоцитоза и блокада передачи железа эритробластам) повышение количества тромбоцитов (снижение – «краевое стояние» ) Гипо- (при тяжелом течении) либо гиперплазия (при легком течении) кроветворных органов. Антиэритроцитарные ААТ, взаимодействуют с гемопоэтическими предшественниками (низкие титр и аффинность – стимуляция кроветворения, высокие – цитотоксичность ААТ и аплазия) Развитие СКВ – редукция костного мозга и тимуса, появление островков экстрамедуллярного гемопоэза (селезенка, печень). Нарушение ГСК – «болезнь стволовой клетки» . Высокая пролиферативная активность, нарушение дифференцировки, нарушение апоптоза ГСК
Серологические критерии диагностики ряда АИЗ Антитела к антигенам Диагностические критерии Нативной ДНК (двуспиральной) СКВ Fc-фрагменту Ig. G Ревматоидного артрита Микросомальным антигенам, тиреоглобулину Зоба Хашимото SS-A/Ro и SS-B/La Кардиолипину Центромере Экстрагируемому ядерному фактору Хрусталику Эпителий слизистой кишечника Первичного и вторичного синдрома Шегрена Антифосфолипидного синдрома Системной склеродермии Болезни Шарпа Симпатические заболевания глаз Болезнь Крона
Особенности течения АИЗ • Персистенция воспаления с частыми рецидивами и возможностью спонтанных ремиссий • Системность воспалительного процесса, свойственная даже органоспецифическим АИЗ и характеризующаяся разнообразными клиническими симптомами: васкулитом, кардитом, пневмонитами, гематологическими нарушениями в разных сочетаниях
Принципы терапии АИЗ 1. Подавление аутоагрессивных клонов Т- и Влимфоцитов (ведущий) а) кортикостероиды б) цитотоксики в) моноклональные антитела 2. Элиминация аутоантител (плазмаферез) 3. Внутривенное введение иммуноглобулинов АЛС, АЛГ (лизис Т-клеток, связывание комплемента) 4. Заместительная терапия 5. Трансплантация ККМ, генная терапия
Анти-ФНОальфа антитела (infliximab, adalimumab, ets) в терапии ревматоидного артрита (язвенного колита, анкилозирующего спондилита, псориатического артрита, псориаза) • • 1. 2. 3. 4. 5. Механизмы нейтрализации ФНО: связывание свободного ФНО, разрушение ФНО-синтезирующих клеток Эффекты: Снижение уровня ИЛ-6 (снижение уровня Белков Острой Фазы, и, возможно, тромбоцитов) Повышение уровня циркулирующих лимфоцитов Редукция до 50% повышенного вследствие увеличения синовиальной клеточной массы уровня VEGF (торможение неоваскуляризации) Редукция ММР (матриксной протеиназы) – сохранение суставов. ФНО и ИЛ-1 вызывают тканевую деструкцию, стимулируя продукцию ММР. Повышение уровня гемоглобина, блокада ФНО-опосредованной супрессии эритропоэза (коррекция анемии)
Interactions between tumor necrosis factor (TNF)-α, its receptors, and current specific inhibitors.
• растворимые рецепторы TNF-α (пегсунерцепт, ленерцепт, онерцепт)
Негативные последствия цитокиновой терапии • Инфекционные осложнения (реактивация туберкулеза при ингибиции ФНО) • Лечение ИФНα (вирусные гепатиты) ассоциируется с индукцией манифестации АИЗ
Other cytokines as treatment targets • IL-1 R antagonists (Anakinra, kineret) for the treatment of RA • Anti-IL-1 antibodies • Anti-IL-6 R antibodies (phase III trails) • Monoclonal anti-IL-15 antibodies for the treatment of RA • IL-17 • IL-18, -12, -23
Вирусные иммуномодулирующие белки • анти-TNF стратегия, используемая поксвирусами, представляет собой вирусные TNF-связывающие белки Сrm. B (cytokine response modifier B), Crm. C, Crm. D, Crm E и v. CD 30 • ДНК вакцины на основе генов ВНО (стимуляцию продукции TNF-связывающих белков, в том числе местно, в суставе)
Аутоиммунная гемолитическая анемия Приобретенное хроническое заболевание с чередующимися обострениями и ремиссиями, характеризующееся снижением количества эритроцитов при нормальном состоянии костного мозга. Патология встречается с частотой 1: 80000, чаще страдают женщины. В основе заболевания лежит образование аутоантител против зрелых эритроцитов или их предшественников на разных стадиях созревания
Системная красная волчанка Хроническое АИЗ с системным поражением соединительной ткани. Клинически проявляется полисимптомностью, как правило развивается у лиц молодого возраста. Обычно поражаются мелкие суставы кистей рук: лучезапястные (рецидивирующий полиартрит), кожа лица в области скуловых дуг и спинки носа, волосистой части головы, мочек ушей, верхней части груди (эритематозный дерматит), серозных оболочек плевры, суставной капсулы (полисерозит), клапанов сердца и сосудов (бородавчатый эндокардит), почек (волчаночный нефрит), лимфатических желез (генерализованная лимфоаденопатия). У больных обнаруживаются антитела против ядер лейкоцитов, ДНК, Fcфрагмента Ig. G – ревматоидный фактор.
Синдром Гудпасчера Системный капиллярит с преимущественным поражением легких и почек по типу геморрагического пневмонита и гломерулонефрита. Заболевают чаще мужчины в возрасте 20 -30 лет. Прослеживается определенная связь с вирусными и бактериальными инфекциями, переохлаждениями. Начинается остро с высокой лихорадки, хрипов в легких, с быстрым прогрессированием гломерулонефрита с исходом в почечную недостаточность. Характерны кровохарканье, гематурия, анемия. Обнаруживаются аутоантитела к базальным мембранам почек, которые также реагируют с базальными мембранами легких.
Синдром Шегрена Хроническое воспаление экзокринных желез (слюнных, слезных) с их лимфоидной инфильтрацией и последующей атрофией, может сочетаться с сухим кератоконъюнктивитом, стоматитом, глосситом, кариесом зубов, лекарственной непереносимостью, болями и припухлостью суставов. Ткань желез поражается вследствие аутосенсибилизации и появления иммунных комплексов. Болезнь чаще поражает мужчин в возрасте 20 -30 лет.
Рассеянный склероз Хроническое демиелинизирующее заболевание ЦНС. Этиология РС остается неясной, а наиболее обоснованная теория патогенеза отводит основную роль в разрушении миелина белково-липидной оболочки аксонов воспалительному процессу, связанному с аутоиммунными реакциями. Хотя ведущая роль в патогенезе РС принадлежит Тклеточной системе иммунитета, для развития заболевания необходимо также нормальное функционирование В-клеточной системы. При РС, как и при других АИЗ, обнаружены полиспецифические ДНК-связывающие антитела, взаимодействующие с фосфолипидами
Скачать презентацию Аутоиммунные заболевания • Аутоиммунные процессы (реакции)
Аутоиммунные заболевания.ppt