Аутоиммунные гемолитические анемии Гемолитические анемии

Аутоиммунные гемолитические анемии

• Гемолитические анемии — группа ане мий, обусловленных повышенным разрушением эритроцитов. • Следствием это го является снижение уровня гемоглобина, гипербилирубинемия или гемоглобинемия, реактивная гиперплазия эритроидного рос тка костного мозга, ретикулоцитоз, спленомегалия, т. е. те общие клинико лабораторные признаки, которые и объединяют раз ные по своему патогенезу анемии в одну группу

Эпидемиология В общей группе гемолитических анемий чаще встречаются аутоиммунные гемолитические анемии. Частота их составляет 1 случай на 75 000— 80 000 населения

Классификация Согласно современной классифика ции, гемолитические анемии принято де лить а: н Ø Наследственные Ø Приобретенные Наследственные подразделяют на три основные группы по принципу лока лизации генетически детерминированного дефекта : § Мембранопатии § Энзимопатии § Гемоглобинопатии Приобретенные гемолити ческие анемии делят по принципу уточне ния фактора, вызвавшего анемию : § антите ла § механическая травма § химическое по вреждение § разрушение эритроцитов пара зитами § дефицит витамина Е. Наиболее ча сто в практике врачей разных специальнос тей встречаются аутоиммунные гемолити ческие анемии (АИГА).

Под АИГА понимают такую форму им мунной гемолитической анемии, при кото рой антитела вырабатываются против соб ственного неизмененного антигена эритро цитов(1) или эритроидных клеток костного моз га(2) 1. В первом случае имеет место гемолити ческая анемия с антителами против антиге нов эритроцитов периферической крови, 2. Во втором — АИГА с антителами против анти генов эритрокариоцитов. К группе АИГА не относятся гаптеновые (гетероиммунные) формы, обусловленные появлением на мем бране эритроцита гаптена, роль которого обычно выполняет вирус, лекарственное вещество или его фрагмент. В этом случае антитела вырабатываются не против соб ственного антигена, а против гаптена (т. е. "чужого"). В зарубежной литературе эти ане мии обычно относят к лекарственным им мунным гемолитическим анемиям. Тип гемолиза может быть различным (внесосудистым, внутрисосудистым)

Все АИГА независимо от клеточной на правленности антител подразделяют на идиопатические и симптоматические. Под симптоматическими формами понимают такие, при симптоматическими формами которых аутоиммунный гемолиз разви вается на фоне других заболеваний и в свя зи с ними. К заболеваниям, для которых наи более характерны симптоматические АИГА, относятся системная красная волчанка, ревматоидный артрит, хронический активный гепатит, хронический лимфолейкоз, неходжкинские лимфомы, лимфогранулематоз. АИГА рассматривается как идиопатическая, если возникает не как следствие или симп том какой либо патологии, а как самостоя тельное проявление заболевания. ü АИГА чаще встречаются у женщин, чем у мужчин.

Благодаря фундаментальным работам М. Бернета, Л. Феннера, П. Медавара извест но, что по отношению к собственным тка ням в организме человека имеется естествен ная иммунологическая толерантность, воз никающая в период внутриутробного раз вития. При АИГА происходит срыв имму нологической толерантности, в связи с чем собственные антигены эритроцитов рас познаются как чужие и против них выраба тываются антитела. Тип антиэритроцитарных антител (пол ные или неполные агглютинины, гемолизи ны) в значительной степени определяет ха рактерные клинические особенности разных видов анемий, в связи с чем по серологи ческому принципу АИГА делят на: • АИГА с неполными тепловыми аг глютининами; • АИГА с тепловыми гемолизинами; • АИГА с полными холодовыми агглютининами; • АИГА с двухфазными гемолизинами.

АУТОИММУННАЯ ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ С НЕПОЛНЫМИ ТЕПЛОВЫМИ АГГЛЮТИНИНАМИ

АУТОИММУННАЯ ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ С НЕПОЛНЫМИ ТЕПЛОВЫМИ АГГЛЮТИНИНАМИ Этот тип анемий встречается наиболее часто (как идиопатический, так и симптоматический вариант). При этом типе АИГА на поверхности эритроцитов фикси рованы Ig. G и/или Ig. A (неполные тепловые агглюти нины ). Преимущественным, но не единственным местом гибели эритроцитов является селезенка. Макрофаги се лезенки, имеющие рецепторы к Fc фрагменту имму ноглобулинов, осуществляют иммунный фагоцитоз эрит роцитов. В фагоцитозе может принимать участие макрофагальная система печени и костного мозга. Кроме того, селезенка сама является продуцентом антител. Патоге нез разрушения эритроцитов при АИГА находится в тес ной связи с Т лимфоцитами. Установлено, что при АИГА у части больных имеются антитела не только к собствен ным эритроцитам, но и к собственным лимфоцитам Т супрессорам. Эти антитела ингибируют кооперацию Т супрессоров и В лимфоцитов, что способствует повы шенной продукции антиэритроцитарных аутоантител

Клинические проявления Начало заболевания может быть острым: внезапно, на фоне полного благополучия, воз никают слабость, одышка, артралгии, подъем темпе ратуры тела, обусловленный распадом эритроцитов, боли в пояснице. В других случаях начало заболевания постепенное: мед ленно нарастает анемия, слабость, желтушность. Иногда больной указывает на предшествовавшее ане мии острое респираторное заболевание, погрешности в диете, переохлаждение. Клинические симптомы. Спленомегалия встречается в 60— 70% случаев, и она тем значительнее, чем длительнее заболевание. Край селезенки эластичный, без болезненный при пальпации, боли могут появляться при инфаркте селезенки, перисплените. Гепатомегалия не характерна для дебюта заболева ния, о позднее, при частых н гемолитических кризах, развивается вторичный токсический гемолитический гепатит и печень увеличивается. При длительном хрони ческом течении заболевания может развиться сопутству ющий гипербилирубинемии калькулезный холецистит. Пациент отмечает наличие темно коричневого (гиперхромного) кала вследствие выделения повышенного количества стеркобилина. Моча прозрачная, соломенно желтого цвета; окраска ее может быть усилена за счет повышенного уровня урохромов. Билирубина в моче нет.

Лабораторные исследования Кровь. Уровень гемогло бина нижен, при гемолитическом кризе значительно — до 30— 40 г/л, с цветовой показатель нормальный. Анемия носит нормохромный нормоцитарный характер. Морфологии эритроцитов : пойкилоцитоз, умеренный шизоцитоз, полихроматофилия (эквивалент ретикулоцитоза), выявляются единичные микросфероциты, макроциты. Типичный признак гемолитической анемии — высокий уровень ретикулоцитов, достигаю щий 50% (500% о). Динамика ретикулоцитоза такова: в начале гемолитического криза при резком падении ге моглобина ретикулоцитоз невелик — 2— 3%; пять—семь дней спустя, при развитии компенсаторной гиперпла зии эритроидного ростка, уровень ретикулоцитов нара стает, достигая максимума. При затихании обострения уровень ретикулоцитов снижается. В периферическую кровь могут попадать единичные нормобласты, что яв ляется отражением напряженности эритропоэза. Уровень лейкоцитов, как правило, повышен до (10— 15)х109 /л. Отмечается сдвиг ядер нейтрофилов влево до единичных миелоцитов, что отражает лейкемоидную реакцию миелоидного типа на гемолиз. СОЭ ускорена незначительно (в пределах 30 мм/ч) за счет умеренного повышения гамма глобулинов. Количество тромбоцитов нормальное или понижен ное. В этом случае следует иметь в виду иногда сопут ствующую АИГА аутоиммунную тромбоцитопеническую пурпуру, так называемый синдром Фишера—Эванса.

Лабораторные исследования Биохимическое исследование крови. Наиболее харак терной чертой гемолитических анемий является гипербилирубинемия за счет непрямого (неконъюгированного, свободного) билирубина. При сопутствующем гепа тите или обтурационной желтухе может отмечаться по вышение Общий белок, мочевина, креатинин в преде лах нормальных величин. При исследовании белковых фракций может быть выявлено незначительное увели чение фракции гамма глобулинов, что обусловлено повышенным синтезом антител. Уровень аминотрансфераз, лактатдегидрогеназы, тимоловая проба нормаль ные. Содержание сывороточного железа повышено или на верхней границе нормы.

Лабораторные исследования Костный мозг. Морфологическая картина костного мозга отражает гиперрегенераторный характер анемии: красный росток резко раздражен, достигая 30— 40%, со отношение лейко/эритро составляет 2/1 или 1/1 при норме 3/1— 4/1. Тип кроветворения нормобластический, иногда с чертами мегалобластоидности вследствие относитель ного дефицита витамина В и фолиевой 12 кислоты, уси ленно расходуемых в период гемолитического криза.

Лабораторные исследования • Моча. Общий анализ без патологии. При исследова нии мочи на уробилин и желчные пигменты обычно отмечают повышение содержания уробилина. • Кал гиперхромный за счет выделения повышен ного количества стеркобилина. Так, если в норме выделяется около 200 мг стеркобилина, то при усиленном разрушении эритроцитов его суточное количество в кале может уве личиваться до 1000 мг и более.

Лабораторные исследования Тесты, уточняющие характер гемолиза. Осмотическая резистентность эритроцитов, как правило, нормальная: начало гемолиза — 0, 42, конец гемолиза — 0, 32. Сни жение осмотической резистентности эритроцитов — патогномоничный признак наследственного микросфероцитоза (болезни Минковского—Шоффара) Реакция Кумбса (проба Кумбса, антиглобулиновый тест) имеет очень большое значе ние в диагностике аутоиммунных гемолитических ане мий с неполными тепловыми аутоантителами. Поло жительная прямая проба Кумбса абсолютно подтверж дает факт фиксации аутоантител на поверхности эрит роцита, верифицируя таким образом аутоиммунный характер патологии. Отрицательная прямая проба Кумб са не снимает диагноза АИГА.

Лечение Основным патогенетически обоснованным методом лечения этой иммунной анемии является иммуносупрессия, проводимая глюкокортикоидами. Если в течение 6 мес не удается купировать гемолиз, целесообразна спленэктомия. Излечение после этой операции наступает в 70— 80% случаев. При не эффективной спленэктомии назначают иммуносупрессивную терапию цитостатическими препаратами. С дезинтоксикационной целью в период гемолитического криза назнача ют гемодез, альбумин, который хорошо связывает били рубин. Из экстракорпоральных методов детоксикации наи более эффективен плазмаферез Переливание от мытой эритроцитарной массы проводится по жизненным показаниям и по индивидуальному подбору.

АУТОИММУННАЯ ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ С ТЕПЛОВЫМИ ГЕМОЛИЗИНАМИ

АУТОИММУННАЯ ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ С ТЕПЛОВЫМИ ГЕМОЛИЗИНАМИ Этот вид аутоиммунной анемии встречается значи тельно реже. Разрушение эритроцитов происходит под воздействием антител гемолизинов в присутствии ком племента. Гемолиз носит внутрисосудистый характер.

Клиническая картина Бледность, незначи тельная желтушность, селезенка, как правило, не увели чена. Характерны гемоглобинемия, гемоглобинурия, проявля ющаяся выделением черной непрозрачной мочи и боля ми в области поясницы. Внутрисосудистый гемолиз инду цирует возникновение ДВС синдрома (гиперкоагуляционная окклюзионно тромботическая форма), что может при вести к блокаде микроциркуляции в почках и острой по чечной недостаточности. Вследствие гиперкоагуляции воз никают приступообразные боли в животе, обусловленные микротромбообразованием в мезентериальных сосудах.

Лабораторные исследования Картина периферичес кой крови сходна с таковой при АИГА с неполными тепловыми антителами. При биохимическом исследова нии крови имеется ряд особенностей: степень гипербилирубинемии невелика (поскольку гемолиз носит не внутриклеточный, а внутрисосудистый характер), но от мечается гемоглобинемия, значительное повышение уровня лактатдегидрогеназы за счет внутрисосудистого гемолиза; уровень аминотрансфераз и щелочной фосфатазы, как правило, в норме. В сыворотке может быть обнаружено увеличенное количество свободного ге моглобина (норма — 3 мг %).

• Спленэктомия малоэффективна, так как селезенка не является местом преимущественного раз рушения эритроцитов. • Основа терапии — иммуносупрессия, проводимая глюкокортикоидами в дозах по преднизолону 1— 2 мг/ кг массы, а при неэффективно сти — цитостатическими препаратами (азатиоприн, 6 меркаптопурин, циклофосфан). • Переливание свежезамо роженной плазмы может вызвать новую волну гемоли за из за содержания в этом компоненте некоторого количества комплемента. При снижении уровня гемо глобина менее 70 г/л и при наличии признаков не компенсированной анемической гипоксии рекоменду ется переливание отмытой эритроцитарной массы по индивидуальному подбору. Лечение

АУТОИММУННАЯ ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ С ПОЛНЫМИ ХОЛОДОВЫМИ АНТИТЕЛАМИ

Холодовая гемагглютининовая болезнь Характерная особенность заболевания — плохая пе реносимость холода, когда и проявляются основные симптомы. В связи с этим второе название данной АИГА — холодовая гемагглютининовая болезнь (ХГАБ). Чаще поражаются лица пожилого и старческо го возраста (60— 80 лет).

В основе клинических проявлений лежит взаимо действие холодовых аутоантител агглютининов с анти генами собственных эритроцитов больного и внутрикапиллярной агглютинацией эритроцитов; оптимальная температура реакции антиген—антитело находится в пределах от +15 до + 4 Всех больных беспокоит слабость, повышен ная утомляемость, иногда боли в области сердца. Сим птомы аболевания полностью исчезают летом. Купа ние з в холодном водоеме вызывает рецидив АИГА. При осмотре больного наблюдается незначительная блед ность кожи и слизистых, желтизны обычно не отмеча ется, так как гипербилирубинемия нехарактерна. Селе зенка не увеличена, печень может быть увеличена в связи с ее хроническим заболеванием. Клинические проявления

• Картина крови характе ризуется анемией легкой степени (как правило) Ретикулоцитоз невысокий — 2— 3%, лейкоцитоз не пре вышает 10— 12 тыс. Характерно резкое ускорение СОЭ, до 70 мм/ч и более, панагглютинация и аутоагглютинация эритроцитов, что делает невозможным определение групповой и резус принадлежности. В связи с этим кровь, предназначенную для исследований, берут в пробирку, предварительно опущенную в сосуд с горячей водой (37°). • Биохимические исследования крови обычно отра жают ту патологию печени, на фоне которой возникла ХГАБ. Осмоти ческая езистентность эритроцитов не изменена. Реак ция р Кумбса отрицательная. • Исследования мочи не выявляют никакой патологии. Лабораторные исследования

Наиболее эффективным методом является плазмаферез, корригирующий синдром гипервискозности — ведущий в клинике заболевания. Целесообраз но удаление одного объема циркулирующей плазмы за одну процедуру, с частотой 2 раза в неделю, всего 4— 5 процедур. Возвращаемые эритроциты должны быть предварительно подогреты, в противном случае может быть спровоцировано обострение заболевания. Все пе реливаемые растворы (реополиглюкин, глюкоза и др. ) должны быть также предварительно подогреты до 37°. Лечение

АУТОИММУННАЯ ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ С ДВУХФАЗНЫМИ АНТИТЕЛАМИГЕМОЛИЗИНАМИ

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия Исключительно редкое заболевание, описанное в 1904 г. Донатом и Ландштейнером, которые выявили при этой патологии двухфазные гемолизины. Эти свое образные антитела фиксируются на эритроцитах боль ного при температуре от+4 до+15° (холодовая фаза). Гемолиз осуществляется при температуре + 37°, когда на образовавшийся комплекс антиген—антитело оседа ет комплемент, активный именно в этой области тем ператур. Поскольку гемолизу предшествует переохлаж дение, второе название заболевания — пароксизмальная холодовая гемоглобинурия.

После переохлаждения, отмечаются приступы озноба, лихорадки, боли в поясничной области, в жи воте, выделяется моча черного цвета. Выделение черной мочи продолжается около 2 сут, затем в моче может длительно определяться гемосидерин. Печень, селезен ка не увеличены, так как гемолиз носит внутрисосудистый характер. Уровень гемоглобина резко падает (до 80— 70 г/л). Кроме анемии в анализе крови отмечается незначительный лейкоцитоз, ретикулоцитоз, умеренно ускоренная СОЭ. В течение 2— 3 сут можно выявить свободный гемоглобин в сыворотке крови и в моче. Ферменты печени обычно в норме. Клиническая картина

Диагностика • При обнаружении синдрома внутрисосудистого гемолиза необходимо исключить дебют наслед ственной гемолитической анемии, обусловленной дефи цитом глюкозо 6 фосфатдегидрогеназы, гемолизиновую форму АИГА, болезнь Маркиафавы—Микели, ХГАБ. • Двухфазные гемолизины относятся к классу Ig. G. В первой фазе реакции, когда пробирку с сывороткой боль ного и смесью донорских эритроцитов помещают в хо лодильник, антитела в течение часа фиксируются на поверхности эритроцитов, затем в термостате при 37° происходит взаимодействие образовавшегося комплек са антиген— антитело с комплементом и гемолиз

• Основа лечения — иммуносупрессия, проводимая кортикостероидами в дозе по преднизолону 1— 2 мг/ кг, при отсутствии эффекта — цитостатиками (азатиоприн, 6 меркаптопурин по 50— 100 мг в сутки в течение 2— 3 мес). Лечение

наследственный сфероцитоз

Наследственный сфероцитоз (НС) (болезнь Минковского Шоффара) — генетическое заболевание, сопровождающееся гемолизом различной интенсивности, снижением осмотической резистентности эритроцитов, сфероцитозом, спленомегалией и желтухой.

ЭТИОЛОГИЯ НАСЛЕДСТВЕННОГО СФЕРОЦИТОЗА • Аутосомно доминантное наследование. • Повышенная деструкция эритроцитов является результатом дефицита или патологии одного, либо нескольких белков мембраны эритроцитов.

Структурные и метаболические нарушения эритроцитов при наследственном сфероцитозе: I. Дефект мембраны: • Частичный дефект спектрина • Комбинированный дефект спектрина и анкирина • Частичный дефект цепи протеина 3 • Дефицит протеина 4. 2 и другие дефекты II. Измененные свойства мембраны эритроцитов: • Потеря клеточной поверхности • Изменения липидов мембраны • Изменение содержания кальция • Изменения структуры белков мембраны • Повышение содержания мембран связанной каталазы Hb • Нарушение фосфорилирования белков • Дефект белковой агрегации • Дефект присоединения протеина 4. 1 III. Изменение клеточного катаболизма • Повышение проницаемости натрия • Усиление гликолиза • Сниженный транспорт фосфоэполпирувата

При дефиците спектрина происходит потеря липидов в мембране эритроцитов. Активный транспорт натрия из эритроцитов компенсаторно повышается, но относительный избыток Na+ внутри клеток приводит к повышенному накоплению в них воды. Уменьшение площади эритроцита и уплотнение цитоплазмы способствуют нарушению способности к деформации (эластичности мембраны) эритроцитов при прохождении клеток через селезеночные синусы. При каждом прохождении клеток через селезенку эритроциты подвергаются воздействию ряда неблагоприятных факторов; в частности, так называемому «улавливающему эффекту» , при котором происходит потеря части мем браны эритроцита, края мембраны эритроцита соединяются, эритроцит вновь поступает в кровяное русло. Утрата части оболочки и поверхности клетки приводит к постепенному уменьшению эритроцита. При достижении определенных изменений в структуре оболочки эритроцитов они поглощаются макрофагами селезенки. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ

Для НС характерна клиническая триада: • желтуха, • спленомегалия, • анемия различной степени выраженности. Симптомы и клинические проявления НС очень вариабельны и зависят от тяжести и возраста, при котором они впервые появились. В отдельных случаях НС анемия может отсутствовать, вследствие компенсаторного повышения продукции эритроцитов в КМ после массовой клеточной деструкции. Анемия обычно умеренная. Желтуха наиболее выражена у новорожденных. Характерно, что желтуха является перемежающейся и связана с недомоганием, воздействием холода, эмоциональным стрессом, беременностью. При отсутствии провоцирующих факторов желтуха у больных может не наблюдаться. У 75 80 % больных наблюдается значительное увеличение размеров селезенки. Размеры печени и ее функция обычно не нарушены. Изменения морфологии клеток могут быть незначительными; уровень билирубина и количество ретикулоцитов остаются нормальными или несколько повышенными. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Апластические кризы вследствие парвовирусной инфекции вызывают транзиторную ретикулоцитопению и падение Ht. Усиление гемолиза отмечается при инфекции, однако гемолиз редко бывает тяжелым. Желчнокаменная болезнь развивается приблизительно у 50% больных. Рецидивирующие дерматиты и изъязвления кожи наблюдаются у некоторых больных после спленэктомии. Повышение запасов железа развивается в результате частых трансфузий и иногда вызывает тяжелые осложнения. Если заболевание имеет клинические проявления с детского возраста, то наблюдаются деформации скелета: башенный квадратный череп, высокое небо, укорочение мизинцев. ОСЛОЖНЕНИЯ

Степень анемии варьирует в зависимости от тяжести заболевания. Полностью компенсированная анемия наблюдается у 25 % больных. Кровь: Выраженный ретикулоцитоз наблюдается практически у всех больных. Количество лейкоцитов и тромбоцитов нормальное, повышается после спленэктомии. В мазках крови отдельные эритроциты выглядят как микросфероциты — эритроциты меньших, чем в норме, размеров без центрального просветления, гиперхромные, как результат клеточной дегидратации. В мазках крови обнаруживается полихромазия, пойкилоцитоз, но редко встречаются ядросодержащие эритроциты. Повышенная деструкция эритроцитов при НС приводит к увеличению концентраций сывороточной ЛДГ, непрямого билирубина, снижению содержания сывороточного гаптоглобина и повышению концентрации уробилиногена в моче. Снижение осмотической резистентности эритроцитов: эритроциты при НС быстро гемолизируются в гипотоническом растворе хлорида натрия. Этот лабораторный признак характерен для лиц с интактной селезенкой. ЛАБОРАТОРНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ

Наследственный сфероцитоз следует исключать у лиц со случайно обнаруженной спленомегалией и при желчнокаменной болезни в молодом возрасте. Диагноз НС может быть замаскирован у больных с обструктивной желтухой, при которой эритроциты, вследствие накопления холестерина и фосфолипидов, могут вновь приобретать нормальную морфологию. Дефицит железа у больных НС также может способствовать нормализации формы и осмотической резистентности эритроцитов, но продолжительность жизни эритроцитов остается сниженной. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ

Вследствие повышенного разрушения эритроцитов в терапию необходимо включать фолиевую кислоту. Больным с апластическими кризисами или тяжелым гемолизом показаны трансфузии эритроцитарной массы. Спленэктомия обычно корригирует анемию, но у некоторых больных продолжительность жизни эритроцитов остается укороченной. При тяжелом течении НС спленэктомия только частично уменьшает гемолиз. Спленэктомия не показана больным с асимптоматическим течением заболевания. Операция обычно проводится у лиц с наличием гемолитической анемии, требующей частых трансфузий или желчнокаменной болезни. При наличии сопутствующих заболеваний, особенно дефицита пируваткиназы, спленэктомия может оказаться неэффективной. Спленэктомия обычно проводится после 6 ти летнего возраста вследствие высокой частоты развития инфекционных осложнений у детей младшего возраста. ТЕРАПИЯ, ТЕЧЕНИЕ, ПРОГНОЗ