Аутизм и наследственные заболевания Член-корреспондент НАМН Украины д

Аутизм и наследственные заболевания Член-корреспондент НАМН Украины, д. м. н. , профессор Е. Я. Гречанина 2013 г.

Первая Вселенная …

Цвет мочи Цвет Соединение Нарушение, источник нарощ ення Голубой Индикан Синдром голубых пеленок, нарушение (болезнь) Хартнапа Коричнево голубой Гомогентизиновая кислота Алкаптонурия Коричневый Метгемоглобин Миоглобинурия Коричнево красный Гемоглобин/ метгемоглобин Гемоглобинурия Красный Эритроциты Гематурия Красный Порфирины Порфирия Красный Пиразолоны Лекарственные средства Красный Фенолфталеин Химикалии Светло красный Ураты Физиологическое, гиперурикозурия Красный Свекла Вызванное питанием Желтый Рибофлавин Витамины

Запах мочи Затхлый, мышиный Фенилуксусная кислота Классическая ФКУ Кленового сиропа или жженого сахара 2 Оксоизоканроновая кислота 2 Оксо З метилвалериановая кислота Болезнь «кленового сиропа» (МSUD) Потных ног Изовалериановая кислота Изовалериановая ацидемия. 3 окси З мегилглугаро вая ацидурия, множественные дефекты ацил Со. А дегидрогенирования (MAD) Кошачьей мочи З Оксиизовалериановая кислота 3 Метилкротонилглицинурия, множественная недостаточность карбоксилазы Капусты 2 Оксимасляная кислота Малабсорбция метионина, тирозинемия 1 Прогорклого масла 2 Оксо 4 метиолмасляная кислота Тирозинемия 1 Кислотный Метилмалоновая кислота Метилмалоновая ацидемия Сернистый Сероводород Цистинурия Рыбного рынка Триметиламинурия

Аутизм – гетерогенный синдром, который характеризуется нарушениями в 3 -х центральных доменах (фр. Domaine- — область): 1. Социальное взаимодействие 2. Речь 3. Круг интерессов. Харектеризуется выраженной генетической и фенотипической гетерогенностью.

Аутизм – наиболее тяжелый результат нарушений развития нервной системы, который относится к растройствам аутистического спектра (ASD). Частота распространенности ASD 37 на 10 000 Преобладают мальчики, особенно в клинически тяжело выраженных случаях. Частота аутизма 13 на 10 000. Соотношение у мужчин и женщин 4: 1 (при тяжелых формах 1: 1) Частота синдрома Аспергера 2, 6: 10 000 Соотношение у мужчин и женщин 8: 1

l. Молекулярные исследования генов, идентифицированных к настоящему времени показывают, что ни одно молекулярное нарушение не является этиологическим. l. Выявленные мутации носят характер генов предрасположенности.

Гистологические нарушения: - Уменьшенная асимметрия полушария; - Подавленная активность зеркальных нейронов. Большинство исследователей указывают на изменения во фронтальных и передневисочных областях мозга, чем скорее всего можно объяснить нарушения внимания, характер социального поведения и наличие прагматичного языка.

l. Многие исследователи указывают на системный характер нарушений в развитии ASD. l. Различное влияние материнской и отцовской 15 q 11 при ASD является важным подтверждением цитогенетических нарушений. l. Предполагается, что различные молекулярные события существуют на уровне систем.

Объединение данных молекулярных исследований о нарушении синаптической передачи, межклеточных взаимодействий и внутриклеточных сигнальных путей, с полученными данными гистологических и анатомических систем, позволяет сделать предположение, что они вызывают нарушения связи развития между ассоциативными зонами высшего порядка.

Основной характер современных знаний об ASD – их неопределенность. Необходимо много параллельных подходов для того, чтобы понять генетические факторы, которые лежат в основе ASD: 1. Исследование всего генома; 2. Ассоциативные исследования; 3. Выявление мутаций; 4. Расширение клинико-генетического обследования пробандов и их родственников

Установленная генетическая основа аутизма: 1. Рост количества публикаций, подтверждающих, что мутации или структурные изменения в любом из нескольких генов, могут значительно увеличить риск заболевания. 2. Если у ребенка установлен аутизм, то риск для семьи в 25 раз выше. 3. У сибсов и родителей больного ребенка более вероятно, чем в контрольной группе, наблюдаются тонкие когнитивные поведенческие особенности, которые подобны тем, что наблюдаются у пробандов. 4. Независимые исследования близнецов показывают конкордантность для монозиготных близнецов 70 -90 %, для дизиготных близнецов от 0 до 10%.

Синдромы, ассоциированные с ASD № п/п Синдромы Гены ассоциирован ные с синдромами Пропорции пациентов с синдромами, сопровождаю щимися ASD Пропорции пациентов с ASD, которые имеют указанные синдромы 1 15 q dup Синдром Ангельмана UBI 3 A (и другие) >40 1, 2% 2 16 p 11 del Ген неизвестен высокая -1% 3 22 q del SHANK 3 высокая -1% 4 Синдром кортикальной дисплазии фокальной эпилепсии CNTNAP 2 ~ 70% редкие 5 Фрагильная Х-хромосома FMR 1 25% мужчин; 6% - женщин 1 -2%

(продолжение) Синдромы, ассоциированные с ASD № п/п Синдромы Гены ассоциированные с синдромами Пропорции пациентов с синдромами, сопровождающим ися ASD Пропорции пациентов с ASD, которые имеют указанные синдромы 6 Gobart синдром GOUBIRT, 25% многие локусы редкие 7 Potocki-Lubski синдром хромосомы uos 17 р 11 ~ 90% не известно 8 Смита-Лемли-Опица синдром DHSA 7 50% редкие 9 Cиндром Ретта MISP 2 Все индивидуумы, имеющие синдром Ретта ~ 0, 5% 10 Тимоти синдром SASNAIS 60 -80% не известно 11 Туберозный склероз TSC 1, TSC 2 20% ~1%

Ядерная ДНК ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ГЕНОВ Ген 1 ACGTAGCTAG Ген 2 Митохондриальная ДНК ACGTAGCTAG Замена фрагмента гена Ген 2 ACGAGСCTAG ГЕНОМНОЕ ЗДОРОВЬЕ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ВНЕШНЕСРЕДОВЫЕ ФАКТОРЫ

Частоты генотипов и аллелей полиморфных вариантов генов C 677 T MTHFR И A 66 G MTRR (n=4586) Популяционная выборка n=200, % Выборка пациентов n=4586, % Ожидаемая частота генотипов, % СТ 40. 7 1994/43, 48 1926. 12/ 42 ТТ 7. 04 416/9, 07 412. 74/ 9 СС 52. 26 2175/47, 42 2247. 14/ 49 Т 27. 39 30. 81 AG 43. 0 2015/43, 93 2248, 05/ 49 GG 35. 5 1615/35, 21 1490, 0/ 32, 5 AA 21. 5 955/20, 82 847, 95/ 18, 5 G 57. 0 57. 18 Генотипы и аллели Полиморфизмы С 677 Т MTHFR А 66 G MTRR A 2756 G MTR (965) AG 334/34, 61 341, 8/ 35, 4 GG 55/5, 69 51, 0/ 5, 3 AA 552/57, 20 572, 2/ 59, 3 G 23. 00

Характер наследственной патологии, выявленной в процессе неонатальоного клинико-генетического скрининга № Наименование заболевания Всего выявлено 1 Поллипоз гортани 2 2 Гемангиома 22 3 Гемангиома кавернозная 4 4 Невус 64 5 Невус волосатый 1 6 Невус пигментный 7 7 Краниофарингиома 1 8 Эритроцитарная энзимопатия 7 9 Микросфероцитарная анемия 7 10 Наследственная гемоглобинопатия Н 1 11 Наследственная гемоглобинопатия неуточнен. 1 12 Тромбоцитопеническая пурпура 1 13 Гранулематоз хронический 1 14 Фанкони синдром 2 15 Гистиоцитоз X 1 16 Вискотта-Олдрича синдром 1

№ Наименование заболевания Всего выявлено 17 Гипотиреоз врожденный 37 18 Гипотиреоз транзиторный 12 19 Мак-Куори синдром (АР) 1 20 Псевдогипопаратиреоз 4 21 Гиперпролактинемия 4 22 Берардинелли синдром (АР) 1 23 Пангипопитуитаризм 1 24 Диабет несахарный (АД) 6 25 Адипозо-генитальная дистрофия неистинная 5 26 Адреногенитальний синдром 8 27 Гипоплазия коры надпочечников врожденная 1 28 Дисфункция коры надпочечников врожденная 3 29 Гиперандрогения 1 30 Синдром поликистоза яичников 3 31 Дефицит лютеинизирующего гормона изолированный 1

№ Наименование заболевания Всего выявлено 32 Тестикулярной феминизации синдром (АР) 3 33 Рахит витамин D-зависимый 4 34 Дефицит витамина D 1 35 Гиперфенилаланинемия 22 36 Тирозинемия 3 37 Альбинизм 2 38 Триптофанемия 1 39 «Кленового сиропа» болезнь 2 40 Нарушение обмена аминокислот с разветвленной цепью 3 41 Дефицит ацил-Со. А-дегидрогеназы жирных кислот 3 42 Нарушение обмена жирных кислот 17 43 Нарушение транспорта аминокислот 1 44 Гомоцистинурия 32 45 Нарушение обмена метионина 9 46 Нарушение обмена серосодержащих аминокислот 29

№ Наименование заболевания Всего выявлено 47 Нарушение цикла мочевины 5 48 Гипераммониемия 10 49 Цитрулинемия 1 50 Гиперлизинемия 3 51 Гиперглицинемия 7 52 Гиперглицинурия 3 53 Аминоацидопатия транзиторная 5 54 Аминоацидурия генерализованная 1 55 Ацидурия альфа-аминоадипиновая 2 56 Ацидурия аргининянтарная 2 57 Ацидурия гамма-аминобутировая 7 58 Ацидурия гамма-аминоглутаровая 1 59 Ацидурия глутаровая 3 60 Ацидурия пропионовая 4 61 Ацидурия фумаровая 1 62 Ацидурия органическая 61 63 Валинемия 2

№ Наименование заболевания Всего выявлено 64 Гидроксипролинемия 2 65 Гипераминоацидемия 3 66 Гипераминоацидурия 1 67 Гипероксипролинурия 21 68 Гиперпролинемия (АР) 11 69 Гиперпролинурия 13 70 Гистидинемия 1 71 Гистидинурия 1 72 Дефицит множественных карбоксилаз 1 73 Дефицит пролиноксидазы 1 74 Пролинурия 5 75 3 -матилкротонилглицинурия 1 76 Аминоацидопатия 17 77 Нарушение обмена аминокислот 24 78 Лактозная недостаточность врожденная 8 79 Лактозная недостаточность вторичная 4

№ Наименование заболевания Всего выявлено 80 Гликогеноз 1 81 Врожденная непереносимость фруктозы 2 82 Галактоземия 4 83 Нарушение всасывания углеводов 2 84 Дисахаридазная недостаточность 6 85 Ганглиозидоз-Gm 1 1 86 Лейкодистрофия (АР) 2 87 Лейкодистрофия суданофильная 2 88 Лейкодистрофия метахроматическая 3 89 Липоидоз плазматический 1 90 Ксантоматоз 1 91 Мукополисахаридоз, тип І 4 92 Мукополисахаридоз, тип ІІІ 3 93 Мукополисахаридоз 6 94 Нарушение обмена гликозаминогликанов 1 95 Гоше болезнь 3

№ Наименование заболевания Всего выявлено 94 Дефект посттрансляционной модификации лизосомальных ферментов 1 95 Лизосомная болезнь накопления 2 96 Гипо-бета-липопротеинемия 1 97 Нарушение обмена липидов 4 98 Леша-Нихена синдром 3 99 Нарушение обмена пуринов 33 100 Нарушение обмена мочевой кислоты 2 101 Порфирия 7 102 Жильбера синдром 14 103 Криглера-Найяра синдром 4 104 Гипербилирубинемия 1 105 Ацерулоплазминемия 1 106 Вильсона-Коновалова болезнь 10 107 Гипофосфатазия (АР) 6 108 Фосфат-диабет 13 109 Нарушение обмена кальция и фосфора 4 110 Нарушение обмена минералов 12

№ Наименование заболевания Всего выявлено 111 Нарушение обмена белков 7 112 Липоматоз множественный 14 113 Дефицит гаммаглютамилтрансферазы 1 114 Дефицит GАМТ-фермента 1 115 Недостаточность альфааминотрипсина 2 116 Нарушение обмена соединительной ткани 73 117 Нарушение промежуточного обмена 6 118 Нарушение фолатного цикла 43 119 Нарушение обмена веществ 206 120 Ферментопатия 11 121 Ретта синдром 9 122 Де ля Туретта синдром 2 123 Луи-Барр синдром (АР) 2 124 Параплегия Штрюмпеля 7 125 Оливо-понто-церебеллярная дегенерация 6

Родословная многодетной семьи с доминантным наследованием генетического компаунда дефицита фолатного цикла MTHFR Htzg 46 42 46 MTRR Hmzg 18 17 MTHFR Hmzg MTRR Htzg 16 14 12 MTHFR Hmzg N MTRR Htzg 10 УО 9 6 4 3 MTHFR Hmzg N MTRR Htzg N Hmzg MTRR Htzg 8 мес

Эпигенетика (επί-над) – раздел медико-биологической науки, изучающий закономерности изменений экспрессии генов или фенотипа клетки, вызванных механизмами, не связанными с изменением последовательности ДНК. l Эпигенетика характеризирует процесс взаимодействия организма со средой при формировании фенотипа. l К. Уодингтон 1947 г. 29

l l - Эпигенетика представляет собой процессы, которые изменяют функцию ДНК (экспрессию генов) не изменяя ее состава (последовательность нуклеотидов). Факторы, приводящие к запуску эпигенеза: Питание; Инфекция; Курение; Стресс; Травма; Операция; Алкоголь.

l Триггеры (провокаторы) запуска эпигенеза: питание, инфекции, курение, стресс, алкоголь. l Наличие генов предрасположенности (медиаторы) l Главной эпигенетической меткой и ключевой реакцией эпигенеза является метилирование.

Эффекты эпигенетики l l l l Геномный импринтинг (и его нарушения) Дифференцирование клеток Трансгенеративные эпигенетические эффекты Мутационный процесс Новообразования Старение организма Консервативность генетической информации 32

Механизмы эпигенетики l Метилирование ДНК l Ремоделирование хроматина l РНК-опосредованные модификации l Прионизация белков l Инактивация Х-хромосомы 33

Метаболизм 34

Метионин l l l Метионин – незаменимая аминокислота, входит в состав белков. служит в организме донором метильных групп (в составе Sаденозил-метионина) при биосинтезе холина, адреналина и др. ; источником серы при биосинтезе цистеина. Имеет 52 биохимических синонима. Химическое наименование метионина – (2 S)-2 -amino-4 methylsulfanyl-butanoic acid. Химическая формула - C 5 H 11 NO 2 S.

Уникальные функции метионина l Участвует в реакциях трансметилирования; l Служит донором метильных групп; l В синтезе биологически активных веществ; l Принимает участие в синтезе нуклеиновых кислот; l Является акцептором метила для 5 метиленгидрофолат-гомоцистеинметилтрансферазы (метионин-синтазы).

l Метионин – предшественник цистеина, отдающий ему серу. l Имеет 52 биохимических синонима. l Химическое наименование метионина – (2 S)-2 -amino-4 methylsulfanyl-butanoic acid. l Химическая формула - C 5 H 11 NO 2 S.

Биологическая функция метионина l l l l Незаменимая аминокислота Компонент аминоацил т. РНК биосинтазы Компонент метаболизма глицина, серина и трианина Компонент гистидинового обмена Компонент метионинового метаболизма Компонент селеноаминокислотного метаболизма Компонент тиразинового метаболизма

Ферменты метаболизма метионина представлены l l l l l Метионин синтазой Тирозин аминотрансферазой S-аденозилметионин синтетазой изоформой 2 типа Арсенит метилтрансферазой Индометиламин N-метилтрансферазой S-аденозилметионин синтетазой изоформой 1 типа Бетаин-гомоцистеин S-метилтрансферазой 1. Метионил-t. РНК синтетазой, цитоплазматической Метионин аденозилтрансферазой 2 субчастицей бета

l l l Нарушение процессов реметилирования (образования метионина из гомоцистеина), происходящее из-за дефицита ферментов MTHFR и MTRR приводит к развитию ряда патологических состояний, таких как: атеросклерозы; атеротромбозы; дефект незаращения невральной трубки; инфаркты; нарушение расхождения хромосом в оогенезе и риск рождения детей с синдромом Дауна.

Фолатный цикл и цикл метионина

Классификация (N. Blau et al. , 1996) Нарушение— пораженный компонент Распределение по тканям Локализация хромосом 10. 1 Метионинаденозилтранс- Печень фераза (МАТ) печени 10. 2 Цистатионин бетасинтаза (CBS) Печень; головной мозг; лимфобласты; культивируемые фибробласты, амниоциты и хориальные ворсины 10. 3 Гамма-цистатионаза (СТН) Печень; лимфобласты; 10. 4 Сульфитоксидаза, изолированная, или кофактор молибдена 10. 4. 1. Тип А 10. 4. 2 Тип В Печень; почки; лёгкие; сердце; лимфобласты; хориальные ворсины; культивируемые фибробласты и амниоциты № MIM 250850 21 q 22. 3 236200 16 219500 272300 252150 252160

Классификация (N. Blau et al. , 1996) Нарушение— пораженный компонент 10. 5 5, 10 Метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR) Распределение по тканям Печень; лимфоциты, лимфобласты; хориальные ворсины; культивируемые фибробласты Локализация хромосом № MIM 1 р36. 3 236250 10. 6 Метионинсинтаза Печень; культивируемые (метилкобаламин) cbl. E, cbl. G фибробласты и амниоциты 236270 250940 10. 7 Метилмалонил-Со. Амутаза (аденозилкобаламин) и метионинсинтаза метилкобаламин) 277400 277410 277380 Печень; культивируемые фибробласты и амниоциты

Клинические признаки классической гомоцистинурии l l l l Ментальная ретардация Психические нарушения Судороги Скелетные нарушения (долихостеномелия) Сосудистые нарушения, включающие артериальные тромбозы (артериальную окклюзию коронарных, церебральных и периферических сосудов) и венозные тромбозы (включая эмболию легочной артерии) Остеопороз Дислокация хрусталика, миопия, иридодинез

Редкие осложнения, ассоциируемые с классической гомоцистинурией: Фатальная цереброваскулярная окклюзия l Хронический (подострый) панкреатит l Экстрапирамидные симптомы (дистония, миоклонус, оромандибулярная дистония). l

Спектр нозологий при сочетании полиморфизмов С 677 Т MTHFR / А 66 G MTRR в выборке пациентов (n=1938) Спектр нозологий Дефицит ферментов фолатного цикла (16%) Дефицит ферментов фолатного цикла Нарушение реметилирования гомоцистеина Spina bifida ГЦУ (у родственников) Тромбоэмболии / тромбозы (у родственников) Варикозное расширение вен (у родственников) С 677 Т MTHFR / А 66 G MTRR Hmzg/ Htzg/ N/ N/ Hmzg/ Htzg Hmzg Htzg N /N 6 11 36 37 69 99 5 36 3 3 11 13 37 51 1 15 1 1 3 1 8 2 8 3 3 2 19 1 7 1 3 7 1 1 4 10 1 2 1 1 3 6 1 6 2 11 1 5 2 4 3 4 4 1 2 1 6

Спектр нозологий при сочетании полиморфизмов С 677 Т MTHFR / А 66 G MTRR в выборке пациентов (n=1938) Спектр нозологий НБО (7. 8%) НБО (у родственников) НБО аминокислот НБО серосодержащих аминокислот (у родственников) НБО ЖК НБО метионина СТД (у родственников) МДД Нарушение обмена триптофана Дисахаридозная недостаточность С 677 Т MTHFR / А 66 G MTRR Hmzg/ Htzg/ N/ N/ Hmzg/ Htzg Hmzg Htzg N /N 9 10 2 1 1 44 13 1 3 5 9 17 1 3 3 7 21 2 1 8 19 2 8 13 1 4 3 33 1 1 2 3 124 23 2 2 10 4 1 71 13 2 2 8 4 71 10 2 2 64 11 1 3 1 1 2 11 1

Спектр нозологий при сочетании полиморфизмов С 677 Т MTHFR / А 66 G MTRR в выборке пациентов (n=1938) С 677 Т MTHFR / А 66 G MTRR Спектр нозологий Дефицит сульфитоксидазы Нарушение обмена в цикле мочевины Болезнь кленового сиропа Гиперпролинемия Аминоацидурия Ацидурия Гипотиреоз Аутизм Митохондриальные болезни (у родственников) С-м Кернса-Сейра Эпилепсия Hmzg/ Htzg/ N/ N/ Hmzg/ Htzg Hmzg Htzg N /N 2 1 3 1 1 2 4 10 2 19 1 1 2 1 1 1 8 9 1 1 7 1 1 1 3 1 1 5 10 1 2

Спектр нозологий при сочетании полиморфизмов С 677 Т MTHFR / А 66 G MTRR в выборке пациентов (n=1938) Спектр нозологий Сосудистая патология (8%) Врожденный порок сердца (у родственников) Кардиопатия Инфаркт миокарда (у родственников) Ишемическая болезнь сердца (у родственников) Сосудистая патология (у родственников) Инсульты (у родственников) Аневризма сосудов (у родственников) Гипертоническая болезнь (у родственников) С 677 Т MTHFR / А 66 G MTRR Hmzg/ Htzg/ N/ N/ Hmzg/ Htzg Hmzg Htzg N /N 2 5 13 2 1 1 1 1 2 2 1 2 3 1 1 46 1 43 5 3 2 22 1 1 2 3 11 1 1 13 1 8 6 3 7 2 2 8 3 3 1 1 9 13 1 1 4

Спектр нозологий при сочетании полиморфизмов С 677 Т MTHFR / А 66 G MTRR в выборке пациентов (n=1938) Спектр нозологий Моногенная патология (5%) С-м Элерса-Данлоса С-м Прадера-Вилли С-м Луи-Бар С-м Клиппеля-Треноне Туберрозный склероз С-м Рендю-Ослера С-м Рассела-Сильвера С-м Рубинштейна-Тейби С-м гипервозбудимости С-м Арнольда-Киари Синдром IDD АГС С-м Анонихии-Эктродактилии С-м Мак Кьюна-Олбрайта С-м Леша-Нихана С 677 Т MTHFR / А 66 G MTRR Hmzg/ Htzg/ N/ N/ Hmzg/ Htzg Hmzg Htzg N /N 2 1 1 4 2 11 1 11 4 20 5 1 1 2 21 6 1 1 1 2 1 4 8 2 1 1 1 1 2 1

Спектр нозологий при сочетании полиморфизмов С 677 Т MTHFR / А 66 G MTRR в выборке пациентов (n=1938) С 677 Т MTHFR / А 66 G MTRR Спектр нозологий Геморрагический с-м Миопатия Эрба-Ротта Миопатический с-м Миодистрофия Дюшена мышечн ФКУ Муковисцидоз С-м Рейтера С-м Марфана С-м Денди-Уокера Атаксия Фридрейха Полинейропатия Б-нь Пертеса С-м Жильбера DHD-синдром Гипофизарный нанизм Hmzg/ Htzg/ N/ N/ Hmzg/ Htzg Hmzg Htzg N /N 1 1 2 1 3 1 1 1 1 1 2 1 2 2 1 1 2 1

Спектр нозологий при сочетании полиморфизмов С 677 Т MTHFR / А 66 G MTRR в выборке пациентов (n=1938) С 677 Т MTHFR / А 66 G MTRR Спектр нозологий Хромосомная патология (6%) С-м Дауна (у родственников) С-м Шерешевского-Тернера Различная хромосомная патология/полиморфизм Hmzg/ Htzg/ N/ N/ Hmzg/ Htzg Hmzg Htzg N /N 2 1 16 5 6 2 10 1 3 29 5 14 5 27 14 6 4 1 3 6 5 3 2 1 1 14 2 6 4 2

Синдром Ретта на фоне дефицита фолатного цикла

. Мутация (делеция) 856 – 859 de 14(K 286 fs) у наблюдаемой пациентки с синдромом Ретта (а) и контрольная ДНК без мутации (б) Сдвиг рамки считывания, вызванный делецией 4 основ (красный), результаты образования преждевременного стоп- кодона в белке мутированного гена MECP 2 (синий)

MNGIE- синдром Компаунд: htzg 677 C/T MTHFR, hmzg 66 A/G MTRR

Семейный случай синдрома Кернса Сейра

Просеквенован ген т. РНК – лизин. Найдены мутации 8836 A/G (met/val), 8472 C/T(pro/leu 2), 8614 T/C Проведен полны й сиквенс мт. ДНК. Найдены мутации 14470 T/C, 14766 C/T, 15326 A/G. Проведен полный сиквенс мт. ДНК. Найдены мутации 1888 G/A, 2706 A/G, 8697 G/A, 8860 G(thr/ala), 11251 A/G, 11719 G/A, 11812 A/G, 14687 A/G, 14766 C/T, 14905 G/A, 15326 A/G, 15452 C/A, 15607 A/G, 15928 G/A.

Синдром Мак. Кьюна. Олбрайта. Расходящееся косоглазие. Дефицит фолатного цикла

Мак юнакь Олбрайта синдром у матери. Дефицит фолатного цикла. Здоровые дети

Синдром Робинова. Множественные гамартозный рост в печени. Дефицит ферментов фолатного цикла

Пробанд В. и мать пробанда с синдромом Элерса-Данлоса с нарушением обмена серосодержащих аминокислот и мукополисахаридов Схематическое изображение нового варианта СЭД с нарушением обмена серосодержащих аминокислот и мукополисахаридов (художник В. Н. Трунова)