АТЕРОСКЛЕРОЗ принципы медикаментозной терапии Лекарственная терапия Никотиновая

АТЕРОСКЛЕРОЗ принципы медикаментозной терапии

Лекарственная терапия Никотиновая кислота n Снижает количество «крупных коронарных событий» n Возможно снижает общую смертность

Никотиновая кислота: механизм действия Мобилизация свободных жирных кислот Apo B ЛНОП Синтез ТГ ЛНОП Сывороточный уровень ЛНП Секреция ЛНОП ЛНП печень Гепатоцит Содержания в сыворотке ЛНОП приводит к уменьшению их липолиза до ЛНП ЛВП кровь Системная циркуляция Снижение печеночной продукции ЛНОП и apo B

Лекарственная терапия Никотиновая кислота n Основные действия n n n Снижение ХС ЛНП на 5– 25% Снижение ТГ на 20– 50% Повышение ХС ЛВП на 15– 35% Побочные эффекты: приливы, гипергликемия, гиперурикемия, диспепсия, гепатотоксичность, нарушения ритма сердца Противопоказания: заболевания печени, тяжелая подагра, пептическая язва

Лекарственная терапия Никотиновая кислота Лекарственная форма Немедленного высвобождения (кристаллическая) Продленного высвобождения Длительного высвобождения Режим дозирования 1. 5– 3 г 1– 2 г

Лекарственная терапия Секвестранты желчных кислот n Уменьшают количество «крупных коронарных событий» n Снижают сердечно-сосудистую смертность

Секвестранты желчных кислот: механизм действия Желчный пузырь Холестрол 7 - гидроксилаза превращение ХС в желчные кислоты секреция желчных кислот Кишечно-печеночная рециркуляция желчных кислот Терминальный отдел тонкого кишечника Реабсорбция желчных кислот экскреции желчных кислот Эффект: ХС ЛНП печень рецепторы к ЛНП утилизация ЛНОП и ЛНП

Лекарственная терапия Секвестранты желчных кислот n Основные действия n n Побочные эффекты n n n Снижение ХС ЛНП на 15– 30% Повышение ХС ЛВП на 3– 5% Могут повышать ТГ Диспепсия /запор Снижение абсорбции других лекарств Противопоказания n n Дисбеталипопротеинемия Повышенный уровень ТГ (особенно >400 мг/дл)

Лекарственная терапия Секвестранты желчных кислот Препарат Доза Холестирамин Холестипол Холесевелам 4– 16 г 5– 20 г 2. 6– 3. 8 г

O Cl CH 3 C O C CH 3 COO CH CH 3 Фенофибрат CH 3 Cl O Клофибрат C COOC 2 H 5 CH 3 O CH 3 CH 2 Гемфиброзил CH 2 C CH 3 COOH

Лекарственная терапия Фибраты Увеличивают активность липопротеидлипазы n Основные действия n n n Снижение ХС ЛНП на 5– 20% (при нормальном уровне ТГ) Могут повышать ХС ЛНП (При повышенном уровне ТГ) Снижение ТГ на 20– 50% Повышение ХС ЛВП на 10– 20% Побочные эффекты: диспепсия, ЖКБ, миопатия Противопоказания: тяжелые заболевания почек или печени

Лекарственная терапия Фибраты Препарат n n n Гемифиброзил Фенофибрат Клофибрат Доза 600 мг 2 раза в день 200 мг 1 раз в день 1000 мг 2 раза в день

Лекарственная терапия Фибраты n Снижают прогрессирование бляшек в коронарных сосудах n Уменьшают количество «крупных коронарных событий»

Рыбий жир Показания: Пищевая добавка к диете Гипертриглицеридемия (тип IV и V) Вместе со статинами или другими гиполипидемическими препаратами при смешанной гиперлипидемией Эффекты: Снижение ТГ на 30– 40% ХС ЛНП не изменяется или повышается ХС ЛВП не изменяется Побочные Диспепсия и «отрыжка рыбой» эффекты: Исследования: Lyon Heart Study (dietary), GISSI Prevenzione Trial, другие

О предыдущих результатах исследования кислот

GISSI-HF (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Insuffi cienza cardiaca)

GISSI-HF omega-3 жирные кислоты Конечная точка Omega-3 fatty acids, n=3494 (%) Плацебо, n=3481 (%) Adjusted hazard ratio (95% CI) 27. 3 56. 7 29. 1 59. 0 0. 91 (0. 833– 0. 998) 0. 92 (0. 849– 0. 999) n. Смерть от 20. 4 22. 0 0. 90 (0. 81– 0. 99) n. Внезапная смерть 8. 8 9. 3 0. 93 (0. 79– 1. 08) 48. 5 0. 93 (0. 87– 0. 99) Первичные конечные точки n. Смертность n. Смерть по любой причине или госпитализация по поводу ИБС Вторичные конечные точки сердечно сосудистых заболеваний n. Госпитализация по 46. 8 причине сердечнососудистых

Эффекты омега-3 жирных кислот n ↓количества желудочковых аритмий (уплотнение клеточной стенки) n ↓ЧСС и ↑увеличение ВСР (↑парасимпатического тонуса) n ↑расслабление эндотелия (↑NO) n ↓артериального давления n Антипролиффферативный эффект, ↓пролиферации гладкомышечных клеток Holub BJ, CMAJ 2002; 166(5): 608 -15. n Антитромбтический эффект (↓реактивности тромбоцитов, ) n ↓вязкости плазмы n Противовоспалительный n ↓воспалительных цитокинов (ИЛ, ФНО) n ↓митогенов n ↓экспрессия адгезивных клеточных молекул n ↑PON (антиоксидант ЛВП) n ↓внезапная смерть n ↓общая смертность, и смерть от ССЗ

Статины: механизм действия ЛОНП Синтез холестерина Синтез рецепторов к ЛНП (B–E рецепторы) Внутриклеточный холетерин Гепатоцит ЛОНПR Apo B Apo E Apo B ЛНП-рецепторопосредованный захват печенью ЛНП и ремнант ЛОНП Сывороточный уровень ХС ЛНП Сывороточный уровень ремнант ЛОНП Сывороточный уровень ЛПП Системная циркуляция Снижение синтеза холестерина в печени, снижение внутриклеточного холестерина стимулирует синтез рецепторов к ЛНП и повышает захват липопротеидных частиц (кроме ЛВП) из системной циркуляции.

4 S ПРОДЛЕННЫЙ ПЕРИОД НАБЛЮДЕНИЯ: ОБЩАЯ СМЕРТНОСТЬ Общая смертность Оценка выцживаемости по Kaplan-Meier 1. 00 0. 95 0. 90 СР=30% p=0. 00002 0. 85 Симвастатин Плацебо 0. 80 0. 00 0 1 2 3 4 5 Годы после рандомизации СР = снижение риска По данным Pedersen TR et al Am J Cardiol 2000; 86; 257 -262. 6 78

4 S: ПРОДЛЕННЫЙ ПЕРИОД НАБЛЮДЕНИЯ: СМЕРТНОСТЬ И ПРИЧИНЫ СМЕРТИ % снижение риска 0 Общая смертность Сердечнососудистая смертность НЕ сердечнососудистая смертность Коронарная смертность Опухоли – 10 – 20 – 30 – 40 – 20% p=0. 139 – 30% p=0. 00002 – 27% p=0. 087 – 33% p<0. 0001 – 38% p<0. 0001 По данным Pedersen TR et al Am J Cardiol 2000; 86; 257 -262; Данные компании MSD.

Биосинтез холестерина Сквален синтетаза ГМГ-Ко. А редуктаза Ацетил Ко. А ГМГКо. А Мевалонат Фарнезилпирофосфат Долихол Сквален Холестерин Фарнезилтрансфераза ИНГИБИТОРЫ ГМГ-Ко. А Редуктазы (СТАТИНЫ) Геранилгеранилпирофосфат Фарнезилированные белки Ras ГГ-белки Rho Rac Убихинон

Гиполипидемическая терапия и ишемия миокарда 24 Плацебо (n=20) 24 17 17 15 Лечение (n=20) 15 Эпизоды ишемии/48 ч 10 (ЭКГ по Холтеру) 10 5 5 0 0 Исходно 6 мес Andrews TC et al. Circulation. 1997; 95: 324 -328. Исходно 6 мес

Быстрое восстановление на фоне статинов миокардиального кровотока

Атеросклеротическая бляшка в аорте (данные МР) Эффект терапии статинами исходно Через 6 месяцев Через 12 месяцев Corti R; Fayad ZA; Fuster V et al. Circulation 2001; 104: 249 -252

«Нелипидные» эффекты статинов n n n n Восстановление функции эндотелия сосудов Антитромботическое действие Противовоспалительное действие Антиаритмическое действие Возможно, предотвращает гипертрофию миокарда Предотвращение болезни Альцгеймера Снижение насыщения желчи холестерином

Основные факторы риска атеросклероза МОДИФИЦИРУЕМЫЕ – Дислипидемия – Сахарный диабет – С-реактивный белок – Гипертония – Курение – Ожирение – Физическая активность НЕМОДИФИЦИРУЕМЫЕ – Возраст старше 60 лет – Пол (мужчины, женщины в постменопаузальный период) – Наследственность: сердечно-сосудистые заболевания у прямых родственников – у женщин моложе 65 лет или у мужчин моложе 55 лет

Химическая структура статинов (I) HO O HO COONa O O O Ловастатин 1987 O O H 3 C Правастатин 1991 HO F HO O OH Симвастатин 1991 H 3 C O O- Na+ N O OH Флювастатин 1993

Химическая структура статинов (II) H 3 C CH CH 3 O NHC OH CH 2 OH CH CH O N CH 2 OCa+ 2 F F OH Аторвастатин 1998 OH O ONa CH 3 O Церивастатин N

Химическая структура статинов (III) F OH OH O Ca 2+ O N N SO 2 Me N 2 Розувастатин 2003

Лекарственная терапия Ингибиторы ГМК Ко. А редуктазы (Статины) Статин Симвастатин Ловастатин Правастатин Флювастатин Аторвастатин Розувастатин Питавастатин Дозы 20– 80 мг 20– 40 мг 20– 80 мг 10– 80 мг 5– 40 мг 1 -4 мг

Пациенты: Иследование Защиты Сердца Высокий риск смерти от ИБС из-за предшествующих заболеваний: n - Инфаркт миокарда или другое коронарное заболевание; - Окклюзивная болезнь некоронарных артерий; или - Сахарный диабет или леченная гипертензия n Возраст 40 -80 лет n Общий холестерин >3. 5 ммоль/л (>135 мг/дл) n n n Пациенты, по мнению их врачей, не имеют четких показаний или противопоказаний для назначения статина или витаминов

Пациенты были разделены на четыре группы Средняя планируемая продолжительность по меньшей мере 5 лет

ВИТАМИНЫ: СМЕРТНОСТЬ ПО ПРИЧИНАМ Причина смерти ВИТАМИН (10269) ИБС Другие сосудистые ВСЕ СОСУДИСТЫЕ 661 234 895 (8. 7%) 617 222 839 (8. 2%) 7% SE 4. 9 увеличение 348 101 85 14 548 (5. 3%) 341 103 82 23 549 (5. 3%) 0% SE 7. 7 увеличение 1443 (14. 1%) 1388 (13. 5%) Опухоли Респираторные Другие медицинские Не медицинские ВСЕ НЕ СОСУДИСТЫЕ ВСЕ ПРИЧИНЫ ПЛАЦЕБО Риск и 95% ДИ (10267) ВИТАМИН лучше ВИТАМИН хуже 0. 4 0. 6 0. 8 1. 0 1. 2 4% SE 3. 8 увеличение 1. 4

РАЗЛИЧИЯ В УРОВНЕ ХОЛЕТЕРИНА ЛПНП (Зокор - Плацебо) 0. 5 ммоль/л (± se) Годы исследования 0. 0 1 2 3 4 5 6 -0. 5 -1. 0 Average: -0. 96 ± 0. 02 mmol/l -1. 5 -2. 0 В среднем: - 0. 96 ± 0. 02 ммоль/л - 37 ± 0. 8 мг/дл

ЗОКОР: СМЕРТНОСТЬ ПО ПРИЧИНАМ Причина смерти СТАТИН (10269) ИБС ПЛАЦЕБО Риск и 95% ДИ (10267) СТАТИН лучше СТАТИН хуже 577 701 214 242 791 (7. 7%) 943 (9. 2%) Опухоли 352 337 Респираторные 93 111 76 91 16 21 537 (5. 2%) 560 (5. 5%) 1328 (12. 9%) 1503 (14. 6%) Другие сосудистые ВСЕ СОСУДИСТЫЕ Другие медицинские Не-медицинские ВСЕ НЕ-СОСУДИСТЫЕ ВСЕ ПРИЧИНЫ 17% SE 4. 4 снижение (2 P<0. 0002) 5% SE 5. 9 снижение 0. 4 0. 6 0. 8 1. 0 1. 2 12% SE 3. 5 снижение (2 P<0. 001) 1. 4

ЗОКОР: СОСУДИСТЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ В ТЕЧЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 100% Выживаемость без осложнений 95% 90% 85% ЗОКОР 55 ± 5. 8 МЕНЬШЕ на 1000 Получавших ЗОКОР (logrank 2 P<0. 00001) 80% 75% ПЛАЦЕБО 0 1 2 3 Годы наблюдения 4 5 6

ЗОКОР: ОСНОВНЫЕ СОСУДИСТЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ Сосудистое осложнение СТАТИН (10269) ПЛАЦЕБО Риск и 95% ДИ (10267) СТАТИН лучше СТАТИН хуже ИБС 914 1234 Инсульты 456 613 Реваскуляризация 926 1185 Любое из перечисленных 2042 (19. 9%) 2606 (25. 4%) 0. 4 0. 6 0. 8 1. 0 1. 2 24% SE 2. 6 снижение (2 P<0. 00001) 1. 4

Симвастатин и инсульты в HPS Этиология инсульта Ишемический СТАТИН (10269) ПЛАЦЕБО РИСК и 95% ДИ (10267) СТАТИН лучше СТАТИН хуже 242 376 Геморрагический 45 53 Субарахноидальный 12 10 Неизвестный 69 100 Неопределенный 136 146 ВСЕ ИНСУЛЬТЫ 456 (4. 4%) 613 (6. 0%) 0. 4 0. 6 0. 8 1. 0 1. 2 1. 4 27% SE 5. 3 снижение (2 P<0. 00001)

СИМВАСТАТИН: СОСУДИСТЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ И ИСХОДНЫЙ УРОВЕНЬ ЛИПИДОВ Исходный уровень ЗОКОР (10269) ПЛАЦЕБО Риск и 95% ДИ (10267) СТАТИН лучше СТАТИН хуже ЛПНП (ммоль/л) < 3. 0 (116 мг/дл) 3. 0 - 3. 5 (135 мг/дл) 602 761 483 655 957 1190 Het c = 3. 0 2 2 Общий холестерин (ммоль/л) < 5. 0 (193 мг/дл) 5. 0 - 6. 0 > 6. 0 (232 мг/дл) ВСЕ ПАЦИЕНТЫ 361 476 746 965 935 1165 2042 (19. 9%) Het c = 0. 5 2 2 2606 (25. 4%) 24%SE 2. 6 снижение (2 P<0. 00001) 0. 4 0. 6 0. 8 1. 0 1. 2 1. 4

ЗОКОР: Влияние на риск развития сосудистых событий в зависимости от степени снижения ХС ЛНП Степень снижения ХС ЛНП до рандомизации Зокор ПЛАЦЕБО Риск и 95% ДИ СТАТИН лучше СТАТИН хуже Низкая (<38%) 700/3516 (19, 9%) 911/3558 (25, 6%) Средняя НД 649/3252(20, 0%) 822/3272 (25, 1%) Высокая (>48%) 684/3501 (19, 5%) 852/3437 (24, 8%) 0. 4 0. 6 0. 8 1. 0 Adapted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002; 360: 7 -22 1. 4

Пациенты с сахарным диабетом из популяции Heart Protection Study 1981 больных диабетом и ИБС 3982 больных диабетом без ИБС в анамнезе Высокий риск смерти от ИБС из-за предшествующих заболеваний: n n n - Инфаркт миокарда или другое коронарное заболевание; - Окклюзивная болезнь некоронарных артерий; или - Сахарный диабет или леченная гипертензия n Возраст 40 -80 лет n Общий холестерин >3. 5 ммоль/л (>135 мг/дл) n Пациенты, по мнению их врачей, не имеют четких показаний или противопоказаний для назначения статина или витаминов.

Симвастатин: все больные исследования в сравнении с больными с диабетом Плацебо Симвастатин 24% снижение риска (p<0. 0001) 22% снижение риска (p<0. 0001) Больные с конечной точкой на 5 -й год (%) 30 25. 2 20. 2 19. 8 20 2585 эпизодов 10 0 25. 1 n=10, 267 2033 эпизодов n=10, 269 Все больные 748 эпизодов n=2985 601 эпизодов n=2978 Больные с диабетом

Симвастатин у больных с диабетом без ИБС в анамнезе: основные сосудистые эпизоды Больные с конечной точкой на 5 -й год (%) 33% снижение риска (p=0. 0003) 15 13. 5 9. 3 10 5 0 n=1457 n=1455 Плацебо Симвастатин Adapted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2003; 361: 2005 -2016.

Действие симвастатина и контроль гликемии 21% снижение риска (p=0. 002) Больные с конечной точкой на 5 -й год (%) 30 21% снижение риска (p=0. 002) 27. 5 22. 6 Плацебо Симвастатин 22. 6 18. 3 20 10 0 n=1355 n=1334 Неоптимальный глкемический контроль (Hb. A 1 C 7. 0%) n=1595 n=1610 Оптимальный гликемический контроль (Hb. A 1 C <7. 0%) Adapted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2003; 361: 2005 -2016.

Статины и повторные пароксизмы мерцательной аритмии Не получали статины (n=52) 0, 6 0, 4 p=0, 007 0, 2 Получали статины (n=10) 0 180 360 540 720 Дни после кардиоверсии С. -W. Siu et al 2003

Выживаемость Статины и сердечная недостаточность Статины Без статинов мес Неишемическая кардиопатия Без статинов мес Ишемическая кардиопатия Horwich et al. 2004

CORONA – первичная конечная точка Процент пациентов, достигших первичной конечной точки Комбинированная конечная точка — сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный инсульт (время до первого события) Плацебо 30 Розувастатин 10 мг 20 Отношение шансов = 0, 92 95%-й ДИ 0, 83— 1, 02 p=0, 12 10 0 0 6 12 18 24 30 36 Период наблюдения, мес Количество пациентов в группе риска: Плацебо 2497 2315 Розувастатин 2514 2345 2156 2207 2003 2068 1851 1932 1431 1484 811 855

Ограничения статинов (2011) n n Не показаны при ХСН III-IV фк Не показаны при пороках сердца без сопутствующего коронарного атеросклероза

Исследование PROVE IT PRavastatin Or ator. Vastatin Evaluation and Infection Therapy (TIMI 22)

Исследование PROVE IT - TIMI 22: протокол 4, 162 больных с ОКС < 10 дней Аспирин+стандартная терапия Правастатин 40 mg Аторвастатин 80 mg Срок наблюдения 2 года (>925 эпизодов) Конечные точки: смерть, ИМ, НС с госпитализацией, реваскуляризация (> 30 дней после включения), инсульт

Изменения ЛНП на фоне лечения Средний ур ЛНП (Q 1, Q 3) 120 100 LDL-C 80 (mg/d. L) 21% Правастатин 40 mg 95 (79, 113) 62 (50, 79) 60 49% Аторвастатин 80 mg 40 P<0. 001 20 <24 h Rand. 30 Days 4 Mos. 8 Mos. 16 Mos. Final

Более активная терапия статинами приводит к большему снижению С-РБ PROVE-IT 80: мг аторвастатина против 40 правастатина

Исследование PROVE-IT: основной результат % 30 Правастатин 40 mg (26. 3%) 25 20 Аторвастатин 80 mg (22. 4%) 15 10 16% RR 5 (P = 0. 005) 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 мес

PROVE-IT: Достигнутый уровень СРБ и ЛНП и конечные точки (инфаркт + смерть) - 1

PROVE-IT: Достигнутый уровень СРБ и ЛНП и конечные точки (инфаркт + смерть) - 2

Исследование IDEAL Incremental Decrease in Clinical Endpoints Through Aggressive Lipid Lowering (IDEAL) Trial Сравнение симвастатина и аторвастатина Представлен в ноябре AHA 2005

IDEAL: Организация исследования 8, 888 б-ных ≤ 80 л с анамнезом ИМ и показаниями к статинам при включении Исходно: симвастатин (50%), аторвастатин (11%), правастатин (10%); исходный ЛНП 121. 5 mg/d. L; ОХС 196 mg/d. L; 19% женщин, ср. возраст 62 л, среднее время наблюдения 4. 8 лет Высокая доза аторвастатина Симвастатин 20 mg/день 80 mg/день Если ЛНП <40 mg/d. L на 24 неделю доза могла быть уменьшена до 40 mg/день Если ОХС >190 mg/d. L на 24 неделе доза должна была быть увеличена до 40 mg/день n=4, 439 n=4, 449 Основная конечная точка: Значимые коронарные эпизоды (коронарная смерть, нефатальный ИМ и остановка сердца с успешной реанимацией)

IDEAL: Основная конечная точка % НД (p = 0. 07)

IDEAL: Результат p=0. 02 % p=0. 90 p=NS

IDEAL: Сопоставление побочных эффектов % p=0. 42 p<0. 001 Presented at AHA 2005

IDEAL: Сопоставление побочных эффектов p<0. 001 % p<0. 001 ALT >3 x верхних границы нормы

Даже среди получающих гиполипидемическую терапию целевые уровни ЛНП часто не бывают достигнуты: Немедикаментозная терапиия Лекарственная терапия Низкий риск* (p=0. 001) n=282 n=361 n=108 n=751 Высокий риск** (p<0. 001) риск** ИБС (p=0. 004) Все больные (p<0. 004) n=861 n=1924 n=1352 n=4137 0 10 20 30 40 50 60 70 Процент больных, достигших целевой уровень ЛНП (%) *Менее чем 2 фактора риска ИБС **Два и более фактора риска ИБС the Lipid Treatment Assessment Project Pearson TA et al Arch Intern Med 2000; 160: 459 -467

NHANES III: проблемы вторичной профилактики (в США) больные (No. ) 50 N = 1252 выжившие после ИМ и инсульта 40 30 20 10 0 1. 29 1. 81 2. 33 2. 84 3. 36 3. 88 4. 40 ЛНП (mmol/L) 4. 91 5. 43 5. 95 6. 46

% больных, достигших целевого уровня ЛНП Розувастатин: целевой уровень ЛНП достигается у 82% больных приеме 10 мг препарата 100 90 80 ** 40 mg 20 mg 80 mg 40 mg 10 mg 20 mg 70 60 50 40 10 mg 82% 96% 87% 59% 30 20 10 0 n=134 n=140 розувастатин аторвастатин

Частота регрессии атеросклероза на фоне 40 мг розувастатина Нормализованный абсолютный объем бляшки (АОБ) Данные ВСУЗИ Объем бляшки на протяжении 10 мм наиболее пораженного сегмента артерии Относительный объем бляшки (ООБ) 78 % 64 % Количество пациентов, у которых отмечено уменьшение размеров бляшки, % Ref: Nissen S et al. JAMA 2006; 295

ASTEROID: Регрессия атеросклероза на фоне розувастатина Исходно через 24 мес. приема розувастатина Nissen S et al. JAMA 2006; 295: Площадь бляшки 10. 16 мм 2 Площадь бляшки 5. 81 мм 2

Соотношение уровня ХС-ЛНП и изменения относительного объема бляшки в нескольких исследованиях с использованием ВСУЗИ 1. 8 REVERSAL R 2 = 0, 97 P<0, 001 CAMELOT правастатин плацебо 1. 2 Среднее изменение относительного объема 0. 6 бляшки (%) REVERSAL аторвастатин A-Plus плацебо 0 прогрессирование атеросклероза регресс атеросклероза -0. 6 ASTEROID -1. 2 розувастатин 50 60 70 80 100 110 90 120 Среднее значение ХС-ЛПНП (мг/дл) Ref: Nissen S et al. JAMA 2006; 295:

Исследование METEOR 984 больных с бессимптомным каротидным атеросклерозом Placebo Rosuvastatin (40 mg) n=282 n=702 2 года Динамика каротидного атеросклероза ACC 2007

Исследование METEOR Change in CIMT for 12 Carotid Artery sites (mm/year) Изменение ИМТ p < 0. 001 n = 282 n = 702 Плацебо Розувастатин ACC 2007

Mean IMT at 6 carotid sites in patients with familial +0. 12 hypercholesterolaemia Инеджи (SMV 80 + EZE) Simvastatin 80 mg ++0. 0111 mm 10 mg vs. simvastatin 80 ezetimibe P=0. 29 (n=357) (SMV 80 +EZE vs. SMV 80) +0. 08 mg +0. 04 1 Симва (SMV 80) +0. 0058 mm (n=363) 2 -0. 04 MSP press release, 14 th January 2008 Time (years) Regression 0. 00 Progression Change in mean c. IMT of 6 carotid sites (mm) ENHANCE первичная конечная точка: SMV 80 + EZE 10 SMV 80

Значение противовоспалительного действия статинов

Экспериментальный острый отек: противовоспалительное действие симвастатина % 100 симвастатин индометацин 75 50 25 0 0. 01 0. 1 1 10 мг/кг 100

Симвастатин быстро снижает СРБ

CARE: снижение риска на фоне правастатина с учетом наличие воспаления Нормальный уровень СРБ Повышенный уровень СРБ 0 -10 -20 %* -30 -25% -40 -50 -60 -54% * Снижение риска повторного ИМ или сердечно-сосудистой смерти Ridker et al. Circulation 1998; 98: 839– 844.

Дизайн исследования JUPITER Без ИБС в анамнезе мужчины ≥ 50 лет женщины ≥ 60 лет период: ХС ЛПНП <130 мг/дл Розувастатин 20 мг (n=8901) Вводный плацебо (3, 4 ммоль/л) Плацебо (n=8901) СРБ ≥ 2, 0 мг/л Визит: Неделя: 1 – 6 2 – 4 Вводный период/ скрининг 3 0 Рандомизация 4 13 Липиды CРБ Переносимость Каждые 6 мес. Липиды CРБ Переносимость Итог Липиды СРБ Переносимость Hb. A 1 C Средний период наблюдения- 1, 9 лет ИБС – ишемическая болезнь сердца; ХС ЛПНП – холестерин липопротеинов низкой плотности; СРБ - C-реактивный белок; Hb. A 1 c – гликозилированный гемоглобин

JUPITER : динамика липидов и СРБ Изменение от исходного (%) 10 ХС-ЛПНП ХС-ЛПВП ТГ Вч CРБ 4% 0 p<0. 001* -10 17% -20 p<0. 001 -30 37% -40 -50 p<0. 001 50% p<0. 001 -60

JUPITER: Время до сердечно-сосудистой смерти, нефатального инсульта, нефатального инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии или реваскуляризации 0. 06 Соотношение рисков 0. 56 (95% CI 0. 46 -0. 69) P<0. 00001 - 44% 0. 04 Розувастатин 20 мг 0. 00 0. 02 Кумулятивная частота 0. 08 Плацебо 0 1 2 3 Количество пациентов с риском осложнений Годы наблюдения Розувастатин Плацебо 8, 901 8, 631 8, 621 8, 412 8, 353 *Extrapolated figure based on Altman and Andersen method 6, 540 6, 508 3, 893 3, 872 1, 958 1, 963 1, 353 1, 333 4 983 955 544 534 157 174

JUPITER – Общая смертность Плацебо - 20% Розувастатин 20 мг 0. 02 0. 03 0. 04 0. 05 Соотношение рисков 0. 80 (95% доверительный интервал 0. 67 -0. 97) p=0. 02 0. 00 0. 01 Кумулятивная частота 0. 06 Смертность вне зависимости от причин 0 1 2 3 4 Годы наблюдения Количество пациентов с риском осложнений Розувастатин 8, 901 Плацебо 8, 901 8, 847 8, 852 8, 787 8, 775 6, 999 6, 987 4, 312 4, 319 2, 268 2, 295 1, 602 1, 614 1, 192 1, 196 683 684 227 246

CARE, AFCAPS, PROVE IT, A to Z, Reversal, JUPITER ЛНП- независимый фактор риска СС эпизодов Статины снижают ЛНП Достижение целевого уровня ЛНП (<1, 8 ) улучшает прогноз (“чем меньше тем лучше”) СРБ - независимый фактор риска СС эпизодов Статины снижают СРБ Достижение целевого уровня СРБ улучшает прогноз (“чем меньше тем лучше”) Двойная цель : ЛНП < 1, 8 ммоль/л вч. СРБ < 2 mg/L

Статины: потенциальное антитромботическое действие n n n Ингибируют агрегацию тромбоцитов Снижают экспрессию тканевого фактора Уменьшают уровень ингибитора активатора плазминогена 1 -го типа и увеличивают экспрессию тканевого активатора плазминогена

Возможные клинические последствия антитромботического действия статинов n n n Потенцирование действия антитромбоцитарных лекарств при ОКС (исследование PRISM) Увеличение частоты геморрагических инсультов на фоне 80 мг аторвастатина (исследование SPARCL) Снижение частоты тромбоэмболических осложнений (ретроспективные исследования)

Исследование JUPITER: инсульты Инсульт Ишемический Геморрагический Частота всех геморрагий Розувастатин (n=8901) 33 6 Плацебо р (n=8901) 64 9 0, 002 0, 44 258 275 0, 45

Исследование JUPITER Частота ТЭО эпизод Все ТЕО Неспровоцированные ТЭО Спровоцированные ТЭО ТЭЛА Тромбоз глубоких вен розувастатин плацебо ОШ 95%CI P 34 60 0. 57 0. 37 -0. 86 0. 007 19 31 0. 61 0. 35 -1. 09 0. 09 15 29 0. 52 0. 28 -0. 96 0. 03 17 22 0. 77 0. 41 -1. 45 0. 42 17 38 0. 45 0. 25 -0. 79 0. 004 Glynn et al NEJM 2009

0. 025 Розувастатин предотвращает венозные тромбоэмболии 0. 015 Плацебо 60 / 8901 0. 010 - 43 % 0. 005 0. 000 Cumulative Incidence 0. 020 ОШ 0. 57, 95% CI 0. 37 -0. 86 P= 0. 007 Розувастатин 34 / 8901 0 1 2 Наблюдение 3 4 Number at Risk Rosuvastatin Placebo 8, 901 8, 648 8, 652 8, 447 Glynn et al 6, 575 NEJM 3, 927 2009 8, 417 6, 574 3, 943 1, 986 2, 012 1, 376 1, 381 1, 003 993 548 556 161 182

Исследование JUPITER Спровоцированные и неспровоцированные ТЭО Спровоцированные ТЭО 0. 020 Плацебо 0. 005 Плацебо HR 0. 52, 95% CI 0. 28 -0. 96 P= 0. 03 Cumulative Incidence 0. 010 0. 015 HR 0. 61, 95% CI 0. 35 -1. 09 P= 0. 09 Cumulative Incidence 0. 010 0. 015 0. 020 Неспровоцированные ТЭО 0 1 2 3 4 Годы 0. 000 Розувастатин 0 1 2 3 4 Годы

Исследование JUPITER ТЭО + первичная конечная точка + общая смертность 0. 12 0. 14 HR 0. 66, 95% CI 0. 57 -0. 76 P < 0. 00001 На 163 меньше 0. 06 0. 08 0. 10 Число леченных больных для Предотвращения 1 эпизода (NNT 5) = 18 Розувастатин 320 / 8901 0. 00 0. 02 0. 04 Cumulative Incidence Плацебо 483 / 8901 0 1 2 4 Follow-up (years) Number at Risk Rosuvastatin Placebo 3 8, 901 8, 624 8, 612 8, 400 8, 338 6, 525 6, 486 3, 880 3, 854 1, 951 1, 949 1, 348 1, 320 979 945 536 525 157 170

ЗОКОР: МОНИТОРИНГ БЕЗОПАСНОСТИ Уровень ферментов ЗОКОР ПЛАЦЕБО (x выше верхней границы нормы) (10, 269) (10, 267) Печень: AЛТ > 3 x ВГН 77 (0. 8%) Мышцы: КФК >10 x ВГН 9 (0. 09%) 65 (0. 6%) 5 (0. 05%)

FDA против симвастатина n n n Не применять дозу 80 мг Если целевой уровень не достигнут на 40 мг – перевести на другой статин В сочетании с амиодароном не более 20 мг

n Лечение больных с факторами риска, не имеющими клинических проявлений ИБС необходимо начинать как можно раньше

n Статины улучшают выживаемость у больных с повышенным риском сердечно сосудистых осложнений вне зависимости от исходного уровня ЛНП

Заключение n n n При решении вопроса о медикаментозной терапии атеросклероза следует ориентироваться на риск а не на холестерин При повышенном риске (более 20% осложнений за 10 лет) следует назначать статины Другие гиполипидемические препараты назначают, когда не достигнут целевой уровень липидов