АТЕРОСКЛЕРОЗ Патогенез факторы риска лечение Затейщиков Д А

АТЕРОСКЛЕРОЗ Патогенез, факторы риска, лечение Затейщиков Д. А. Кафедра терапии, кардиологии и функциональной диагностики с курсом нефрологии 2014

Координация совместных усилий на общественном и индивидуальном уровне, направлены на искоренение, исключение или минимизацию влияния сердечно-сосудистых заболеваний и их последствий…

Н. Н. Аничков (1885 -1964)

Атеросклероз как воспалительное заболевание Просвет сосуда моноцит Эндотелий Цитокины Факторы роста Металлопротеиназы Пролиферация клеток Деградация матрикса Пенистая клетка Ross R. N Engl J Med 1999; 340: 115 -126. Макрофаг Интима

Развитие атеросклероза Дисфункция эндотелия: Моноцит Липидная частичка Эндотелиальный барьер Моноцит Субэндотелий Endothelial permeability Стенка сосуда Monocyte migration Endothelial adhesion Monocyte adhesion 0. 5 µm 10. 078 x Проникновение моноцита в субэндотелий Ross R, N Engl J Med 340 (1999) & Lusis AJ, Nature 407 (2000)

Развитие атеросклероза Формирование жировой полоски: Adherence + entry of leukocytes/ monocytes VSMC migration Foam-cell formation Стенка сосуда T-cell activation Adherence + aggregation of platelets VSMC=гладкомышечная клетка Ross R, N Engl J Med 340 (1999) Жировая полоска

Развитие атеросклероза Формирование бляшки со стабильной фиброзной покрышкой : Macrophage accumulation Formation of necrotic core Fibrous cap formation Стенка сосуда mod. nach Ross R, N Engl J Med 340 (1999) & Falk et al. , Circulation 92 (1995) Коронарная бляшка с липидным ядром

Развитие атеросклероза Разрыв и тромбоз бляшки: Plaque rupture Thinning of fibrous cap Стенка сосуда Hemorrhage from plaque microvessels Разрыв бляшки в коронарной артерии

Потребность в профилактических вмешательствах (Европа 2012 г) • В возрасте до 75 лет 42% смертей среди женщин и 38% смертей среди мужчин связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями • Воздействие на основные факторы риска приводит к снижению смертности на 50% • Исправление лечения снижает риск смерти на 40%

Что такое факторы риска атеросклероза?

Основные факторы риска атеросклероза МОДИФИЦИРУЕМЫЕ – – – – Курение гипертония Дислипидемия Сахарный диабет Повышенный вес (индекс массы тела более 25) Низкая физическая активность С-реактивный белок НЕМОДИФИЦИРУЕМЫЕ – Возраст старше 60 лет – Пол (мужчины, женщины в постменопаузальный период) – Наследственность: сердечно-сосудистые заболевания у прямых родственников – у женщин моложе 65 лет или у мужчин моложе 55 лет

Другие факторы риска атеросклероза • • • Фибриноген Гомоцистеин Фактор гемостаза VII Тип личности А Низкий уровень антиоксидантов Липопротеин (а)

Средний уровень холестерина Племена Дикие приматы Нек животные Современный человек

• У представителей племен, ведущих первобытный образ жизни охотников-собирателей, • уровень общего холестерина составляет 2, 5 -3, 75 ммоль/л, • а уровень ЛНП – 1, 25 -1, 8 ммоль/л • Если они следуя своему образу жизни доживают до 70 -80 лет, то признаки атеросклероза не обнаруживаются

• Мы живем в мире, сильно отличающемся от того, к которому мы генетически адаптированы. . . Современная цивилизация Современные изменения в питании -10000 лет 2005 г

КУРЕНИЕ –ФАКТОР РИСКА МНОГИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Расчет риска смерти от сердечно-сосудистого заболевания в течение 10 лет

Расчет риска смерти от сердечно-сосудистого заболевания в течение 10 лет у больных с диабетом Диабет увеличивает риск • У женщин • У мужчин - х 5 раз – х 3 раза

Оценка сердечно-сосудистого риска у больных диабетом (ACC/AHA 2010) • При наличии СД у больного старше 40 лет, не имеющего симптомов ИБС целесообразно измерение коронарного Са • Дополнительную информацию о риске несет гликированный гемоглобин • При выявлении высокого риска ИБС у больных без симптомов целесообразно проведение нагрузочного теста с визуализацией перфузии миокарда

2011 г:

Увеличение ЛВП: • Умеренное употребление алкоголя • Муж - 20 -30 г/сут • Жен -10 -20 г/сут • Снижение веса (+0, 01 ммоль/л на 1 кг снижения • Аэробная нагрузка 1500 -2200 ккал/нед (+0, 08 -0, 15 ммоль/л на 25 -30 км быстрой ходьбы в неделю) • Отказ от курения

2012: новые рекомендации, касающиеся липидов • Измерение холестерина ЛНП рекомендовано как для скрининга и определения риска, так и в качестве цели лечения • Уровень ЛВП – важный фактор риска, но достижение оптимального его уровня не является целью лечения

Контроль веса Целевой диапазон ИМТ 20 -25 FDA 2011: лапароскопическое бандажирование желудка может быть показано при ИМТ более 30

Избыточный вес • Диета: снижение калорийности пищи на 5001000 калорий в день от текущего уровня

Диетические рекомендации при атеросклерозе: общие принципы Насыщенные жиры – менее 10% от общей калорийности, желательно – замена на полиненасыщенные Трансжиры - исключить Менее 5 г поваренной соли в день 30 -45 г клетчатки в день 200 г фруктов (за 2 -3 приема) 200 г овощей (за 2 -3 приема) Рыба по крайней мере два раза в неделю – один раз из них рыба должна быть жирной Алкоголь ограничить до 20 г в день – мужчины, 10 г в день - женщины

Дополнительный риск • Бессимптомный атеросклероз периферических сосудов или увеличение комплекса интима-медия • Нарушение функции почек • Семейный анамнез преждевременного симптомного атеросклероза

2012 г. Критерии очень высокого риска • Документированный атеросклероз • Сахарный диабет тип II, Сахарный диабет тип I с поражением органов-мишеней • Снижение клиренса креатинина ниже 60 мл/мин/1, 73 м 2 • Расчетный риск по SCORE > 10

2012 г. Критерии высокого риска • Очень выраженный один из факторов риска (семейная ГЛП, серьезная гипертония) • SCORE 5 -10 Критерии умеренного риска n n SCORE 1 -5 Учитывать СРБ, семейный анамнез, фибриноген, физ активность, ЛВП, ТГ, Апо. В, гомоцистеин

Роль генетических факторов в оценке риска осложнений атеросклероза • В семье увеличение риска происходит не только за счет генетических факторов, но и за счет формирования образа жизни • Выявление специфических мутаций позволяет выявить родственников с высоким риском ССЗ • Тестирование для определения риска с использованием полиморфных маркеров не целесообразно

Дополнительный риск • Бессимптомный атеросклероз периферических сосудов или увеличение комплекса интима-медия • Нарушение функции почек • Семейный анамнез преждевременного симптомного атеросклероза

Некоторые факты • Распространенность – 0. 2 – 0. 5% (1 : 200 -500) – В местах с низкой миграцией до 1: 60 в группах с эффектом основателя • Значение: – 5 – 10% случаев ИБС, манифестровавшей до 60 лет – Сердечно-сосудистая смерть >80% среди семейной ГЛ. – Риск ССЗ отличается от риска, рассчитанного в популяционных моделях

Гены, участвующие в развитии семейной гиперлипидемии Ген ABCG 5, АТФ связывающий кассетный транспортер подсемейство G ABCG 8, АТФ связывающий кассетный транспортер подсемейство G APOB, Аполипопротеид B APOC 2, Apolipoprotein C-II APOC 3, Apolipoprotein C-III APOE, Apolipoprotein E LDLR, Low Density Lipoprotein Receptor LDLRAP 1, Low Density Lipoprotein Receptor Adaptor Protein 1 LPL, Lipoprotein Lipase PCSK 9, Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9

Роль PCSK 9 в регуляции функционирования рецепторов к ЛНП For illustration purposes only

Выявление семейной гиперлипидемии Критерий Баллы Наличие прямых родственников с преждевременной повышением ЛНП ИБС или выраженным 1 Родственники 1 -й линии с кожными проявлениями или дети <18 лет с увеличенным ЛНП 2 Преждевременная ИБС 3 Преждевременная ИБМ или периферический атеросклероз 1 Ксантелазмы или ксантомы 6 Липоидная дуга роговицы в возрасте до 45 лет 4 ЛНП >8, 5 ммоль/л 8 Определенная СГЛП >8 Возможная СГЛП 6 -8 Вероятная СГЛП 3 -5 Нет СГЛП <3 ЛНП 6, 5 -8, 4 ммоль/л 5 ЛНП 5, 0 -6, 4 ммоль/л 3 ЛНП 4, 0 -4, 9 ммоль/л 1

Причины для вторичного повышения ЛНП и ТГ Причина 0 Увеличение ЛНП Увеличение триглицеридов Диета Насыщенные или трансжиры, набор веса, анорексия Набор веса, диета с очень низким уровнем жиров, алкоголь Лекарства Диуретики, циклоспорин, глюкокортикоиды, амиодарон Пероральные эстрогены, глюкокортикоиды, секвестранты желчных кислот, анаболики, сиролимус, такмоксифен, ралоксифен, бета-блокаторы (не карведилол), тиазиды Заболевания Нефротический синдром, ХПН, липодистрофии Заболевания и состояния, нарушающие метаболизм Гипотиреоз, ожирение, беременность Диабет (некомпенсированный) гипотиреоз, ожирение, беременность 2013 ACC/AHA guideline on the assessment of cardiovascular risk: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2013, doi: 10. 1161/01. cir. 0000437741. 48606. 98.

Атерома, которую не видно при ангиографии Nissen et al. In: Topol. Interventional Cardiology Update. 14; 1995.

Атеросклероз имеют все, вопрос в том кто имеет ранимую бляшку

Характеристика каротидных бляшек, влияющая на прогноз Гиперэхогенная бляшка Гипоэхогенная бляшка Grønholdt M M et al. Stroke 1996; 27: 2166 -2172

2012: Лицам, не имеющим симптомов ССЗ имеющим умеренный риск, рассчитанный на основании учета его факторов следует предложить: • Допплерографическое исследование сосудов шеи • Оценку уровня содержания кальция в коронарных артериях • Измерение лодыжечно-плечевого индекса

Компьютерная томография: измерение содержания кальция в коронарных артериях Отложения кальция в ЛКА Кальцинаты во всех трех КА

• Для больных с сомнительными симптомами ИБС измерение коронарного кальция может быть скрининговой методикой при решении вопроса о госпитализации и инвазивном обследовании

Мультиспиральная компьютерная томография

Заболевания, увеличивающие риск развития осложнений атеросклероза • • Грипп Заболевания почек Апноэ сна Эректильная дисфункция Аутоиммунные заболевания Периодонтит Трансплантация сердца Радиационное поражение

Риск ИБС при аутоиммунных заболеваниях (Швеция 1964 -2008) n = 336 479 B. Zoller, PLo. S One. 2012; 7(3): e 33442

Псориаз

Выраженность псориаза • Легкое течение: <5% поверхности тела (65% больных) • Средное-тяжелое течение : 5 -10% поверхности тела (25% больных) • Тяжелое течение: >10% поверхности тела или вовлечение ладоней или ступней (10% больных)

Риск инфаркта миокарда у больных псориазом 10 Тяжелый Легкое течение Относительный риск 1. 0 . 5 20 JAMA 2006; 14: 1735 30 40 50 Возраст 60 70 80

Риск ИБС у женщин, вылеченных от рака груди (левосторонний против правостороннего) Швеция 1970 -96 * * n = 89 n=89407 Darby S BMJ. 2003 1; 326(7383): 256– 257

ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ АТЕРОСКЛЕРОЗА

HPS 2 -THRIVE: есть ли смысл назначать никотиновую кислоту больному, получающему статины? Мужчины и женщины 50 -80 лет Анамнез: инфаркт, инсульт или ТИА, периферический атеросклероз или диабет+стенокардия; симвастатин+/-эзетимиб

Адсорбция холестерина в тонком кишечнике 1000 mg Inhibitors Resins Plant stanols NPC 1 L 1 (Ezetimibe)

Процессы синтеза и абсорбции холестерина взаимосвязаны Абсорбция +21% синтез Статин абсорбция Синтез -38%

Секвестранты желчных кислот • Уменьшают количество «крупных коронарных событий» • Снижают сердечно-сосудистую смертность

Секвестранты желчных кислот: механизм действия Желчный пузырь Холестрол 7 - гидроксилаза превращение ХС в желчные кислоты секреция желчных кислот А ктивация CYP 7 A 1 Кишечно-печеночная рециркуляция желчных кислот Терминальный отдел тонкого кишечника печень Реабсорбция желчных кислот экскреции желчных кислот Эффект: ХС ЛНП рецепторы к ЛНП утилизация ЛНОП и ЛНП

Секвестранты желчных кислот • Основные действия – Снижение ХС ЛНП на 15– 30% – Повышение ХС ЛВП на 3– 5% – Могут повышать ТГ • Побочные эффекты – Диспепсия /запор – Снижение абсорбции других лекарств • Противопоказания – Дисбеталипопротеинемия – Повышенный уровень ТГ (особенно >400 мг/дл)

Эзетимиб • Селективный ингибитор обратного всасывания холестерина в кишечнике • Дозировка – 10 мг (монотерапия и комбинация со статинами) • Снижает ЛНП при монотерапии на 20% • В сочетании со статином «добавляет» 25% снижения ЛНП

Proportion suffering event (%) SHARP: комбинация эзетимиба и симвастатина снижает осложнения атеросклероза у больных ХПН 25 Risk ratio 0. 83 (0. 74 – 0. 94) Logrank 2 P=0. 0022 20 Placebo 15 Eze/simv 10 5 0 0 1 2 of follow-up 3 Years 4 5

Одновременное ингибирование синтеза и абсорбции холестерина – рациональный подход к нормализации уровня липидов

O Cl CH 3 C O CH 3 C COO CH CH 3 Фенофибрат CH 3 Cl O C COOC 2 H 5 CH 3 Клофибрат CH 3 O CH 3 CH 2 Гемфиброзил CH 2 C CH 3 COOH

Фибраты • Снижают прогрессирование бляшек в коронарных сосудах • Уменьшают количество «крупных коронарных событий»

Фибраты Увеличивают активность липопротеидлипазы • Основные действия – – Снижение ХС ЛНП на 5– 20% (при нормальном уровне ТГ) Могут повышать ХС ЛНП (При повышенном уровне ТГ) Снижение ТГ на 20– 50% Повышение ХС ЛВП на 10– 20% • Побочные эффекты: диспепсия, ЖКБ, миопатия • Противопоказания: тяжелые заболевания почек или печени

Фибраты Препарат Доза • Гемифиброзил 600 мг 2 раза в день • Фенофибрат 200 мг 1 раз в день (микронизированная форма) • Безофибрат 600 мг 1 разв день • Клофибрат 1000 мг 2 раза в день

Рыбий жир Показания: Пищевая добавка к диете Гипертриглицеридемия (тип IV и V) Вместе со статинами или другими гиполипидемическими препаратами при смешанной гиперлипидемией Эффекты: Снижение ТГ на 30– 40% ХС ЛНП не изменяется или повышается ХС ЛВП не изменяется Побочные Диспепсия и «отрыжка рыбой» эффекты: Исследования: Lyon Heart Study (dietary), GISSI Prevenzione Trial, другие

О предыдущих результатах исследования кислот

Статины: механизм действия ЛОНП Синтез холестерина Синтез рецепторов к ЛНПЛОНПR (B–E рецепторы) Apo B Apo E ЛНП-рецепторопосредованный захват печенью ЛНП и ремнант ЛОНП Сывороточный уровень ХС ЛНП Внутриклеточный холетерин Гепатоцит Apo B ЛНП Сывороточный уровень ремнант ЛОНП Сывороточный уровень ЛПП Системная циркуляция Снижение синтеза холестерина в печени, снижение внутриклеточного холестерина стимулирует синтез рецепторов к ЛНП и повышает захват липопротеидных частиц (кроме ЛВП) из системной циркуляции.

4 S ПРОДЛЕННЫЙ ПЕРИОД НАБЛЮДЕНИЯ: ОБЩАЯ СМЕРТНОСТЬ Общая смертность Оценка выцживаемости по Kaplan-Meier 1. 00 0. 95 0. 90 СР=30% p=0. 00002 0. 85 Симвастатин Плацебо 0. 80 0. 00 0 1 2 3 4 5 6 Годы после рандомизации СР = снижение риска По данным Pedersen TR et al Am J Cardiol 2000; 86; 257 -262. 7 8

% снижение риска 4 S: ПРОДЛЕННЫЙ ПЕРИОД НАБЛЮДЕНИЯ 0 Общая смертность Сердечнососудистая смертность НЕ сердечнососудистая смертность Коронарная смертность Опухоли – 10 – 20 – 30 – 40 – 20% p=0. 139 – 30% p=0. 00002 – 27% p=0. 087 – 33% p<0. 0001 – 38% p<0. 0001 Pedersen TR et al Am J Cardiol 2000; 86; 257 -262;

Биосинтез холестерина Сквален синтетаза ГМГ-Ко. А редуктаза Ацетил Ко. А ГМГКо. А Мевалонат Фарнезилпирофосфат Долихол Сквален Холестерин Фарнезилтрансфераза ИНГИБИТОРЫ ГМГ-Ко. А Редуктазы (СТАТИНЫ) Геранилгеранил-пирофосфат Фарнезили-рованные белки ГГ-белки Ras Rho Rac Убихинон

Быстрое восстановление на фоне статинов миокардиального кровотока

Атеросклеротическая бляшка в аорте (данные МР) Эффект терапии статинами исходно Через 6 месяцев Через 12 месяцев Corti R; Fayad ZA; Fuster V et al. Circulation 2001; 104: 249 -252

«Нелипидные» эффекты статинов • • • Восстановление функции эндотелия сосудов Антитромботическое действие Противовоспалительное действие Антиаритмическое действие Предотвращение болезни Альцгеймера Снижение насыщения желчи холестерином

Лекарственная терапия Ингибиторы ГМК Ко. А редуктазы (Статины) Статин Симвастатин Ловастатин Правастатин Флювастатин Аторвастатин Розувастатин (Питавастатин Дозы 20– 40 мг 20– 80 мг 10– 80 мг 5– 40 мг 1 -4 мг)

Подбор больных в HPS Высокий риск смерти от ИБС из-за предшествующих заболеваний: • • • - Инфаркт миокарда или другое коронарное заболевание; - Окклюзивная болезнь некоронарных артерий; или - Сахарный диабет или леченная гипертензия • Возраст 40 -80 лет • Общий холестерин >3. 5 ммоль/л (>135 мг/дл) • Пациенты, по мнению их врачей, не имеют четких показаний или противопоказаний для назначения статина или витаминов

Пациенты были разделены на четыре группы Средняя планируемая продолжительность по меньшей мере 5 лет

ВИТАМИНЫ: СМЕРТНОСТЬ ПО ПРИЧИНАМ Причина смерти ВИТАМИН (10269) ИБС Другие сосудистые ВСЕ СОСУДИСТЫЕ Опухоли Респираторные Другие медицинские Не медицинские ВСЕ НЕ СОСУДИСТЫЕ ВСЕ ПРИЧИНЫ ПЛАЦЕБО Риск и 95% ДИ (10267) ВИТАМИН лучше ВИТАМИН хуже 661 234 895 (8. 7%) 617 222 839 (8. 2%) 7% SE 4. 9 увеличение 348 101 85 14 548 (5. 3%) 341 103 82 23 549 (5. 3%) 0% SE 7. 7 увеличение 1443 (14. 1%) 1388 (13. 5%) 0. 4 0. 6 0. 8 1. 0 1. 2 4% SE 3. 8 увеличение 1. 4

Новые данные по витаминным добавкам: • Iowa Women's Health Study • 38, 772 женщин в возрасте 55 -69 лет • Пищевые добавки, содержащие витамин В 6, фолиевую кислоту, Fe, Mg, Zn увеличивали смертность на 3 -6 % • Добавки, содержащие медь – на 18%

РАЗЛИЧИЯ В УРОВНЕ ХОЛЕТЕРИНА ЛПНП (Симвастатин - Плацебо) 0. 5 ммоль/л (± se) Годы исследования 0. 0 1 2 3 4 5 6 -0. 5 -1. 0 Average: -0. 96 ± 0. 02 mmol/l -1. 5 -2. 0 В среднем: - 0. 96 ± 0. 02 ммоль/л - 37 ± 0. 8 мг/дл

Симвастатин : смертность в соответствие с причинами Причина смерти ИБС Другие сосудистые ВСЕ СОСУДИСТЫЕ Опухоли Респираторные Другие медицинские Не-медицинские ВСЕ НЕ-СОСУДИСТЫЕ ВСЕ ПРИЧИНЫ СТАТИН (10269) ПЛАЦЕБО Риск и 95% ДИ (10267) СТАТИН лучше СТАТИН хуже 577 701 214 242 791 (7. 7%) 943 (9. 2%) 352 337 93 111 76 91 16 21 537 (5. 2%) 560 (5. 5%) 5% SE 5. 9 снижение 1328 (12. 9%) 1503 (14. 6%) 12% SE 3. 5 снижение (2 P<0. 001) 1. 4 17% SE 4. 4 снижение (2 P<0. 0002) 0. 4 0. 6 0. 8 1. 0 1. 2

Симвастатин и инсульты в HPS Этиология инсульта Ишемический СТАТИН (10269) ПЛАЦЕБО РИСК и 95% ДИ (10267) СТАТИН хуже СТАТИН лучше 242 376 Геморрагический 45 53 Субарахноидальный 12 10 Неизвестный 69 100 Неопределенный 136 146 ВСЕ ИНСУЛЬТЫ 456 (4. 4%) 613 (6. 0%) 0. 4 0. 6 0. 8 1. 0 1. 2 1. 4 27% SE 5. 3 снижение (2 P<0. 00001)

2011 г письмо FDA • Симвастатин в дозе 80 мг как при монотерапии, так и в комбинации с другими гиполипидемическими лекарствами может быть менее безопасен, чем другие статины • Не рекомендуется сочетание симвастатина в дозе более 20 мг с амиодароном

CORONA – первичная конечная точка Процент пациентов, достигших первичной конечной точки Комбинированная конечная точка — сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный инсульт (время до первого события) Плацебо 30 Розувастатин 10 мг 20 Отношение шансов = 0, 92 95%-й ДИ 0, 83— 1, 02 p=0, 12 10 0 0 6 12 18 24 30 36 Период наблюдения, мес Плацебо Розувастатин 2497 2514 Количество пациентов в группе риска: 2315 2156 2003 1851 2345 2207 2068 1932 1431 1484 811 855

Европейские рекомендации 2011 г • Статины не показаны больным, имеющим ХСН IIIIV ф. к. • Статины не показаны больным с пороками сердца без сопутствующего коронарного атеросклероза

Частота регрессии атеросклероза на фоне 40 мг розувастатина Нормализованный абсолютный объем бляшки (АОБ) Данные ВСУЗИ Объем бляшки на протяжении 10 мм наиболее пораженного сегмента артерии Относительный объем бляшки (ООБ) 78 % 64 % Количество пациентов, у которых отмечено уменьшение размеров бляшки, % Ref: Nissen S et al. JAMA 2006; 295

Соотношение уровня ХС-ЛНП и изменения относительного объема бляшки в нескольких исследованиях с использованием ВСУЗИ 1. 8 REVERSAL R 2 = 0, 97 P<0, 001 правастатин CAMELOT плацебо 1. 2 Среднее изменение относитель-ного объема бляшки 0. 6 (%) REVERSAL аторвастатин прогрессирование атеросклероза A-Plus плацебо 0 регресс атеросклероза -0. 6 ASTEROID розувастатин -1. 2 50 60 70 80 90 100 110 Среднее значение ХС-ЛПНП (мг/дл) Ref: Nissen S et al. JAMA 2006; 295: 120

Значение противовоспалительного действия статинов

Экспериментальный острый отек: противовоспалительное действие симвастатина % 100 симвастатин индометацин 75 50 25 0 0. 01 0. 1 1 10 мг/кг 100

Дизайн исследования JUPITER Без ИБС в анамнезе мужчины ≥ 50 лет женщины ≥ 60 лет период: ХС ЛПНП <130 мг/дл Розувастатин 20 мг (n=8901) Вводный плацебо (3, 4 ммоль/л) Плацебо (n=8901) СРБ ≥ 2, 0 мг/л Визит: Неделя: 1 – 6 2 – 4 Вводный период/ скрининг 3 0 Рандомизация 4 13 Липиды CРБ Переносимость Каждые 6 мес. Липиды CРБ Переносимость Итог Липиды СРБ Переносимость Hb. A 1 C Средний период наблюдения- 1, 9 лет ИБС – ишемическая болезнь сердца; ХС ЛПНП – холестерин липопротеинов низкой плотности; СРБ - C-реактивный белок; Hb. A 1 c – гликозилированный гемоглобин

JUPITER : динамика липидов и СРБ Изменение от исходного (%) 10 ХС-ЛПНП ХС-ЛПВП ТГ Вч CРБ 4% 0 p<0. 001* -10 17% -20 p<0. 001 -30 37% -40 -50 p<0. 001 50% p<0. 001 -60

Плацебо 0. 06 Соотношение рисков 0. 56 (95% CI 0. 46 -0. 69) P<0. 00001 - 44% 0. 04 Розувастатин 20 мг 0. 00 0. 02 Кумулятивная частота 0. 08 JUPITER: Время до сердечно-сосудистой смерти, нефатального инсульта, нефатального инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии или реваскуляризации 0 1 2 Плацебо 4 Годы наблюдения Количество пациентов с риском осложнений Розувастатин 3 8, 901 8, 631 8, 412 6, 540 3, 893 1, 958 1, 353 983 544 157 8, 901 8, 621 8, 353 6, 508 3, 872 1, 963 1, 333 955 534 174 *Extrapolated figure based on Altman and Andersen method

JUPITER – Общая смертность Плацебо - 20% Розувастатин 20 мг 0. 02 0. 03 0. 04 0. 05 Соотношение рисков 0. 80 (95% доверительный интервал 0. 67 -0. 97) p=0. 02 0. 00 0. 01 Кумулятивная частота 0. 06 Смертность вне зависимости от причин 0 1 2 3 Количество пациентов с риском осложнений Годы наблюдения Розувастатин 8, 901 Плацебо 8, 901 8, 847 8, 852 8, 787 8, 775 6, 999 6, 987 4, 312 4, 319 2, 268 2, 295 1, 602 1, 614 4 1, 192 1, 196 683 684 227 246

Возможные клинические последствия антитромботического действия статинов • Потенцирование действия антитромбоцитарных лекарств при ОКС (исследование PRISM) • Увеличение частоты геморрагических инсультов на фоне 80 мг аторвастатина (исследование SPARCL) • Снижение частоты тромбоэмболических осложнений (ретроспективные исследования)

0. 025 0. 015 0. 020 ОШ 0. 57, 95% CI 0. 37 -0. 86 P= 0. 007 Плацебо 60 / 8901 0. 010 - 43 % 0. 005 0. 000 Cumulative Incidence Розувастатин предотвращает венозные тромбоэмболии Розувастатин 34 / 8901 0 2 3 Наблюдение 1 4 Number at Risk Rosuvastatin Placebo 8, 901 8, 648 8, 652 8, 447 8, 417 6, 575 6, 574 3, 927 3, 943 1, 986 2, 012 1, 376 1, 381 1, 003 993 548 556 161 182 Glynn et al NEJM 2009

Что означают результаты исследования JUPITER для практики? • Анализ данных национального регистра США (NHANES) на соответствие критериям отбора JUPITER – Мужчины 50 л и старше, женщины 60 л и старше – ХСЛНП< 3, 4 ммоль/л, СРБ>2 мг/л – Нет ИБС и эквивалентов • Дополнительно 6, 5 млн (примерно 3, 8 млн для России) Michos, 2009

JUPITER Данные переносимости и безопасности Плацебо [n=8901] Розувастатин p [n=8901] Нежелательные явления, (%) Всего серьезных нежелательных явлений Мышечная слабость, скованность, боль Миопатия Рабдомиолиз Вновь диагносцированный рак Смерть от рака Нарушения со стороны 15. 5 15. 4 0. 1 0. 0 3. 5 0. 7 19. 2 15. 2 16. 0 0. 1 <0. 1* 3. 4 0. 4 19. 7 0. 60 0. 34 0. 82 ---0. 51 0. 02 0. 43 6. 0 2. 9 2. 4 0. 08 0. 45 0. 13 желудочно-кишечного тракта Нарушения со стороны почек Кровотечения Нарушения со стороны печени 5. 4 3. 1 2. 1 Прочие явления, (%) Диабет по сообщениям от врачей 2. 4 3. 0 0. 01 Геморрагический инсульт 0. 1 0. 44 *После завершения исследования; Ridker P et al. N Eng J Med 2008; 359: 2195 -2207

JUPITER Статины и развитие диабета HR (95% CI) WOSCOPS Правастатин 0. 70 (0. 50– 0. 98) PROSPER Правастин 1. 34 (1. 06– 1. 68) HPS Симвастатин 1. 20 (0. 98– 1. 35) ASCOT-LLA Аторвастатин 1. 20 (0. 91– 1. 44) PROVE-IT Аторвастаин 1. 11 (0. 67– 1. 83) VS Правастатин JUPITER Розувастатин 0. 25 1. 25 (1. 05– 1. 54) 0. 5 Statin Better Ridker et al NEJM 2008 1. 0 2 Statin Worse 4

Сахарный диабет в HPS 1981 3982 больных диабетом и ИБС больных диабетом без ИБС в анамнезе Высокий риск смерти от ИБС из-за предшествующих заболеваний: • • • - Инфаркт миокарда или другое коронарное заболевание; - Окклюзивная болезнь некоронарных артерий; или - Сахарный диабет или леченная гипертензия • Возраст 40 -80 лет • Общий холестерин >3. 5 ммоль/л (>135 мг/дл) • Пациенты, по мнению их врачей, не имеют четких показаний или противопоказаний для назначения статина или витаминов.

Симвастатин: все больные исследования в сравнении с больными с диабетом Плацебо Симвастатин Больные с конечной точкой на 5 -й год (%) 24% снижение риска (p<0. 0001) 22% снижение риска (p<0. 0001) 30 25. 2 20. 2 19. 8 20 2585 эпизодов 10 0 25. 1 n=10, 267 2033 эпизодов n=10, 269 Все больные 748 эпизодов n=2985 601 эпизодов n=2978 Больные с диабетом

4 S: ПРОДЛЕННЫЙ ПЕРИОД НАБЛЮДЕНИЯ: СМЕРТНОСТЬ И ПРИЧИНЫ СМЕРТИ % снижение риска 0 Общая смертность Сердечнососудистая смертность НЕ сердечнососудистая смертность Коронарная смертность Опухоли – 10 – 20 – 30 – 40 – 20% p=0. 139 – 30% p=0. 00002 – 27% p=0. 087 – 33% p<0. 0001 – 38% p<0. 0001 Pedersen TR et al Am J Cardiol 2000; 86; 257 -262

Онкологические заболевания в исследовании JUPITER Плацебо Розувастатин Вновь диагносци 3. 5 3. 4 -рованный рак (%) p Смерть от рака (%) 0. 02 0. 7 0. 4 0. 51

Контроль липидов во время терапии статинами • 2 измерения ЛНП до начала с интервалом 1 -12 недель (за исключением состояний, требующих статинов – ОКС и т. п. ) • Через 4 -12 недель после начала лечения • Каждые 4 -12 недель до достижения целевого уровня • Затем - ежегодно

Контроль безопасности статинов • АЛТ – до лечения • Через 4 -12 недель и после каждого изменения дозы • Ежегодно • КФК – до начала (не начинать, если уровень выше 5 норм) • Повторный контроль – только признаках миопатии

Повышение АЛТ • Менее чем в 3 раза – продолжить лечение в прежней дозе, повторный контроль через 4 -6 недель • В 3 и более – прекратить или уменьшить дозу • Повторить анализ через 4 -6 недель • Возобновить лечение с осторожностью после нормализации АЛТ

Повышение КФК • Более чем в 5 раз – остановить лечение, контроль ф-ции почек и КФК каждые 2 недели • Искать дополнительные причины повышения КФК или симптомоы миопатии

~60% миопатий объясняется этим дефектом CC genotype % with Myopathy Генетические аспекты миопатии индуцированной статинами CT genotype TT genotype Years, Simvastatin, 80 mg Вариант структуры гена транспортера SLCO 1 B 1 ассоциирован м увеличением риска миопатии в 4, 5 раза The SEARCH Collaborative Group. NEJM 359: 789 -799, 2008

• Лечение больных с факторами риска, не имеющими клинических проявлений ИБС необходимо начинать как можно раньше

2012 г. Больные очень высокого риска • Документированный атеросклероз • Сахарный диабет тип II, Сахарный диабет тип I с поражением органов-мишеней • Снижение клиренса креатинина ниже 60 мл/мин/1, 73 м 2 • Расчетный риск по SCORE > 10 Цель – снизить ЛНП до 1, 8 ммоль/л (или более чем на 50% от исходного)

2012 г. Больные высокого риска • Очень выраженный один из факторов риска (семейная ГЛП, серьезная гипертония) • SCORE 5 -10 Цель –ЛНП менее 2, 5 ммоль/л Больные умеренного риска n n SCORE 1 -5 Учитывать СРБ, семейный анамнез, фибриноген, физ активность, ЛВП, ТГ, Апо. В, гомоцистеин Цель –ЛНП менее 3 ммоль/л

Сопоставление европейского и американского подхода к профилактике EAS/ESC Первичная профилактика ЛНП > 4. 9 mmol/L Цель ЛНП < 2. 5 mmol/L. Если не достигнут – комбинированная терапия Цель при диабете с факторами риска или поражением органов мишеней Первичная ЛНП≤ 1. 8 mmol/L, профилактика при или по крайней мере 50% снижения. диабете Неосложненный диабет ЛНП< 2. 5 mmol/L. Первичная профилактика высокий риск SCORE ≥ 5% фатальныъ эпизодов Цель ЛНП <2. 5 mmol/L. AHA/ACC Интенсивная терапия статинами со снижением ЛНП минимум на 50% , Если 50% снижение не достигнуто – добавление второго препарата Диабет с высоким риском: Высокоинтенсивная статинотерапия Диабет с низким риском: Статинотерапия средней интенсивности Общий риск всех СС эпизодов >7. 5%: Средняя м высокая интенсивность статинотерапии Риск эпизодов 5 -7. 5% : среднеинтенсивная статинотерапия

2013 г: Интенсивность лечения статинами Высокоинтенсивная статинотерапия Среднеинтенсивная статинотерапия Малоинтенсивная статинотерапия Снижение ЛНП более 50% Снижение ЛНП на 30 -50% Снижение ЛНП менее 30% Аторвастатин (40)-80 мг Розувастатин (20) – 40 мг Аторвастатин 10 – (20) мг Розувастатин (5) -10 мг Симвастатин 20 -40 мг Правастатин 40 –(80) мг Ловастатин 40 мг Флювастатин XL 80 мг Флювастатин 40 мг х 2 раза в день Питавастатин 2 -4 мг Симвастатин 10 мг Правастатин 10 -20 мг Ловастатин 20 мг Флювастатин 20 -40 мг Питавастатин 1 мг

Сравнение активности статинов

• Рациональная профилакика сердечно-сосудистых заболеваний должна проводится практически на всем протяжении жизни каждого