АТЕРОСКЛЕРОЗ Патогенез факторы риска год 2011 Атеросклероз

АТЕРОСКЛЕРОЗ Патогенез, факторы риска год 2011

Атеросклероз как воспалительное заболевание Просвет сосуда моноцит Эндотелий Цитокины Факторы роста Металлопротеиназы Пролиферация клеток Деградация матрикса Пенистая клетка Ross R. N Engl J Med 1999; 340: 115 -126. Макрофаг Интима

Развитие атеросклероза Дисфункция эндотелия: Моноцит Липидная частичка Эндотелиальный барьер Моноцит Субэндотелий Endothelial permeability Monocyte migration Endothelial adhesion Monocyte adhesion Стенка сосуда Ross R, N Engl J Med 340 (1999) & Lusis AJ, Nature 407 (2000) 0. 5 µm 10. 078 x Проникновение моноцита в субэндотелий

Развитие атеросклероза Формирование жировой полоски: Adherence + entry of leukocytes/ monocytes VSMC migration Foam-cell formation Стенка сосуда T-cell activation Adherence + aggregation of platelets VSMC=гладкомышечная клетка Ross R, N Engl J Med 340 (1999) Жировая полоска

Развитие атеросклероза Формирование бляшки со стабильной фиброзной покрышкой : Macrophage accumulation Стенка сосуда Formation of necrotic core Fibrous cap formation Коронарная бляшка с липидным ядром mod. nach Ross R, N Engl J Med 340 (1999) & Falk et al. , Circulation 92 (1995)

Развитие атеросклероза Разрыв и тромбоз бляшки: Plaque rupture Thinning of fibrous cap Стенка сосуда Hemorrhage from plaque microvessels Разрыв бляшки в коронарной артерии

Строение атеросклеротической бляшки Фиброзная покрышка Просвет сосуда Липидное ядро плечико интима медия Эластичные пластины внутренняя наружная

Компьютерная томография: измерение содержания кальция в коронарных артериях Отложения кальция в ЛКА Кальцинаты во всех трех КА

n Для больных с сомнительными симптомами ИБС измерение коронарного кальция может быть скрининговой методикой при решении вопроса о госпитализации и инвазивном обследовании

Мультиспиральная компьютерная томография

ЛИПИДЫ: n Свободные жирные кислоты n Триглицериды n Фосфолипиды n Холестерин

Биосинтез холестерина Сквален синтетаза ГМГ-Ко. А редуктаза Ацетил Ко. А ГМГКо. А Мевалонат Фарнезилпирофосфат Долихол Сквален Холестерин Фарнезилтрансфераза Геранилгеранилпирофосфат Фарнезилированные белки Ras ГГ-белки Rho Rac Убихинон

Три источника холестерина Кишечный эпителий Просвет артерии MTP кишечн ик яичник и кож а мышц ы надпоч ечники ( ) Синтез ХС в периферических тканях 1 Увеличение активности печеночных ЛНП рецепторов снижает уровень ХС ЛНП в крови ЛВП ABC G 5 ABC G 8 ия) Свободн ый ХС захва т кишечнике ЛНП/апо B–E рецептор ЛНП ( 2) Мицелии ХС (3) Адсорбция ХС в SR-B 1 печень ХС в просвете к-ка ЖК экскреция (этерификац ХМ ХС пищи CE ACAT Атеросклеротическая бляшка/ пенистые клетки ХС желчи Снижение активности печеночных ЛНП рецепторов повышает уровень ХС ЛНП в крови Синтез ХС в печени Атеросклеротическая бляшка Артерия с меньшей атеросклеротической бляшкой Артерия с большей атеросклеротической бляшкой

Структура липопротеина Свободный холестерин Фосфолипид Аполипопротеин триглицериды Эфиры холестерина

Структура ЛНП Поверхностный монослой, состоящий из фосфолипидов и свободного холестерина apo. B Гидрофобное ядро, состоящее из триглицеридов и эфиров холестерина Murphy HC et al. Biochemistry 2000; 39: 9763 -970.

Структура ЛВП apo. A-II Rye KA et al. Atherosclerosis 1999; 145: 227 -238. Поверхностный монослой, состоящий из фосфолипидов и свободного холестерина Гидрофобное ядро, состоящее из триглицеридов и эфиров холестерина

Факторы риска атеросклероза

Процент взрослого населения, нуждающегося в коррекции образа жизни и гиполипидемической терапии коррекция образа жизни ИБС 10 -летний риск >20% лекарственная терапия 12. 1 2 фактора риска ИБС 10 -летний риск 10 -20% 7. 4 0 -1 фактор риска ИБС 17. 6 5. 5 2 фактора риска ИБС 10 -летний риск <10% 10. 5 7. 9 14. 7 4. 2 1. 4 3. 8 15. 3 Всего 2. 4 33% 18. 4%

Основные факторы риска атеросклероза МОДИФИЦИРУЕМЫЕ – – – – Курение гипертония Дислипидемия Сахарный диабет Ожирение (индекс массы тела более 25) Низкая физическая активность С-реактивный белок НЕМОДИФИЦИРУЕМЫЕ – Возраст старше 60 лет – Пол (мужчины, женщины в постменопаузальный период) – Наследственность: сердечно-сосудистые заболевания у прямых родственников – у женщин моложе 65 лет или у мужчин моложе 55 лет

Другие факторы риска атеросклероза n n n Фибриноген Гомоцистеин Фактор гемостаза VII Тип личности А Низкий уровень антиоксидантов Липопротеин (а)

Эквиваленты ИБС (по риску) n n Риск «больших» коронарных событий такой же как при ИБС 10 -летний риск инфаркта и смерти>20%

Эквиваленты ИБС (по риску) n n n Другие клинические формы атеросклероза (периферический, аневризма брюшной аорты, поражение сонных артерий) Диабет Сочетание нескольких факторов риска, при котором десятилетний риск >20%

Средний уровень холестерина Племена Дикие приматы Нек животные Современный человек

n n У представителей племен, ведущих первобытный образ жизни охотниковсобирателей, уровень общего холестерина составляет 2, 5 -3, 75 ммоль/л, 1, 25 -1, 8 ммоль/л n а уровень ЛНП – n Если они следуя своему образу жизни доживают до 70 -80 лет, то признаки атеросклероза не обнаруживаются

n Мы живем в мире, сильно отличающемся от того, к которому мы генетически адаптированы. . . Современная цивилизация Современные изменения в питании -10000 лет 2005 г

Холестерин и риск инсульта Iso H, et al. N Engl J Med. 1989; 320: 904 -910.

Выявление гиперлипидемии n n n n Наличие прямых родственников с гиперлипидемией Ксантелазмы или ксантомы Липоидная дуга роговицы в возрасте до 60 лет Родственники с ИБС до 60 лет Гипертензия Диабет Хронические заболевания почек Наличие ИБС, ИБМ, заболеваний периферических сосудов

Липоидная дуга роговицы при семейной гиперлипидемии

Ксантелазмы

Ксантома на ахиловом сухожилии у больного с семейной гипермипидемией

Ксантомы при семейной гиперхолестеринемии

Сахарный диабет: возможные механизмы действия как фактора риска n Нарушение липидного обмена n n n n n Гиперкоагуляция n n n Повышение уровня триглицеридов Снижение уровня ХС ЛВП Повышение уровня ЛОНП Постпрандиальная гиперлипидемия Повышение уровня свободных жирных кислот Повышение выделения ЛВП с мочой Повышение уровня гликозилированных липопротеинов (накопление их в макрофагах и сосудистой стенке) Повышение уровня ЛП (а)? Повышение агрегационной способности тромбоцитов Повышение уровня ИАП Повреждение сосудистой стенки n n Пролиферация гладкомышечной мускулатуры Накопление эфиров холестерина в сосудистой стенке

Современные критерии глюкометрической классификации (уровень глюкозы в плазме из вены) n Нормальная регуляция уровня глюкозы ВОЗ 1999 - <6. 1 mmol/l + <7. 6 через 2 ч после теста n ADA 2003 - <5. 6 mmol/l n n Нарушения уровня глюкозы натощак ВОЗ 1999 - > 6. 1 mmol/l и < 7. 0 mmol/l + < 7. 8 через 2 ч после теста n ADA 2003 - > 5. 6 mmol/l и < 7. 0 mmol/l n

Расчет риска развития сахарного диабета

КУРЕНИЕ –ФАКТОР РИСКА МНОГИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Последствия отказа от курения n n Снижение ЛНП на 6% Повышение ЛВП на 3% на 3 года Продление жизни Уменьшение риска В 3 раза у мужчин инфаркта и смерти В 5 раз у женщин

Избыточный вес n n Специальные вмешательства, направленные на снижение веса, показаны больным с ИМТ>30 больным с ИМТ 25 -30 Больным с увеличением размера талии и 2 дополнительными факторами риска

Избыточный вес n Диета: снижение калорийности пищи на 500 -1000 калорий в день от текущего уровня n Медикаментозное лечение является лишь компонентом и показано небольшому числу больных

Расчет риска смерти от сердечнососудистого заболевания в течение 10 лет

Расчет риска смерти от сердечнососудистого заболевания в течение 10 лет у больных с диабетом Диабет увеличивает риск n n У женщин - х 5 раз У мужчин – х 3 раза

Оценка сердечно-сосудистого риска у больных диабетом (ACC/AHA 2010) n n n При наличии СД у больного старше 40 лет, не имеющего симптомов ИБС целесообразно измерение коронарного Са Дополнительную информацию о риске несет гликированный гемоглобин При выявлении высокого риска ИБС у больных без симптомов целесообразно проведение нагрузочного теста с визуализацией перфузии миокарда

Атерома, которую не видно при ангиографии Nissen et al. In: Topol. Interventional Cardiology Update. 14; 1995.

Развитие атеросклероза Клиническая манифестация Десятилетия Годы-месяцы Мес-дни 1% Бляшка 99%

Атеросклероз и возраст – данные внутрисосудистого УЗИ ВОЗРАСТ <20 лет ЧАСТОТА ВСТРЕЧАЕМОСТИ 17% 20 -29 лет 37% 30 -39 лет 60% 40 -49 лет 71% >50 лет 80%

Атеросклероз имеют все, вопрос в том кто имеет ранимую бляшку

Выявление ранимой бляшки Функциональные методики Термография, спектроскопия Активная бляшка Неактивная бляшка Структурные методы Внутрисосудистое УЗИ МРТ

Функциональные различия ранимых и стабильных бляшек Ранимая бляшка Стабильная бляшка Высокая скорость рекрутмента моноцитов и Т-лимфоцитов Низкая скорость рекрутмента моноцитов и Т-лимфоцитов Горячая с увеличенной температурной гетерогенностью. Нормальная температура с минимальной гетерогенностью р. Н смещено в кислую сторону, высокая герерогенность показателя Нормальная или щелочная реакция р. Н с минимальной гетерогенностью Высокая степень оксидантного стресса (увеличение продукции свободных радикалов) Низкий уровень оксидантного стресса Чрезмерное увеличение апоптоза … Минимальный апоптоз …

С-реактивный белок и риск сердечнососудистых осложнений n Несколько крупных проспективных эпидемиологических исследований показали, что повышенный уровень вч. СРБ является независимым предиктором n Первого сердечно-сосудистого эпизода n Риска инфаркта миокарда при длительном наблюдении n Повторного сосудистого эпизода n Ишемического инсульта n Внезапной смерти n Смерти от любых причин

С-реактивный белок – дополнительный биомаркер обострения атеросклероза

Уровень С-РБ у внезапно умерших больных % С-РБ > 3 мг/л контроль Стабильная бляшка Разрыв Эрозия Allen P. Burke, Russell P. Tracy, Frank Kolodgie, Gray T. Malcom, Arthur Zieske, Robert Kutys, Joseph Pestaner, John Smialek, and Renu Virmani; Elevated C-Reactive Protein Values and Atherosclerosis in Sudden Coronary Death: Association With Different Pathologies Circulation 2002 105: 2019 - 2023

Относительный риск сердечно-сосудистых событий: некоторые биохимические показатели Относительный риск сердечно-сосудистых событий в будущем липопротеин(a) гомоцистеин Общий холестерин ХС ЛНП аполипопротеин B ОХС/ ХС ЛВП вч-СРБ + ОХС/ ХС ЛВП 0 1. 0 2. 0 4. 0 Ridker PM, et al. N Engl J Med 2000; 342: 836 -843 6. 0

ACC/AHA 2010: Оценка риска ИБС с использованием СРБ целесообразна: n n У мужчин старше 50 и женщин старше 60, уровне ЛНП не менее 3, 36 ммоль/л, не находящихся на липидснижающей, гормональной или иммуносупрессивной терапии без диабета, з-ний почек – для решения вопроса о назначении статинов У более молодых мужчин и женщин, имеющих промежуточный риск

Диетические рекомендации при атеросклерозе

Диетические рекомендации при атеросклерозе: общие принципы Питательное вещество n Насыщенные жиры n Полиненасыщенные жиры n Мононенасыщенные жиры n Все жиры n Углеводы n Клетчатка n Белки n Холестерин n Общая калорийность Рекомендации Менее 7% общей калорийности До 10% общей калорийности До 20% общей калорийности 25– 35% общей калорийности 50– 60% общей калорийности 20– 30 грамм в день Примерно 15% общей калорийности Менее 200 мг/в день Энергетический баланс должен поддерживать расчетный вес и препятствовать его увеличению

Тактика снижения риска n n Отказ от курения Нормализация массы тела Ежедневная нагрузка (не менее 30 мин) Гипотензивная терапия при АД > 140/90

Тактика снижения риска n Лечение, если риск смерти более 5% за 10 лет n n n Статины при уровне ОХС >5 или ЛНП>3 Если есть атеросклероз: статины и аспирин в отсутствие противопоказаний Больным с диабетом – гипогликемическая терапия

n n n Активное выявить факторы риска и оценить суммарный риск неблагоприятного исхода Дать рекомендации по коррекции образа жизни Принять решение о медикаментозных вмешательствах

Лечение атеросклероза: n n Заместительная гормонотерапия – в настоящее время не рекомендуется Некоторые ингибиторы АПФ – возможно обладают антиатеросклеротическим действием, однако, мало изучено сочетание с другими лекарствами