Aтеросклероз патогенез диагностика и лечение Пырочкин В М

Aтеросклероз, патогенез, диагностика и лечение Пырочкин В. М.

Факторы обуславливающие смертность (World Health Report 2002) l 10 основных факторов риска обуславливают одну треть смертей в мире l Малое число факторов риска вызывают большое число преждевременных смертей и большую долю усиления тяжести заболеваний l Факторы риска вызывающие преждевременную смертность включают: § Высокий холестерин - 4. 4 миллиона смертей (7. 9% от общей) - 40. 4 миллиона DALYs* (2. 8% от общей) § курение - около 4. 9 миллиона смертей § Высокое артериальное давление - 7. 1 миллионов смертей *DALY; disability-adjusted life years The World Health Report 2002.

Смертность от ССЗ В соответствие с подсчетом ВОЗ: l 16. 6 миллионов людей ежегодно умирают в мире от ССЗ l ССЗ обуславливают примерно треть всех смертей В 2001: l 7. 2 миллиона смертей от ИБС l 5. 5 миллиона смертей от инсульта Клиническое обслуживание ССЗ дорогое и долгое International Cardiovascular Disease Statistics 2003; AHA

различных странах 1000 Смертность от ССЗ Смертность от ИБС 500 Ja pa n lia ra st A er N et h u la n ds en ed w m er G S an y A S U d S co tl an an ol P an ia d 0 R om Смертность на 100, 000 популяции (мужчин возраста 35 -74 лет - Смертность от ССЗ и ИБС в International Cardiovascular Disease Statistics 2003: AHA

Фремингемское исследование: Соотношение между уровнем холестерина и риском ИБС 150 Случаи ИБС на 1000 125 100 75 50 25 0 <204 (<5. 3) 205 -234 (5. 3 -6. 1) 235 -264 (6. 1 -6. 8) 265 -294 (6. 8 -7. 6) >295 (>7. 6) Холестерин сыворотки, mg/d. L (mmol/L) Castelli WP. Am J Med. 1984; 76: 4 -12

Death rate from CHD/1000 men Исследование в семи странах: Соотношение между холестерином 35 сыворотки и смертностью Северная Европа 30 25 Соединенные штаты 20 15 Южная Европа, Англия 10 Сербия Южная Европа, Средиземноморье 5 Япония 0 2. 60 3. 25 3. 90 4. 50 5. 15 5. 80 6. 45 7. 10 7. 75 8. 40 (100) (125) (150) (175) (200) (225) (250) (275) (300) (325) 9. 05 (350) Общий холестерин сыворотки, mmol/L (mg/d. L) Verschuren WM et al. J Am Med Assoc 1995; 274(2): 131– 136

Холестерин: Модифицируемый фактор риска l В США, 51% (105 миллионов) имеют высокий уровень холестерина (>200 mg/d. L, 5. 2 mmol/L)1 l В EUROASPIRE II, 58% пациентов с установленной ИБС имеют повышенный уровень общего холестерина ( 5 mmol/L, 190 mg/d. L)2 l 10% снижение общего холестерина приводит к : u u l 15% снижению смертности от ИБС (p<0. 001) 11% снижению общей смертности (p<0. 001)3 LDL-C является основной целью в предотвращении ИБС 1. American Heart Association. Heart and Stroke Statistical Update; 2002; 2. EUROASPIRE II Study Group. Eur Heart J 2001; 22: 554 -572; 3. Gould AL et al. Circulation 1998; 97: 946– 952.

Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний l Модифицируемые u u u u u Курение Дислипидемия • Повышение LDL-C • Снижение HDL-C • Повышение триглицеридов Высокое АД Диабет Ожирение Диета Тромбогенные факторы Физическая активность Потребление алкоголя l Немодифицируемые u u Личная история ССЗ Семейная история ССЗ Возраст Пол Pyörälä K et al. Eur Heart J 1994; 15: 1300– 1331.

Факторы риска атеросклероза

СОВРЕМЕННЫЕ КОНЦЕПЦИИ l Атеросклероз – общее заболевание организма с хроническим , волнообразным течением, в основе которого лежат нарушения обменных процессов, в первую очередь, липидного, а также белкового и др. Местным проявлением атеро – склероза является поражение артерий эласти – ческого типа, в которых постепенно фрмируются бляшки, суживающие просвет сосуда.

Прогресс от факторов риска ССЗ к повреждению эндотелия и клиническим проявлениям LDL-C Факторы риска АД Диабет Курение Сердечная недостаточность Оксидативный стресс Дисфункция эндотелия NO PAI-1 Местные медиаторы VCAM Тканевые ACE-Ang II Эндотелий Факторы роста Протеолиз ICAM цитокины Тромбоз Воспаление Вазоконстрикция Сосудистое повреждение и ремоделирование Разрыв бляшки Клиническая картина NO Nitric oxide Gibbons GH, Dzau VJ. N Engl J Med 1994; 330; 1431 -1438.

Факторы, вызывающие дисфункцию эндотелия l АГ l Гидравличесий удар крови в местах бифуркации сосудов, изгибов, сужений, ветвлений l Высокое содержание ЛП l Курение l Гипоксия l Гипергомоцистеинемия l Вирусная инфекция

РОЛЬ АНГИОТЕНЗИНА II В АТЕРОГЕНЕЗЕ l Усиливает проницаемость эндотелия, активирует рост, пролиферацию и миграцию в интиму гладкомышечных клеток, макрофагов, моноцитов l Активирует продукцию внеклеточного матикса атеросклеротической бляшки l Модифицирует ЛПНП, способствуе их поглащению макрофагами и образованию пенистых клеток l Активирует прокоагулянтные механизмы и медиаторы воспаления

Избыточный вес и ожирение как факторы риска l Ситуация в Западных странах u 220, 000 смертей в год в США и Канаде u 320, 000 смертей в год в восточной Европе (20 стран) l Связь с высокой смертностью и заболеваемостью l Независимый фактор риска ССЗ l Андроидный тип ожирения ассоциируется с метаболическим синдромом который включает u дислипидемия u гипертензия u инсулинрезистентность The World Health Report 2002 and International Cardiovascular Disease Statistics 2003; AHA.

Фамильная гиперхолестролемия (ФГ) l Наиболее частое генетическое нарушение в Европе и США l Обусловлена мутацией рецепторов LDL l Увеличивает риск ССЗ l Два типа ФГ: u Гетерозиготная ФГ • один LDL-рецептор аффективный • Поражено около 1 на 500 людей • TГ 9. 0 -14. 0 mmol/L (360 -560 mg/d. L) у взрослых u Гомозиготная ФГ • два LDL-рецептора аффективных • редко – поражено около 1 на 1, 000 людей • TГ 15. 0 -30. 0 mmol/L (600 -1200 mg/d. L) у взрослых

ТРИ ГИПОТЕЗЫ l ЛИПИДНАЯ (захват ЛП макрофагами) l ПОВРЕЖДЕНИЯ ЭНДОТЕЛИЯ (хроническое воспаление) l МОНОКЛОНАЛЬНАЯ (мутация генов, регулирующих клеточный цикл)

Структура липопротеинов Фосфолипиды Свободный холестерин Аполипопротеины Триглицериды Эфиры холестерина

Развитие процесса атеросклероза Эндотелиальная дисфункция Пенистые Жировые клетки полоски С первой декады Преатерома Атерома С третьей декады Аккумуляция липидов Полное Фиброзная бляшка поражение/Разрыв бляшки С четвертой декады Гладкомышеч ные клетки и коллаген Тромбоз, гематома

Progression of Atheroma

Нормальная стенка артерии Интима: Эндотелий Внутренняя эластическая мембрана Медиа: просвет Гладкомышечные клетки Матрикс белок Наружная эластическая мембрана

Модель атерогенеза Порог Десятилетия Годы-месяцы Здоровье Месяцы-дни Субклиника Симптомы Интима Медиа Просвет Бляшка • • • Стабильная стенокардия Стабильная бляшка с сужением Простой диагноз (ЭКГ, ангиография) Инфаркт редко Несложное лечение Antischkow N. Beitr Path Anat Allg Path 1913; 56: 379 -404.

Новая парадигма Порог Десятилетия Годы-месяцы Здоровье Месяцы-дни Субклиника Симптомы Тромб Интима Медиа Просвет Бляшка • • • Нестабильная стенокардия Нестабильная бляшка без сужения Сложная диагностика (IVUS, MRI) Часто инфаркт миокарда и внезапная смерть Несложно предотвратить

Патогенез атеросклеротической бляшки Повреждение эндотелия Как защитная реакция, продукция клетками адгезивных молекул Моноциты и Т лимфоциты подходят к «липкой» поверхности эндотелиальных клеток Миграция через артериальную стенку в субэндотелиальное пространство Макрофаги захватывают окисленные LDL-C Богатые липидами пенистые клетки Жировая полоска и бляшка

РАННИЙ АТЕРОСКЛЕРОЗ липиды Липиды накапливаются в пространстве интимы, что приводит к рассройству функции эндотелиальных клеток

РАННИЙ АТЕРОСКЛЕРОЗ lipid Активированные клетки эндотелия выделяют молекулы адгезии и вызывают хемотаксис воспалительных клеток, преимущественно моноцитов

Эндотелиальная дисфункция и атеросклероз Выброс эндотелиальных адгезивных молекул Миграция лейкоцитов в артериальную стенку Инфильтрация липопротеинов Увеличение проницаемости эндотелия Адгезия лейкоцитов

Формирование жировых полосок при атеросклерозе Адгезия и агрегация тромбоцитов Миграция гладкомышечных клеток Формирование пенистых клеток Активация Т клеток Адгезия и внедрение лейкоцитов

РАННИЙ АТЕРОСКЛЕРОЗ липиды Моноциты проникают в интиму превращаются в макрофаги и поглощают липиды с образованием пенистых клеток

Макрофаги загруженные липидами

Формирование осложненной атеросклеротической бляшки Формирование некротических участков Аккумуляция макрофагов Формирование фиброзной крышки

Активированные макрофаги выделяют цитокины и факторы роста, что стимулирует миграцию гладкомышечных клеток Мигрирующие гладкомышечные клетки меняют свой фенотип с контрактильного на репаративный

ГЛАДКОМЫШЕЧНЫЕ КЛЕТКИ СОСУДОВ В АТЕРОСКЛЕРОЗЕ Проникают в интиму в ответ на воспаление Синтезируют матриксный компонент фиброзной покрышки Пытаются “залечить” повреждение Препятствуют разрыву бляшки

СТАБИЛЬНАЯ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКАЯ БЛЯШКА Фиброзная покрышка (гладкомышечные клетки и матрикс) Эндотелиальные клетки Интимальные гладкомышечные клетки (репаративный фенотип) Липидное ядро адвентиция Медиальные гладкомышечные клетки (контрактильный фенотип)

Бляшка коронарной артерии Rupture Atheroma Thrombus

НЕСТАБИЛЬНАЯ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКАЯ БЛЯШКА Тонкая, разорванная фиброзная покрышка с тромбом Boyle et al. 1997 Плотная инфильтрация макрофагами Davies and Ho 1998

Воздействие воспалительных клеток на фиброзную покрышку Воспалительные клетки: o Выделяют цитокины, которые подавляют пролиферацию гладко-мышечных клеток и продукцию коллагена o Выделяют MMPs, разрушающие матрикс o Выделяют цитокины, которые индуцируют апоптоз гладко-мышечных клеток o Убивают гладко-мышечные клетки прямом клеточном контакте

Интимальные гладкомышечные клетки разрушаются Развитый атеросклероз Активированные макрофаги вызывают гибель интимальных гладкомышечных клеток и разрушают матрикс в фиброзной покрышке

Эволюция бляшки Формирование тромба Разрыв бляшки

Нестабильная стенокардия Тромбоциты агрегируются на месте разрыва/эрозии lipid core липидное ядро адвентиция

Нестабильная стенокардия Формирующийся тромб растет в просвет сосуда и бляшки тромб lipid core Липидное ядро адвентиция

Разрыв атеросклеротической бляшки и формирование тромба Интрамуральный тромб Липиды Тромб внутри бляшки

кровоизлияние

РОСТ БЛЯШКИ Место прежнего разрыва бляшки Разрешающийся тромб Перемещение новых гладкомышечн ых клеток lipid core Липидное ядро адвентиция

ПАТОГЕНЕЗ АТЕРОСКЛЕРОЗА Накопление окисленных липидов Активация клеток эндотелия Миграция воспалительных клеток Активация воспалительных клеток Перемещение гладкомышечных клеток Разрушение матрикса Пролиферация и синтез матрикса Формирование фиброзной покрышки Разрыв бляшки Агрегация тромбоцитов Факторы роста Тромбоз Апоптоз гладкомышечн ых клеток

СТАБИЛЬНОСТЬ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОЙ БЛЯШКИ Окисленные ЛПНП генетически закрепленная восприимчивость Гладкомышечные клетки - ? инфекция восстановление воспаление - макрофаги, Т клетки Стабильность бляшки Нестабильность бляшки

СТАБИЛЬНОСТЬ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОЙ БЛЯШКИ СНИЖЕНИЕ УРОВНЯ ХОЛЕСТЕРИНА Гладкомышечные клетки восстановление - воспаление - макрофаги, Т клетки Нестабильная бляшка Стабильная бляшка

ОСЛОЖНЕНИЯ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОЙ БЛЯШКИ l Трещина, надрыв и разрыв фиброзной покрышки l Тромбоз сосуда l Эмболии l Кальцификация l Критический стеноз l Окклюзия

Myocardial Infarction Clinical Signs

Acute Myocardial Infarction

ДИАГНОСТИКА АТЕРОСКЛЕРОЗА l Клинические данные l Лабораторная диагностика l Инструментальные исследования 1. Ангиография 2. Компьютерная ангиография 3. МРТ 4. Электронно-лучевая томография 5. Ультразвуковое дуплексное сканирование 6. СРПВ

Клинические проявления

Клинические проявления

Клинические проявления

Клинические проявления

Ультразвуковое исследование артерий В-режим комплекс интима-медиа интима медиа адвентиция

Ультразвуковое исследование артерий диастолический диаметр систолический и М-режим Спектральное допплеровское исследование Цветовой режим

Стеноз ОБА 60 -74%

Гемодинамика в ОСА в зависимости от степени стеноза l Объемная скорость кровотока

Продольный срез ОСА у здорового пациента Просвет сосуда без патологических изменений 0. 72 мм ИЗМЕРЕНИЕ ВЕЛИЧИНЫ КИМ

Утолщение КИМ при атеросклерозе, видны небольших размеров атеросклеротические бляшки l ОСА

Параметры растяжимости у больных атеросклерозом ОСА l ОСА

Коронарограмма

Коронарограмма

АНГИОГРАФИЯ НЕ ВСЕГДА ПОКАЗАТЕЛЬНА “безопасная” бляшка “опасная” бляшка ANGIOGRAPHIC APPEARANCE

l Лечение атеросклероза

Нормализация веса l она абсолютно невозможна без сильной мотивации со стороны самого пациента. l Нормализация веса возможна при профессиональной поддержке со стороны врача,

Артериальное давление l Для большинства пациентов целью лечения служит достижение уровня АД< 140/90 мм рт. ст. , l однако у больных СД и у лиц с высоким риском возникновения ССЗ целевое АД должно быть ниже – 120/80

Физическая активность (Рекомендации ЕОК, 2003) ФА должна поощряться во всех возрастных группах, от детей до стариков. l А. Лицам с высоким риском развития ССЗ следует рекомендовать ФА до безопасного уровня, ассоциируемого с минимальным сердечно-сосудистым риском; l – ФН продолжительностью, как минимум, полчаса (оптимально 1 -1, 5 часа) необходимо выполнять в большинство дней недели; l – даже не столь интенсивная ФН полезна для здоровья;

Общие рекомендации по рациональному питанию у больных атеросклерозом (ЕОК, 2003): l адаптировать питание к национальным особенностям;

l продукты должны быть разнообразными, а потребление энергии — оптимальным для поддержания идеальной МТ; l рекомендовать употребление в пищу фруктов, овощей, цельнозерновых изделий и хлеба, обезжиренных молочных продуктов, рыбы, постного мяса;

l учитывать, что жирная рыба и ω3 -жирные кислоты облают выраженными протективными и антиатерогенными свойствами; l общее потребление жира не должно превышать 30% общего калоража рациона;

l потребление насыщенных жиров должно быть не более трети общего содержания жира в пище; l потребление ХС должно быть < 300 мг/сут;

Продукты питания, содержащие много холестерина Приблизительное содержание холестерина мг на 100 г продукта Мозги 3150 Желток 1400 1 желток в среднем 300 мг Почки 365 Печень 340 Топленое масло 300 Зобная железа теленка 300 Устрицы 260 Масло сливочное 240 Омары 180 Язык 140 Угорь 140

Креветки, крабы 130 Свиной смалец и сало 100 Жареная колбаса или сардельки 100 Твердый сыр 45% жирности 95— 100 Макаронные изделия 95 Колбасные изделия (в среднем) 90 Мясо (в среднем) 70— 80

Всем курильщикам необходимо получить консультацию врача с целью полного прекращения табакокурения и употребления любых табачных изделий. Основные мероприятия, которые могут обеспечить успех, сформулированы в виде пяти «А» (Рекомендации ЕОК, 2003):

А — ask (спрашивать) — систематически, при каждом удобном случае выявлять всех курильщиков;

А — assess (оценивать) — определить степень табачной зависимости пациента и его готовность к отказу от курения;

А — advise (советовать) — рекомендовать всем курильщикам полный отказ от курения;

А — assist (помогать) — разработать вместе с курящим план мероприятий по отказу от курения, включающий поведенение, никотинзаместительную терапию и (или) другое медикаментозное вмешательство;

А — arrange (договариваться) — составить график последующих визитов для контроля выполнения намеченного плана.

Коррекция липидного обмена (Рекомендации ЕОК, 2003) l Норма у здоровых лиц: l ОХС плазмы крови < 5 ммоль/л (190 мг/дл), l ХС ЛПНП <3 ммоль/л (115 мг/дл).

У пациентов с клинически выраженными ССЗ (ИБС, АГ) и больных СД целевые уровни этих показателей должны быть: ОХС <4, 5 ммоль/л (175 мг/дл), ХС ЛПНП <2, 5 ммоль/л (100 мг/дл).

ЛЕЧЕНИЕ АТЕРОСКЛЕРОЗА l С практической точки зрения весьма важно, что некоторая степень обратимости присуща бляшкам на любой стадии образования, в т. ч. полностью сформированным, за счет уменьшения липидных компонентов. При этом степень стенозирования может быть снижена на величину, которая в критической ситуации в ряде случаев определяет дальнейшее течение коронарной болезни и ее исход.

ЛЕЧЕНИЕ АТЕРОСКЛЕРОЗА l Вопрос о консервативной терапии атеросклероза должен решаться однозначно – ее необходимо проводить в любом возрасте при наличии вышеуказанных критериев, в т. ч. после хирургических вмешательств на коронарных артериях, и тем более при нарушении липидного обмена, нестабильном течении ИБС.

Противопоказания к назначению гиполипидемической терапии l Дети до 12 лет l Беременные и кормящие женщины l Пожилые больные с нарушением когнитивной функции (нет контроля приема препарата) l Индивидуальная непереносимость l Активные и тяжелые хронические заболевания печени l Тяжелые миопатии l Фибраты противопоказаны с ЖКБ и нарушением функции почек l Никотиновая кислота противопоказана у больных СД и подагрой (обострение заболевания)

Не медикаментозное лечение l Липонормализующая диета (морская рыба, овощи, фрукты) l Снизить оптимально вес (18, 5 -24, 9 кг/м 2 l Повысить физическую нагрузку до 60 -70% от максимальной l Прекратиь курение l Отказ от употребления алкоголя (150 мл красного вина в день)

Оптимальные значения липидных параметров плазмы Липидные параметры Значения в ммоль/л *ОХС < 5. 0 (<4. 5) * ХС ЛПНП <3. 0 (<2. 5) ХС ЛПВП >1. 0 (у мужчин), 1. 2 (у жен) ТГ <1. 77 (ОХС-ХС ЛПВП)/ ХС ЛПНП <4

Статины ингибируют редуктазу З-гидрокси-3 метилглютарил Ко А (ГМК Ко А редуктазу) – фермент, участвующий в синтезе холестерина.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ЗОКОРА l Прямое ингибирующее влияние на синтез холестерина в печени. Механизм его действия : подавляет функцию 3 гидрокси-3 -метилглютарил коэнзим А редуктазы – фермента, способствующего лбразованию мевалоната из гаммаметилглютарил коэнзима А. Зокор блокирует эндогенный путь синтеза холестерина на одной из ранних, ограничивающих его синтез стадий.

Побочные эффекты статинов l Боли в животе, запоры, диарея l Повышение печеночных ферментов АЛТ и АСТ (увеличение в 3 раза – отмена препарата) l Миопатия (повышение КФК> 5 раз – терапия приостанавливается) l Рабдомиолиз (КФК> 10 раз, миоглобин в моче, терапия прекращается)

Противопоказания l активные печени, заболевания l беременность, l кормление грудью.

ИССЛЕДОВАНИЕ 4 S l 4444 мужчин и женщин в возрасте от 35 до 70 лет l В анамнезе ИМ и/или стенокардия l Исходный уровень холестерина 5, 5 -8, 0 ммоль/л l Среднее время наблюдения – 5, 4 года

РЕЗУЛЬТАТЫ l Снижение риска коронарной смерти на 42% l Снижение риска общей смертности на 30% l Снижение тяжелых коронарных осложнений на 34% l Снижение необходимости ангипластики и АКШ на 37% l Сокращение койко-дней на 34% l Снижение на 28% риска инсульта

РЕЗУЛЬТАТЫ l Снижение на 38% риска возникновения или усиления перемежающей хромоты l Снижение на 26% риска возникновения или усиления стенокардии l Снижение риска ИМ на 37%

Современные статины, их синонимы и дозировка Международный термин Торговые названия, синонимы, дозировка таблеток в мг Суточная дозировка, в мг Аторвастатин Липикор, Липитор, Липримар, Трован, Старвас и др. – 5, 10, 20, 40 10 -80 Ловастатин Апексстатин, Кардиостатин, Мевакор, Медостатин, Мефакор, Новемакор, Холетар и др. – 20, 40 10 -80

Правастатин Липостат, Липревил Правахол и др. – 10, 20, 40 10 -40 Симвастатин Вазилип, 10 -80 Зокор, Симвакард, Симвакор, Симвастол, Симвор, Симвалимит, Симгал и др. – 5, 10, 20, 40, 80

Флувастатин Лескол, Лескол ЭЛ 20 -80 – 20, 40 Розувастатин Крестор 10 -80 – 10, 20, 40 Питавастатин – 2, 4 2 -4

Фармакокинетика статинов Статин Симва Максим. суточная доза Максим. Пути гиполип. выведе- эффект ния 80 мг 4 -6 недель Печень - 6085% Почки – 10 -15% Лова 80 мг 4 -6 недель Печень 83%, Почки 10%

Аторва 80 мг 4 недели Печень 90%, Почки - <2% Права 40 мг 4 недели Печень 70%, Почки - 20% Флува 40 мг 8 -12 нед. Печень 93%, Почки - 6%

Розува 40 мг 4 недели Печень 90%, Почки - 10% Питава 4 мг 2 -4 нед. Печень 98%, Почки - 2%

Effects of Statins on Lipids LDL-C % change HDL-C % change TG % change rosuvastatin (10 mg) -52 +14 -10 atorvastatin (10 mg) -39 +6 -19 simvastatin (20 mg) -33 +8 -19 pravastatin (20 mg) -32 +2 -11 fluvastatin (20 mg) -22 +3 -12 Statin US Product Data Sheets.

l Розувастатин (крестор), производитель "Astra Zeneka", Великобритания) — l новый представитель группы статинов, превосходящий все остальные статины по ингибирующему потенциалу микросомального фермента 3 -гидрокси-Зметилглютарил-коэнзим. А-редуктазы (ГМГКо. А-редуктазы), синтезирующего ОХС и атерогенные ЛНП.

l Доза 10 мг/сут l установлена как оптимальная стартовая доза для розувастатина. l Розувастатин под торговым названием "крестор“ рекомендуется для клинического применения в дозах l 10, 20 и 40 мг/сут.

Статины влияют на объем атеросклеротических бляшек и просвет КА Пример: l ежедневный прием аторвастатина – 20 мг/сутки – в течение 6 месяцев l привел к уменьшению объема атеросклеротической бляшки на 13, 1%, l l увеличению просвета сосуда на 5, 8%. (Исследование ESTABLISH, 2004).

СТАТИНЫ СТАБИЛИЗИРУЮТ БЛЯШКУ Липидное ядро адвентиция Терапия статинами Липидное ядро адвентиция

МЕХАНИЗМЫ ПЛЕЙОТРОПНОГО ЭФФЕКТА СТАТИНОВ l Восстановления функции эндотелия l Улучшение перфузии миокарда l Снижение активного воспаления в сосудистой стенке l Антиоксидантный эффект l Уменьшение тромбогенных свойств тромбоцитов

Статины и желудочковые нарушения ритма высокой градации l Выявлена способность длительной терапии статинами (в т. ч. симвастатином) улучшать прогноз у больных с тяжелыми желудочковыми нарушениями ритма.

Статины и деменция l Деменция вследствие болезни Альцгеймера и церебро–сосудистых заболеваний у лиц старшего возраста представляет серьезную медико– социальную проблему. l Влияние статинов на деменцию обусловлено нелипидными факторами, т. е. является плеотропным эффектом.

l Еще один аспект действия статинов: l они оказывают выраженное антиоксидантное действие. l Статины оказывают более мощное антиоксидантное действие, чем прямые АО.

l Статины продлевают жизнь больных, страдающих СН. l К такому выводу пришли профессор Грегг Фонароу и его коллеги из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе. l Они выяснили, что l Особенно благотворное действие они оказывают на пациентов, у которых СН возникла не по причине ИБС l – для них l Journal of the American College of Cardiology, 2004 после годового курса статинов смертность от любого вида СН в среднем уменьшается на 55%. показатель смертности сократился на 73%.

l l Статины тормозят процесс метастазирования раковых опухолей поджелудочной железы в печень. Японский биохимик Тошиуки Кусама и его коллеги обнаружили новые свойства статинов в экспериментах на лабораторных животных Ученые из города Осака и опубликовали свои результаты в журнале Gastroenterology (2002)

l «Статины, возможно, сыграют такую же роль в борьбе с атеросклерозом, l какую сыграл пенициллин – в борьбе с инфекциями» . l Thompson G. R. , 2005

Эзетимиб l (Эзетрол) – Высокоактивный селективный ингибитор абсорбции ХС пищи и желчи в кишечнике. u Ингибирует включение ХС в стенку тонкой кишки u Может действовать на потенциальный переносчик ХС (изучается) В многочисленных доклинических исследованиях показано, что действие Эзетимиба отличается от СЖК, статинов, фибратов. - Эзетимиб в сочетании с другими липидснижающими средствами, обладающими другими механизмами действия, - может приводить к более значительному снижению ХС и ХС ЛПНП.

Фармакология эзетимиба

l l Эзетимиб является ингибитором синтеза ХС в энтероцитах. Терапевтическая доза — 10 мг — позволяет достичь снижения уровня ХС ЛПНП на 18%. l Если эзетимиб назначать в комбинации с небольшой дозой аторвастатина (10 мг), то гиполипидемическии эффект будет таким же, как приеме максимальной дозы (80 мг) аторвастатина. l Такая же закономерность отмечается и по отношению к другим статинам. l Вероятность побочного эффекта при такой комбинации заметно снижается.

l Недавно появились сообщения о создании нового препарата Торсетрапиб. l Он является ингибитором белка, переносящего эфиры ХС от ХС ЛПВП к ХС ЛПОНП и ЛППП. Ингибирование этого процесса ведет к тому, что большая часть эфиров ХС будет переноситься к печеночным клеткам, а не к атерогенным липопротеидам. l Тем самым блокируется поступление эфиров ХС к периферическим клеткам, в том числе и к эндотелиальным клеткам стенки сосудов. l В предварительных исследованиях показано, что торсетрапиб, в дозе 120 мг повышает уровень ХС ЛПВП на 45%, а в комбинации с аторвастатином (20 мг) — на 61%.

Фибраты l Производные фиброевой кислоты: безафибрат, гемфиброзил, клофибрат, фенофибрат, ципрофибрат. l активизируют липолиз – катаболизм триглицеридов в составе липопротеидов, l усиливают окисление и снижают активность синтеза жирных кислот

Фибраты l Безафибрат 200 мг *2 -3 раза в день l Ципрфибрат /Липанор 100 мг*1 -2 раза в день l Фенофибрат /Липантил 200 мг 1 раз в день l Гемфиброзил 600 мг* 2 раза в день Побочные эффекты: Боли в животе, обострение ЖКБ, миалгии и миопатии, алопеция и импотенция - редко

Никотиновая кислота l Назначается в дозе 2 -4 г в день в 2 -3 приема Осложнения: l Резкое покраснение лица l Обострение гастрита l Печеночная недостаточность l Обострение СД l Обострение подагры

Эффект лекарств на липиды ЛЕКАРСТВА Секвестранты желчных кислот Никотиновая кислота Фибраты Пробукол Статины* TC LDL HDL TG Толерантность Вниз 20% Вниз 15– 30% Вверх 3– 5% Нет или вверх Вниз 25% Вверх 15– 30% Вниз 20– 50% слабая Вниз 15% Вниз 5– 15% Вверх 20% Вниз 20– 50% Хорошая Вниз 25% Вниз 10– 15% Вниз 20– 30% Нейтрально Средняя Вниз 19– 37% Вниз 25– 50% Вверх 4– 12% Вниз 14 -29% Хорошая - Вниз 18% Вверх 1% Вниз 8% хорошая Слабая Эзетимиб TC–total cholesterol, LDL–low density lipoprotein, HDL–high density lipoprotein, TG–triglyceride. *Дневная доза 40 mg of atorvastatin, simvastatin, pravastatin and fluvastatin. Yeshurun D, Gotto AM. Southern Med J 1995; 88(4): 379– 391. Knopp RH. N Engl J Med 1999; 341: 498– 511. Product Prescribing Information. Gupta EK, Ito MK. Heart Dis 2002; 4: 399 -409.

Целевые уровни холестерина l У пациентов с клинически выраженными ССЗ (ИБС, АГ) и больных СД целевые уровни этих показателей должны быть: l ОХС <4, 5 ммоль/л (175 мг/дл), l ХС ЛПНП <2, 5 ммоль/л (100 мг/дл).

Лечение атеросклероза l Стентирование Стент до раскрытия Стент после раскрытия

Лечение атеросклероза l Стентирование

Лечение атеросклероза l Стентирование