Атаксия Фридрейха Выполнила студентка 6 курса ЛФ Ахмадуллина

Атаксия Фридрейха Выполнила: студентка 6 курса ЛФ Ахмадуллина Диляра

Атаксия Фридрейха Наследственное нейродегенеративное заболевание с аутосомно рецессивным типом наследования, возникающее вследствие недостаточности белка фратаксина и проявляющееся прогрессирующей атаксией, а также комплексом иных неврологических и экстраневрологических патологий Является самой частой наследственной атаксией с распространенностью 2 3, 3 случая на 100 000 населения

Впервые заболевание было описано Николасом Фридрейхом. В 1863 1877 гг. в серии своих работ он описал подробную клиническую картину особой формы атаксии, которая рассматривалась им «…клинически – как хронически прогрессивное расстройство комбинации движений, рас пространяющееся снизу вверх и захватывающее, в конце концов, речь при сохранении. . . органов чувств и мозговых функций, патологоанатомически – как хроническая дегенеративная атрофия задних столбов спинного мозга» .

Этиология Причиной возникновения атаксии Фридрейха являются мутации гена FXN, который локализован на длинном плече 9 хромосомы (9 q 21. 11) и отвечает за синтез белка фратаксина

Фратаксин Ø Митохондриальный белок, включающий в себя 210 аминокислот

Состоит из шести анти-параллельных бета-листов и двух параллельных альфа -спиралей

Основные функции фратаксина, которые предполагаются на сегодняшний день Роль в биосинтезе железо-серных кластеров Участие в обмене железа Защита клетки от оксидативного стресса

Fe. S кластеры

Возможные механизмы участия фратаксина в синтезе Fe. S кластеров Stephane Schmucker and Helene Puccio. Understanding the molecular mechanisms of Friedreich’s ataxia to develop therapeutic approaches. Human Molecular Genetics, 2010, Vol. 19, Review Issue 1

При нарушении синтеза фратаксина наблюдается 1. Нарушение окислительного фосфорилирования 2. Накопление железа 3. Повышение оксидативного стресса Srinivasan Muthuswamy and Sarita Agarwal. Friedreich Ataxia From the Eye of a Molecular Biologist. The Neurologist 2015; 20: 51– 55

Основная причина атаксии Фридрейха - динамическая мутация на 1 интроне гена FXN

Если в норме GAA повторяется на этом участке до 33 раз, то при атаксии Фридрейха наблюдается от 66 до 1800 подобных повторов.

Каким образом увеличение числа повторов приводит к снижению транскрипции? Эпигенитические изменения Метилирование ДНК Метилирование гистонов Деацетилировани е гистонов Структурные изменения ДНК Повторы Пурин. Пиримидин приводят к возникновению тройной спирали Образование «липкой ДНК»

98% больных являются гомозиготами по экспансии тринуклеотидных повторов GAA на первом интроне гена FXN Оставшаяся часть больных (2%) на одном аллеле гена имеют динамическую мутацию, а на другом аллеле - точечную мутацию

Хуже клиника заболевания Раньше возникает заболевание Быстрее прогрессировани е Чем больше GAA повторов, тем

Клиническая картина

Неврологические проявления Соматические проявления Атаксия смешанного типа Нарушение работы сердца: аритмии, кардиомиопатия Сенсорная нейропатия Нарушения скелета: сколиоз, полая стопа Мышечная слабость нижних конечностей Эндокринопатии (в первую очередь, СД) Дисфагия Апноэ сна Нарушение зрения Тугоухость Нарушение функции тазовых органов

Клиника. Начало заболевания Средним возрастом манифестации считается 10 15 лет. Однако самый Возможные варианты манифестации: старший возраст, при котором была диагностирована атаксия Фридрейха, составил 63 года Неврологическая симптоматика: атаксия конечностей, шаткая походка и падения, снижение сухожильных рефлексов Кардиомиопатия Сколиоз

Поражение спиноцеребеллярных путей и глубоких ядер мозжечка Расстройство проприоцептивной чувствительности

Нарушение походки и равновесия • Расширяется база походки, увеличивается время переноса веса с ноги на ногу, снижается длина и скорость шага • Общая неуклюжесть • Частые падения, необходимость посторонней поддержки • Неустойчивость в позе Ромберга

Атаксия конечностей 1. Интенционный тремор и мимопопадание при пальце носовой и пяточно коленной пробах 2. Дисметрия нарушение соразмерного выполнения движений 3. Дисдиадохокинез нарушение способности выполнять быстрые чередующиеся противоположные по направлению движения 4. Асинергия нарушение содружест венной деятельности мышц

Атаксия конечностей 5. Симптом обратного толчка (феномен Стюарта Холмса) 6. Изменения почерка

Глазодвигательные нарушения квадратноволновые подергивания глаз (square wave jerks = SWJ) Данный феномен возникает на неожиданное появление в поле зрения нового объекта и уводит глаза от точки фиксации взора.

Дизартрия Темп речи замедлен Речь приобретает характер стаккато или эксплозивности (взрыв чатости) в результате несогласован ности дыхания и фонации Гнусавость голоса

Механизм поражения смешанный: демиелинизация за счет поражения шванновских клеток совместно с аксональной дисфункцией Morral et al. Pathology and pathogenesis of sensory neuropathy in Friedreich's ataxia. Acta Neuropathol. 2010 Jul; 120(1): 97 -108.

Double-label immunofluorescence of myelin sheaths and axons in sural nerves of normal controls and patients with FRDA. a, b – контроль c, d – пациент с АФ Желтый цвет обозначает фосфорилированный белок нейрофиламентов. Красный цвет обозначает периферический миелиновый белок 22. Morral et al. Pathology and pathogenesis of sensory neuropathy in Friedreich's ataxia. Acta Neuropathol. 2010 Jul; 120(1): 97 -108.

Поперечный срез грудного отдела спинного мозга пациента с классическим фенотипом атаксии Фридрейха Окраска на миелин выявляет бледность задних канатиков, кортикоспинальных путей и задних спиноцеребеллярных трактов (последние отмечены стрелками). José Berciano, Antonio García, Jon Infante. Handbook of Clinical Neurology, Vol. 115 (3 rd series), 2013. Chapter 51 Peripheral nerve involvement in hereditary cerebellar and multisystem degenerative disorders. Pages 907 -932.

Сенсорная Нейропатия Сначала поражается глубокая чувствительность, что ведет к утрате вибрационного чувства, сенситивной атаксии и снижению сухожильных рефлексов Отсутствие рефлексов на нижних конечностях – важный диагностический признак атаксии Фридрейха. Однако не следует забывать о существовании атипичного варианта АФ - фенотипе FARR (FA with retained reflexes).

В дальнейшем вовлекается и поверхностная чувствительность – болевая, тактильная, температурная. Пациенты могут страдать от нейропатических болей и склонны к образованию язв на стопах.

Также вовлекаются вегетативные волокна, в связи с чем в дистальных отделах конечностей наблюдается повышенная потливость в сочетании с низкой кожной температурой

Поражение кортикоспинальных трактов Нарушение синтеза АТФ в мышечной ткани

Повышенная утомляемость Медленно прогрессирующая симметричная мышечная слабость, которая затрагивает в первую очередь проксимальную группу нижних конечностей Патологические стопные знаки Повышения рефлексов с нижних конечностей не наблюдается

Спастичность нижних конечностей Спастичность редко наблюдается при «классическом» варианте АФ (до 15%) Болезненны Сгибательн Мышечная ые При этом она е мышечные манифестным Контрактуры может быть скованность деформации признаком АФ с спазмы поздним началом (Late Onset Friedreich’s Ataxia = LOFA), что затрудняет диагностику

Мышечная слабость и спастичность в совокупности с атаксией становятся главной причиной инвалидизации пациентов Средний возраст начала использования инвалидной коляски 18, 2 года, при этом мышечная сила пациентов составляет около 80% от «нормы» Пациенты полностью теряют способность ходить в 20, 5 лет – мышечная сила в это время снижается до 56% от «нормы» Dürr A, Cossee M, Agid Y, Campuzano V, Mignard C, Penet C, et al. Clinical and genetic abnormalities in patients with Friedreich's ataxia. New England Journal of Medicine. 1996; 335(16): 1169 -75.

Дисфагия Появляется на поздних стадиях заболевания • Нарушение глотания и жевания • Вытекание пищи и жидкости изо рта • Регургитация в нос • Ощущение комка в горле

Нарушения зрения 1. Атрофия зрительного нерва. В первую очередь теряется контрастное зрение. 2. Квадратноволновые подергивания глаз Silva Sieger FA, Díaz Silva GA, Ardila Vera MA, Saavedra Chacon MF, Mendez Díaz SC. Cardiac transplantation for dilated cardiomyopathy in a patient with friedreich's ataxia: A case report. International Journal of Case Reports and Images 2012; 3(6): 30– 33.

Нарушение слуха В то время как звуковосприятие остается в норме, со временем практически у 100% пациентов с атаксией Фридрейха отмечается нарушение в проводниковой и центральной частях слухового анализатора. У пациентов с АФ отмечается снижение скорости обработки слуховой информации и нарушается понимание речи.

Нарушения мочеиспускания Отмечаются у 20 40% пациентов. Не коррелирует с количеством GAA повторов, но зависят от длительности заболевания. Наиболее частая проблема – гиперактивный мочевой пузырь. Она приводит к недержанию мочи у 27% пациентов

Атаксия Сенсорная нейропатия Мышечная слабость Дисфагия Нарушения зрения Тугоухость Нарушение работы тазовых органов

От чего наступает смерть больных с атаксией Фридрейха Причина неизвестна [ПРОЦЕНТ] [ИМЯ КАТЕГОРИИ] [ПРОЦЕНТ] Другие причины [ПРОЦЕНТ] [ИМЯ КАТЕГОРИИ] [ПРОЦЕНТ] Кардиологические нарушения являются главной причиной смерти пациентов с АФ Amy Y. Tsou, Erin K. Paulsen et al. Mortality in Friedreich Ataxia. Journal of the Neurological Sciences. 2011; 307: 46 -9

Предсердные Аритмии В подавляющем большинстве случаев в виде ФП пароксизмальной или персистирующей формы Но кроме ФП возможна синусовая аритмия. Являются основной причиной смерти или вносят значительный вклад в наступление смерти в 16% случаев

Кардиомиопатия Отмечается концентрическая симметричная гипертрофия ЛЖ. Причем индекс массы ЛЖ увеличен не у всех пациентов, но у всех отмечается увеличение относительной толщины стенки ЛЖ

Эхокардиограмма 1. Увеличение относительной толщины стенки ЛЖ – наиболее ранний признак, указывает на ремоделирование миокарда и не так сильно зависит от пола 2. Возможно увеличение индекса массы ЛЖ 3. Снижение КДО 4. ФВ остается в норме

Изменения, найденные при биопсии миокарда 1 • Выраженный интерстициальный фиброз 2 • Фокальная дегенерация мышечных волокон 3 • Отдельные участки миокарда с резким повышением уровня железа.

Прогрессирующее повреждение кардиомиоцитов у пациентов с АФ Окрашивание смежных отделов на железо, ферритин и ферропротеин выявляет прогрессирующую деструкцию кардиомиоцитов. a-c окраска на Fe d-f окраска на ферритин g-i окраска на ферропротеин Ramirez RL et al. Relation of cytosolic iron excess to cardiomyopathy of Friedreich's ataxia. The American Journal of Cardiology. 2012; 110(12): 1820 -7

верхней строке На средней полосе На нижней строке последняя стадия кардиомиоцит еще более серьезное разрушения. Железо в интактен, но поражение. скоплений виде крупных Накопление Fe накопление представляет собой фагоцитированные ферритина уже всю занимает почти по молекулы металла. всей саркоплазме саркоплазму. Ферритин полностью Ферритин и заполняет опустошенное волокно. Остаются ферропротеин только следы располагаются уже не ферропротеина – диффузно, а в виде предположительно внутри макрофагов гранул. Ramirez RL et al. Relation of cytosolic iron excess to cardiomyopathy of Friedreich's ataxia. The American Journal of Cardiology. 2012; 110(12): 1820 -7

Сколиоз Наблюдается у 60 80% пациентов Встречается два паттерна развития сколиоза. 1. При первом сколиоз возникает в возрасте до 10 лет, прогрессирует и сильно выражен с образованием угла более 60 градусов 2. Возникает позже, не прогрессирует, изгиб менее 40 градусов

Сколиоз До операции После операции Tsirikos A. I. , Smith G. Scoliosis in patients with Friedreich’s ataxia. J Bone Joint Surg Br 2012; 94 -B: 684– 9.

Сколиоз До операции После операции Tsirikos A. I. , Smith G. Scoliosis in patients with Friedreich’s ataxia. J Bone Joint Surg Br 2012; 94 -B: 684– 9.

Pes Cavus, или Полая Стопа высокий вогнутый свод стопы пере разгибание альцев в основных п фалангах и сгибание в дистальных Встречается у 80% пациентов, и значительно снижает их мобильность

Сахарный диабет Глюкоза венозной плазмы При проведении ОГТТ >5, 6 ммоль/л– Hb. A 1 c нарушенная >7, 8 ммоль/л– гликемия натощак нарушение >5, 7% – группа толерантности к >7, 0 ммоль/л– высокого риска сахарный диабет глюкозе >6, 5% – сахарный >11, 1 ммоль/л– диабет сахарный диабет Заболеваемость колеблется от 8 до 32% Развивается примерно спустя 15 лет от начала заболевания У пациентов с АФ необходимо ежегодно проверять уровень глюкозы.

В основе СД при атаксии Фридрейха лежит как дефицит инсулина, так и инсулинорезистентность В связи с этим в комплекс терапии СД входит изменение образа жизни, диета, инсулинотерапия и прием препаратов, снижающих инсулинорезистентность.

Диагностика

Диагностика Выявление экспансии тринуклеотидных повторов GAA на 1 интроне гена FXN • диагноз АФ подтвержден, если выявляется увеличение повторов на обоих аллелях Определение точечных мутаций гена FXN • диагноз АФ подтвержден, если выявляется увеличение повторов на одном аллеле и точечная мутация на другом Измерение уровня фратаксина в периферических лимфоцитах

Список точечных мутаций гена FXN, которые приводят к развитию атаксии Фрирейха 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. c. 1 A-C 1 c. 1 A-T N/A c. 2 T-C c. 3 G-A c. 3 G-T p. Leu 106 Ser p. Leu 106 X p. Tyr 118 X p. Asp 122 Tyr p. Gly 130 Val p. Asn 146 Lys p. Ile 154 Phe p. Trp 155 Arg p. Trp 155 X p. Leu 156 Pro p. Arg 165 Cys 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. p. Arg 165 Pro p. Trp 173 Gly p. Leu 182 Phe p. Leu 182 His p. His 183 Arg p. Leu 186 Arg p. Leu 198 Arg IVS 1 ds+5 G-C IVS 3 ds+1 G-A IVS 3 as-2 A-G IVS 4 ds+2 T-G c. 165+1 G-A c. 2 del. T c. 11_12 del. TC c. 100 del. G c. 104 del. C 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. c. 157 del. C c. 118 del. C c. 317 del. T c. 340_352 del 13 c. 158 ins. C c. 296 ins. T c. 202_205 del. G TCAins. TTG c. 371_376 del 6 i ns 15 deletion exon 5 a deletion exon 4, 5 deletion exon 2, 3 deletion exon 4 deletion whole gene

Диагностические критерии Атаксии Фридрейха Критерии G. Geoffroy et al (1976) Основные 1. Начало до конца пубертата 1. Начало до 25 лет (никогда старше 20 лет) 2. Прогрессирующая неремиттирующая 2. Прогрессирующая атаксия тулофища и конечностей 3. Отсутствие коленных и ахилловых 3. Дизартрия рефлексов 4. Потеря проприоцептивной и вибрационной чувствительности 5. Отсутствие сухожильных рефлексов 6. Мышечная слабость Дополнительные 1. 2. 3. 4. Поддерживающие (при отсутствии дополнительных критериеев) Harding (1981) Патологические стопные рефлексы 1. Дизартрия Полая стопа 2. Патологические стопные рефлексы Сколиоз Кардиомиопатия 1. Имеется брат/сестра, которые подходят под основные и дополнительные критерии 2. Скорость проведения по срединному нерву >40 м/с – исключается болезнь Шарко-Мари-Тутта типа 1 А и 1 В

Генетическое исследование на АФ следует проводить: Во всех случаях ранних идиопатических атаксий, если причина болезни не ясна и не может быть исключен аутосомнорецессивный тип наследования В случаях атаксий дегенеративной природы с четким аутосомнорецессивным наследованием – независимо от возраста дебюта заболевания В случаях спорадических атаксий дегенеративной природы (независимо от возраста) – при наличии в клинической картине хотя бы отдельных симптомов, обычно свойственных атаксии Фридрейха (например, кардиомиопатии, нарушений глубокой чувствительности и т. д. ) С. А. Клюшников, С. Н. Иллариошкин. Алгоритм диагностики наследственных атаксий. Нервные болезни. 2012; 1: 7 12

Дифференциальный диагноз

Атаксия с дефицитом витамина Е 1 • Имеет весьма сходную клинику с АФ 2 • Возникает вследствие мутации гена TTPA. 3 • Диагностика – определение концентрации сывороточного витамина Е. 4 • можно лечить пожизненным приемом витамина E. • Клинические проявления включают в себя прогрессирующую атаксию, дизартрию, арефлексию и патологические стопные знаки. • Возможна кардиомиопатия, однако ее нельзя назвать классическим проявлением болезни. • Чаще, чем при АФ, отмечается снижение остроты зрения и титубация головы.

Нейровизуализация Отсутствие выраженной атрофии мозжечка Слева – пациент 14 лет с атаксией Фридрейха: видна атрофия спинного мозга Справа – пациент 35 лет с атаксией телеангиэктазией: видна атрофия мозжечка и уменьшение объема ствола мозга Атрофия шейного отдела спинного мозга

Нейровизуализация Louisa P. Selvadurai 1, Ian H. Harding 1 et al. Cerebral and cerebellar grey matter atrophy in Friedreich ataxia: the IMAGE-FRDA study. Journal of Neurology. 2016: 13. 08

Cerebellar volume differences. Areas with significantly less grey matter in FRDA relative to controls (top; blue = FRDA

Лечение

Лечение Идебенон Деферипрон Эпоэтин Альфа Egb-761 • Структурный аналог коэнзима Q-10 • Пероральный хелатор железа • Эритропоэтин. Предположительно повышает уровень фратаксина в периферических лейкоцитах • Экстракт листьев Гинкго Билоба. Антиоксидант и нейропротектор Пиоглитазон • Индуцирует экспрессию ферментов, участвующих в работе митохондрий Резвератрол • Антиоксидант. Предположительно увеличивает уровень фратаксина в периферических лейкоцитах Витамин Е-Коэнзим Q 10 • Антиоксиданты. Улучшают энергетический метаболизм в мышцах, не влияя на кардиомиоптию и неврологические проявления

Лечение Согласно выводам двух небольших опубликованных РКИ с низкой степенью доказательности, которые были включены в обзор, антиоксиданты не улучшают неврологические симптоматику при атаксии Фридрейха. Еще одно большое исследование идебенона (232 пациента с АФ), как сообщается, не выявило положительное неврологической и кардиологической динамики, но информация по этому исследованию не доступна для анализа. После опубликования это исследование скорее всего повлияет на степень доказательности выводов. Kearney M, Orrell RW, Fahey M, Brassington R, Pandolfo M. Pharmacological treatments for Friedreich ataxia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2016, Issue 8. Art. No. : CD 007791.

Лечение Симптоматическое и поддерживающее Мультидисциплинарная тактика ведения Продолжительное медицинское наблюдение Медико-генетическое консультирование для пациентов и их родственников

Ведение пациента с АФ 1. Ежегодный неврологический осмотр Ø Для оценки нарастания неврологического дефицита можно использовать шкалы ICARS (International Co-operative Ataxia Rating Scale) и FARS (Friedreich’s Ataxia Rating Scale)

Ведение пациента с АФ ü Ежегодное кардиологическое обследование, включающее ЭКГ, Эхо. КГ и холтеровское мониторирование Агрессивное лечение ранних признаков СН ü Ежегодная рентгенография спины ü Мониторирование уровня глюкозы при помощи ОГТТ ü Ежегодное офтальмологическое обследование ü Аудиометрия

Проблема обеспечения мобильности Атаксия и мышечная слабость Комплекс упражнений на тренировку баланса и ходьбы Нарушения скелета Ортопедические приспособления Сенсорная стимуляции ног Ежедневные физические упражнения Спастичность Лекарственные средства Инъекции ботулотоксина Оперативное вмешательство Ортопедические операции Комплекс физических упражнений Средства передвижения Трости Ходунки для взрослых Инвалидная коляска

Медико-генетическое консультирование Отношение к пробанду Риск носительства мутантного гена Риск иметь ребенка с АФ Пробанд 1 1: 170 Родители 1 1: 4 Тетя/дядя 1: 2 1: 680 Братья и сестры 1: 4 1: 1360 Двоюродные братья/сестры 1: 4 1: 1360 Ребенок двоюродного брата/сестры 1: 8 1: 2270 ü ДНК диагностику рекомендуется проводить, начиная с ближних родственников, так как при негативных результатах проводить диагностику более дальних родственников не придется

Беременность До беременности 28, 6% женщин субъективно ощущали себя лучше во Во время беременности 1. Генетическая диагностика Лечение осложнений 1. Тщательно партнера Проводились исследования на 88 следить запациенток указали на то, что их состояние Роды 35, 7% работой 2. Планирование беременных пациентках, которые не Не всего они страдали от рекомендуется сердца ухудшилось – чаще семьи использование выявили Контроль АФ слабости и трудностей с Женщины с АФ увеличения с повышенными рисками 2. связи 1. Сульфата динамики какой-либокоординацией и балансом магния могут рожать акушерской патологии. через неврологических 2. Бетанарушений адреномиметиков естественные родовые Остальные 35, 7% не отметили изменений в своем пути. состоянии Возможно использование эпидуральной и спинальной Friedman LS et al. Pregnancy with Friedreich ataxia: a retrospective review of medical risks and psychosocial implications. American Journal of анестезии Obstetrics and Gynecology. 2010; 203(3): 224.

25/09 – международный день информирования об атаксиях

Спасибо за внимание

Список используемой литературы 1. José Berciano, Antonio García, Jon Infante. Handbook of Clinical Neurology, Vol. 115 (3 rd series), 2013. Chapter 51 Peripheral nerve involvement in hereditary cerebellar and multisystem degenerative disorders. Pages 907 -932. 2. Vegard Bruun Wyller, Kristine Jacobsen, Mai Britt Dahl, Hilde Nilsen, Simone Proske, Thorsten Horter, Henrik Brun. Interferon gamma may improve cardiac function in Friedreich’s ataxia cardiomyopathy. International Journal of Cardiology. Accepted date: 28 June 2016 (x) 3. С. А. Клюшников, С. Н. Иллариошкин. Алгоритм диагностики наследственных атаксий. Нервные болезни. 2012; 1: 7 12 (x) 4. S Vermeer, B P C van de Warrenburg, M A A P Willemsen et al. Autosomal recessive cerebellar ataxias: the current state of affairs. J Med Genet 2011; 48: 651 -659. (x) 5. Brent L Fogel, Susan Perlman. Clinical features and molecular genetics of autosomal recessive cerebellar ataxias. Lancet Neurol 2007; 6: 245– 57. (x) 6. Consensus clinical management guidelines for Friedreich ataxia. November 2014. (x) 7. Srinivasan Muthuswamy and Sarita Agarwal. Friedreich Ataxia From the Eye of a Molecular Biologist. The Neurologist 2015; 20: 51– 55 (x)

Список используемой литературы 8. Louisa P. Selvadurai 1, Ian H. Harding 1 et al. Cerebral and cerebellar grey matter atrophy in Friedreich ataxia: the IMAGE-FRDA study. Journal of Neurology. 2016: 13. 08 (x) 9. Pandolfo M. Friedreich ataxia: The clinical picture. Neurol (2009) 256 [Suppl 1]: 3– 8 (x) 10. Morral et al. Pathology and pathogenesis of sensory neuropathy in Friedreich's ataxia. Acta Neuropathol. 2010 Jul; 120(1): 97 -108. (x) 11. Kearney M, Orrell RW, Fahey M, Brassington R, Pandolfo M. Pharmacological treatments for Friedreich ataxia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2016, Issue 8. Art. No. : CD 007791. 12. Mathieu Anheim et al. The Autosomal Recessive Cerebellar Ataxias. New England Journal of Medicine 2012; 366: 636 46. (x) 13. Tsirikos A. I. , Smith G. Scoliosis in patients with Friedreich’s ataxia. J Bone Joint Surg Br 2012; 94 B: 684– 9. (x) 14. Tsou, Paulsen et al. Mortality in Friedreich Ataxia. Journal of the Neurological Sciences. 2011; 307: 46 -9 (x) 15. Schmucker and Puccio. Understanding the molecular mechanisms of Friedreich’s ataxia to develop therapeutic approaches. Human Molecular Genetics, 2010, Vol. 19, Review Issue 1 (x)

Полезные ссылки 1. FARA (Friedreich's Ataxia Research Alliance) - www. curefa. org 2. National Ataxia Foundation – www. ataxia. com 3. Видео неврологического осмотра пациентки с АФ – х 4. Видео пациентки с АФ – х 5. Видео с квадратноволновыми подергиваниями глаз – x