ASTMA PATOGENEZA ROZPOZNWANIE I LECZENIE Dr n med

ASTMA PATOGENEZA, ROZPOZNWANIE I LECZENIE Dr n. med. Joanna Mazurek Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych Pneumonologii i Alergologii

Grupy wiekowe (w latach) 0, 5 - 11 0, 7 – 3 0, 8 – 3, 6 0 – 9, 4 1 – 23 1, 6 – 29 8, 1 – 38, 1 4, 3 – 22, 8 Max. liczba przypadków /1000 x rok Epidemiologia astmy Ronmark E 1999

Epidemiologia astmy-częstość występowania astmy u dzieci Kraj Rok badania Astma Świszczący oddech Atopia Australia 1991 -93 10, 3 24, 3 39, 3 Australia-Aborygeni 1991 0, 1 8, 4 20, 5 Nowa Zelandia 1989 8, 1 17, 9 45 Anglia 1993 10 23 - Niemcy 1995 -96 7, 9 8, 1 32, 1 Dania 1992 -93 6, 6 - - Hiszpania - 4 - 11 14 - Chiny 1992 - 1, 1 49 Kenia 1991 3, 3 - - USA 1986 -97 - 26, 8 40 Polska - 7 - 10 - - Część danych pochodzi z badania ISAAC 1998

Astma - czynniki osobnicze uwarunkowania genetyczne Dziedziczenie w astmie ma charakter wielogenowy n zespół genów dla cytokin IL-3, IL-4, IL-5 n gen dla łańcucha beta receptora Fc RI, n HLA kl II – HLADRB 1*15 n gen dla TNF n gen dla INF n nadreaktywność oskrzeli n atopia Płeć Rasa Otyłość

Astma –czynniki środowiskowe Czynniki wywołujące (alergeny wziewne sezonowe lub całoroczne, alergeny pokarmowe, udział infekcji wirusowych, dym papierosów, alergeny lub substancje drażniące obecne w środowisku: kleje, farby, rozpuszczalniki itd. ) n Czynniki wyzwalające i/lub nasilające objawy (zimne powietrze, wysiłek, aspiryna, 2 - blokery) n

Czynniki ryzyka wystąpienia astmy n n n n Atopia Dodatni wywiad rodzinny w kierunku astmy (szczególnie matki) Zakażenia RSV Płeć męska Wcześniactwo Czynność płuc (zaburzenia przepływu i nadreaktywność oskrzeli) Ekspozycja na dym tytoniowy AZS Czynniki socjoekonomiczne Zachodni tryb życia Dieta Stosowanie antybiotyków Uczulenie na kurz domowy (do 2 rż) Peat 1995; Nowak 1996; Lemanske 2002

„Asthma is like love”. Gross NJ Am Rev Respir Dis 1980; 121: 2003 -204 Everybody knows what it is but nobody can define it.

Astma-definicja Astma jest przewlekłą chorobą zapalną dróg oddechowych, w której uczestniczy wiele komórek i substancji przez nie uwalnianych. Przewlekłe zapalenie jest przyczyną nadreaktywności oskrzeli prowadzącej do nawracających epizodów świszczącego oddechu, duszności, ściskania w klatce piersiowej i kaszlu, występujących szczególnie w nocy i nad ranem. Epizodom tym zwykle towarzyszy rozlana obturacja oskrzeli o zmiennym nasileniu, często ustępująca samoistnie lub pod wpływem leczenia. Global INitiative for Asthma/ Światowa Inicjatywa Zwalczania Astmy. Raport NHLBI/WHO (2005 r) www. ginasthma. org

Astma jest chorobą przewlekłą Podłożem jest przewlekły proces zapalny błony śluzowej oskrzeli, który toczy się w okresie bezobjawowym. Wyrazem tego jest: Ø Ø Ø Wzmożona przepuszczalność naczyń Uszkodzenie nabłonka Obecność w błonie śluzowej nacieków komórkowych

Zapalenie Ø Ø Przejawem zapalenia jest obecność pobudzonych komórek zapalnych w obrębie zajętej tkanki Rodzaj komórek zapalnych zmienia się wraz z charakterem zapalenia Nasilenie stanu zapalnego zależy od liczby komórek i stopnia ich aktywacji Komórkami zapalnymi w astmie są eozynofile, k. tuczne, limfocyty, neutrofile, makrofagi, fibroblasty

Zapalenie alergiczne Ø Złuszczanie nabłonka oskrzeli Ø Złogi kolagenu pod błoną podstawną nabłonka Ø Obrzęk błony śluzowej Ø Pobudzone mastocyty Ø Nacieki z komórek zapalnych: eozynofilów, neutrofilów, limfocytów

SCHEMAT REAKCJI ALERGICZNEJ

Fazy zapalenia alergicznego faza wczesna komórki mediatory faza późna faza naprawcza mastocyty bazofile makrofagi eozynofile bazofile monocyty fibroblasty miofibroblasty histamina tryptaza heparyna LT, PG Th 2 Ig. E IL-4, IL-13, IL-9, IL-3 GM-CSF, ECP, EPO, EPX, MBP, TNF , PAF, LT TGF , EGF Th 2 VCAM IL-5, IL-3 kolagen proteoglikany uszkodzony nabłonek

KOMPONENTA NEUROGENNA ZAPALENIA ALERGICZNEGO Barnes PJ, European Respiratory Monograph 23, Vol 8, Jan 2003

CZYNNIKI TRANSKRYPCYJNE Barnes PJ, European Respiratory Monograph 23, Vol 8, Jan 2003

P Howarth Berlin 1999

Zmiany strukturalne w drogach oddechowych w przebiegu astmy n n Uszkodzenie nabłonka dróg oddechowych, złuszczanie się nabłonka Niedobór mediatorów hamujących: endopeptydaz, PGE 2 Przerost mięśniówki gładkiej Wzmożona reaktywność na substancje kurczące oskrzela NADREAKTYWNOŚĆ OSKRZELI (reagowanie skurczem oskrzeli na bodźce, które u osób zdrowych nie wywołują wzrostu oporu powietrza w drogach oddechowych)

Czynniki nasilające nadreaktywność oskrzeli Ekspozycja na alergen n Ekspozycja na czynniki fizyko-chemicze n Uszkodzenie nabłonka dróg oddechowych u Infekcyjne u Toksyczne n

Skurcz oskrzeli Przed 10 minut po inhalacji alergenu P Howarth

Astma-mechanizmy obturacji §Skurcz mięśniówki §Wydzielina w świetle oskrzeli §Obrzęk błony śluzowej

Złuszczanie nabłonka P Jeffery, in: Asthma, Academic Press 1998

METODY OCENY STANU ZAPALNEGO W ASTMIE n Bronchoskopia Obrzęk i zaczerwienienie błony śluzowej u BAL- płukanie pęcherzykowo-oskrzelowe u Biopsja błony śluzowej oskrzeli u n Plwocina indukowana (po inhalacji n n roztworem 3 -5% Na. Cl) NO Kondensat powietrza wydychanego

Astma -podział alergiczna Ig. E-zależna niealergiczna Ig. E-niezależna

Astma – szczególne postacie n n n n Astma poinfekcyjna Astma aspirynowa Astma powysiłkowa Kaszlowy wariant astmy (cough variant asthma, zespół Corrao) Astma nocna Astma psychogenna Astma trudna

Astma aspirynowa n n n ok. 4 – 28% (śr. 10%) Często ciężki przebieg U większości chorych pierwsze objawy w 3 – 4 dekadzie życia Triada: polipy nosa, nietolerancja NLPZ, astma Tolerowane leki przeciwbólowe: paracetamol, salicylan sodu, salicylan choliny, salicylamid, chlorochina Nadwrażliwość na niektóre konserwanty i barwniki dodawane do żywności

Astma –rozpoznawanie n Wywiady n Badanie fizykalne n Badania dodatkowe

Astma –rozpoznawanie n Wywiady u Charakterystyczne objawy: duszność, kaszel u Napadowy charakter objawów u Duszności powysiłkowe, nocne, po ekspozycji na alergen, zimne powietrze, wpływ infekcji u Współistnienie objawów z g. d. o lub GERD u Atopia u Wywiady rodzinne u Reakcja na leczenie u Wstępna ocena stopnia ciężkości astmy

Astma –rozpoznawanie n Badanie fizykalne u Bez odchyleń u Świsty i furczenia

Astma –rozpoznawanie n Badania dodatkowe u Badania czynnościowe układu oddechowego (FEV 1, wskaźnik FEV 1/FVC, PEF, MEF 25 -75, PC 20), próba rozkurczowa u Punktowe testy skórne u Badania laboratoryjne (eozynofilia, całkowite i swoiste Ig. E) u RTG klatki piersiowej

Klasyfikacja astmy wg stopni ciężkości Astma ciężka Astma umiarkowana Astma sporadyczna Astma lekka

Astma lekka Astma sporadyczna Obraz kliniczny Obj. 2 x/tydz Obj. nocne 2/m-c Prawidłowe FEV 1 i(lub) PEF między napadami prawidłowa 80%n; dobowa zmienność PEF<20% Zaostrzenia krótkie o różnym nasileniu n § Obraz kliniczny Obj. >2 x/tydz ale <1 x/dzień Obj. nocne>2 x/m-c Prawidłowe FEV 1 i(lub) PEF między napadami prawidłowa 80%n; dobowa zmienność PEF 20 -30% Zaostrzenia mogą zaburzać aktywność

Astma ciężka Astma umiarkowana Obraz kliniczny Objawy codziennie Obj. nocne>1 x/tydz Konieczność codziennej inhalacji krótko-działającego 2 -mimetku FEV 1 i(lub) PEF 60 -80%n; dobowa zmienność PEF>30% Zaostrzenia zaburzają aktywność 2 x/tydz; mogą utrzymywać się przez kilka dni n § Obraz kliniczny Ciągle utrzymujące się objawy Obj. nocne – często FEV 1 i(lub) PEF 60%n; dobowa zmienność PEF >30% Ograniczenie aktywności fizycznej przez astmę Częste zaostrzenia

LECZENIE FARMAKOLOGICZNE ASTMY wg GINA 2005 w świetle zasad EBM

Klasyfikacja metodologicznej wiarygodności danych Kategoria Źródło danych A Badania z randomizacją, liczne dane B C D Badania z randomizacją, nieliczne dane Badania bez randomizacji i badania obserwacyjne Uzgodniona opinia ekspertów

Leczenie astmy n Leczenie przyczynowe u Eliminacja alergenu u Immunoterapia n Leczenie objawowe u Leki zanoszące objawy u Leki kontrolujące

Podział leków stosowanych w astmie n n Leki znoszące objawy u Krótkodziałające β 2 -mimetyki u Cholinolityki Leki kontrolujące przebieg astmy u Przeciwzapalne t Glikokortykosteroidy t Kromony t Leki antyleukotrienowe t Metyloksantyny t Przeciwciała anty. Ig. E u Rozkurczające oskrzela t Długodziałające β 2 -mimetyki t Metyloksantyny

Plan przewlekłego leczenia astmy Leczenie astmy w warunkach ambulatoryjnych

Cele leczenia astmy – uzyskanie i utrzymanie kontroli choroby u u u u Minimalne objawy przewlekłe, w tym objawy nocne – najlepiej bez objawów Rzadkie zaostrzenia choroby Bez doraźnych interwencji lekarskich Niewielkie lub najlepiej żadne zapotrzebowanie na 2 mimetyki stosowane doraźnie Bez ograniczeń aktywności życiowej PEFR < 20% (niedopuszczenie do powstania nieodwracalnych zmian obturacyjnych) Prawidłowa lub bliska prawidłowej wartość PEF Jak najmniejsze lub nieobecne działania niepożądane stosowanych leków GINA: NHLBI/WHO, 2005

Leczenie astmy uzależnione jest od stopnia ciężkości choroby STOPIEŃ 4: ASTMA CIĘŻKA LECZENIE P-ZAPALNE: Stosowane codziennie • inh. CS – duża dawka • Długodziałający ß 2 -agonista • Doustny CS; DORAŹNIE: • ß 2 -agonista w razie duszności. STEP DOWN przy dobrej kontroli Unikanie ekspozycji na czynniki ryzyka STOPIEŃ 3: ASTMA UMIARKOWANA LECZENIE P-ZAPALNE: Stosowane codziennie • inh. CS – średnia dawka • Długodziałający ß 2 -agonista • Ew lek antyleukotrienowy DORAŹNIE: • ß 2 -agonista w razie duszności. Edukacja chorego na każdym stopniu Unikanie ekspozycji na czynniki ryzyka STOPIEŃ 2: ASTMA LEKKA LECZENIE P-ZAPALNE: Stosowane codziennie • inh. CS – mała dawka lub • Kromon lub długodziałająca teofilina lub lek antyleukotrienowy DORAŹNIE: • ß 2 -agonista w razie duszności. Unikanie ekspozycji na czynniki ryzyka Redukcja leczenia jeśli zachwana kontrola przez co najmniej 3 m-ce Okresowa kontrola STOPIEŃ 1: ASTMA SPORADYCZNA LECZENIE P-ZAPALNE: niepotrzebne DORAŹNIE: • ß 2 -agonista w razie duszności. Unikanie ekspozycji na czynniki ryzyka GINA: NHLBI/WHO, 2005 STEP UP jeśli brak odpowiedniej kontroli pomimo Dobrej współpracy

Glikokortykosteroidy HSP 90 CS Rp AP-1 NF- B

Glikokortykosteroidy – w przewlekłym leczeniu astmy n n Systemowe u Dożylne u Doustne (kat B) u Domięśniowe Wziewne (kat A) u Aerozole u Inhalatory proszkowe u Roztwory do nebulizacji

Glikokortykosteroidy wziewne (kat A) n n n n Najskuteczniejsze leki p-zapalne stosowane w astmie Powodują poprawę czynności płuc nadreaktywność oskrzeli objawy częstość i ciężkość zaostrzeń Poprawiają jakość życia Wskazane w każdym stopniu ciężkości astmy przewlekłej Suissa S, N Engl J Med. 2000 Barnes PJ, AM J Crrit Care Med Djukanovic R, Am Rev Resp Dis 1992 GINA: NHLBI/WHO, 2005

Glikokortykosteroidy - różnice CS Dexamethasone Beclomethason e BDP/BMP Triamcynolone Flunisolide Budesonide Fluticasone 1 Siła działania na podstawie testu zblednięcia skóry 1 0, 4/13 600 3, 6 1, 8 9, 4 18, 0 330 980 1200 Powinowactw o do receptora Chung F, Fabbri LM Asthma Monograph 23, Jan 2003

Wybór kortykosteroidu wziewnego zależy od stopnia ciężkości astmy n n Astma epizodyczna (sporadyczna) – niepotrzebny Astma przewlekła lekka mała dawka CSinh np. <400 g budesonidu/dobę Astma przewlekła umiarkowana średnia dawka CSinh np. 400 -800 g budesonidu/dobę Astma przewlekła ciężka duża dawka CSinh np. >800 g budesonidu/dobę GINA: NHLBI/WHO, 2005

Wybór kortykosteroidu wziewnego zależy od stopnia ciężkości astmy Dobowe dawki inh. CS (podane w mikrogramach - g) preparat małe średnie duże dorośli dzieci beklometazon CFC 200 -500 100 -250 500 -1000 250 -500 >1000 >500 beklometazon HFA 100 -250 50 -200 250 -500 100 -400 >500 >400 budesonid DPI 200 -400 100 -200 400 -800 200 -400 >800 >400 budesonid neb 500 -1000 250 -500 1000 -2000 500 -1000 >2000 >1000 100 -200 250 -500 200 -400 >500 >400 flutikazon 100 -250 ciclesonid* 80 160 320 GINA: NHLBI/WHO, 2005

Glikokortykosteroidy - działania niepożądane ¨ n miejscowe u Grzybica jamy ustnej (5 -10% dorosłych i 1% dzieci) u Dysfonia 30% Ogólnoustrojowe u Niedoczynność kory nadnerczy u Utrata masy kostnej u Zahamowanie wzrostu u dzieci u Jaskra u Zaćma u Zmiany skórne u Zaburzenia psychiczne

β 2 -mimetyki AC Gs ATP Gs Błona komórkowa • Kanał K+aktywowany Ca 2+ • hydrolizy PI • wymiany Na+/Ca 2+ • Na+/K+ATPaza MLCK c. AMP PKG PKA CREB Jądro komórkowe

β 2 -mimetyki n Krótkodziałające (4 -6 h) salbutamol u fenoterol u terbutalina u n Długodziałające (ok. 12 h) formoterol u salmeterol u bambuterol u • Krótkodziałające – w razie duszności • Długodziałające – zapobieganie dusznościom nocnym i powysiłkowym

Krótkodziałające β 2 -mimetyki w leczeniu astmy oskrzelowej (2) n n Niekontrolowane stosowanie zwiększających się dawek krótkodziałających β 2 -mimetyków wziewnych może prowadzić do zaburzeń metabolicznych i kardiologicznych Nadużywanie leków z tej grupy może powodować liczby zgonów w wyniku astmy Garret J, Thorax 1995 Wg GINA powinny być zalecane do stosowania tylko w razie duszności Wzrost zapotrzebowania w ciągu doby na ww. leki może świadczyć o utracie kontroli astmy

β 2 -mimetyki n Działania poza układem oddechowym u HR u Zaburzenia rytmu serca u Drżenie mięśni szkieletowych u p. O 2 u K+ u WKT i CK-MB frakcji wyrzutowej u frakcji HDL u

Synergizm działania kortykosteroidów i β 2 -mimetyków na poziomie komórkowymi i klinicznym n n Wykazano korzystny wpływ CS na liczbę i funkcję β 2 Rp Mak J, Am J Physiol 1995 Uruchomienie kinaz białkowych przez β 2 -mimetyki, które powodują „priming” Rp dla CS oraz modulowanie wewnątrzjądrowej czynności CS Barnes P, Eur Allergy Clin Immunol 2001 n n dawki CS podczas stosowania długodziałającego β 2 mimetyku Dołączenie długodziałającego β 2 -mimetyku wziewnego w znacznym stopniu poprawia kontrolę astmy niż zwiększenie nawet 2 x dawki inh. CS (kat A) Greening AP 1994; Woolcook A 1996; Pawels RA 1997

Metyloksantyny n n n n Rozkurcz mięśni gładkich Poprawa klirensu śluzowo-rzęskowego Zmniejszenie obrzęku błony śluzowej Stymulacja ośrodka oddechowego Zwiększenie pracy mięśni oddechowych Mała rozpiętość terapeutyczna dawek (pożądane stężenie w surowicy w trakcie przewlekłego leczenia 515 g/ml) Dość częste działania niepożądane Dołączanie teofiliny do CSinh jest mniej skuteczne niż dołączenie długodziałających β 2 -mimetyków (kat A) Wilson AJ, Cochrane Data Base Syst. Rev, 2000

Metyloksantyny n Immunomodulujące działanie teofiliny Poprzez hamowanie PDE IV - c. AMP i c. GMP u Poprzez blokadę receptorów adenozynowych u Poprzez zahamowanie napływu jonów Ca 2+ u Ujawnia się przy stężeniach 5 -10 g/ml w surowicy u Polega prawdopodobnie na hamowaniu proliferacji komórek jednojadrzastych i uwalniania cytokin przez limfocyty T u

IL-4 Ig. E Kromony EAR Cl Fc RI Ca 2+ mediatory komórka NANC Komórki nabłonka LAR

Wskazania do stosowania kromonów n n n n astma oskrzelowa lekka i umiarkowana astma atopowa u osób młodych i dzieci astma prowokowana wysiłkiem, zimnym powietrzem oraz innymi niespecyficznymi czynnikami przewidywany kontakt z potencjalnym alergenem w leczeniu skojarzonym z kortykosteroidami wziewnymi w celu zmniejszenia ich dawek pyłkowica, sezonowy i całoroczny alergiczny nieżyt nosa, alergiczne zapalenie spojówek, niektóre postacie alergii pokarmowej cough variant asthma – zespół Corrao (Wykazano p-kaszlowy efekt NS, zwłaszcza po dodaniu go do leku rozkurczającego oskrzela, natomiast nie ma takiego efektu jeśli dodamy go leczonym inh. CS Cherniack, Chest 1990)

Znaczenie kromonów w leczeniu astmy n n Mechanizmy działania kromonów nie są wystarczająco poznane, aby przewidzieć, którzy chorzy skorzystają ze stosowania tych leków; w celu określenia ich skuteczności u konkretnego chorego trzeba je stosować przez 4 – 6 tygodni Znalazły zastosowanie jako leki uzupełniające w terapii zapalenia alergicznego u dorosłych GINA 2005 W badaniach klinicznych : obserwowano nasilenia objawów, poprawę czynności płuc, nadreaktywnosci oskrzeli ale mniejszą skuteczność kromonów niż inh. CS (kat B) Szefler SJ, J Allergy Clin Immunol 1998 Znaczenie kromonów w przewlekłym leczeniu astmy u dzieci (zwłaszcza w wieku przedszkolnym) jest niewielkie – metaanaliza 22 badań z grupa kontrolną wykazała, że w przewlekłym leczeniu astmy u dzieci DSCG nie ma znamiennej przewagi nad placebo (kat A) Tasche, Thorax 2000; GINA 2002

Cholinolityki n n n Bromek ipratropium (8 h) 20 g/dawkę Bromek tiotropium (24 h) SPIRIVA 18 g/dawkę Blokują nieselektywnie rp muskarynowe M 2 i M 3 znosząc biologiczne działanie ACh Działają addycyjnie z 2 -mimetykami (kat B) – dodanie do 2 -mimetyków przynoszą niewielką poprawę w zakresie czynności płuc i ryzyko hospitalizacji Rodrigo G, Am J Med. 1999 Są alternatywnym leczeniem u chorych, którzy nie tolerują 2 -mimetyków

MOŻLIWOŚCI TERAPII ANTYLEUKOTRIENOWEJ FLAP 5 -LO AA 5 -HPETE Syntaza LTC 4 LTA 4 LTC 4 LTD 4 Cys LT Zileuton Genleuton BAY x 1005 MK-886 LTE 4 1 Montelukast Pranlukast Verlukast Zafirlukast Cinalukast O'Byrne PM, Israel E, Drazen J. Antileukotrienes in the treatment of asthma. Ann Intern Med 1997; 127: 472 -80.

Nowe możliwości terapeutyczne n n n Nowe wziewne kortykosteroidy - ciclesonid Antagoniści mediatorów lipidowych: PAF, TXA 2, PGD 2 Analogi PGE 2 Przeciwciała monoklonalne u p-cytokinowe u p-cząsteczkom adhezyjnym u anty-Ig. E (Xolair – omalizumab) Inhibitory proteaz u Inhibitory PDE IV: roflumilast, rolipram, ariflo Antagoniści NANC

Nowe możliwości terapeutyczne – CICLESONID (Alvesco) ciclesonid des-ciclesonid

Nowe możliwości terapeutyczne CICLESONID niehalogenowany inh. CS n uaktywniany w miejscu zapalenia do bardziej aktywnego metabolitu, przez lokalne esterazy (po czym jego powinowactwo do Rp rośnie 100 x) n bardziej skuteczny n mniej miejscowych działań niepożądanych n Kanniess F et al. Pulm Pharm Ther 2001; 14, 2, 141 -147 Postma DS. et al. Eur Respir J 2001; 17, 6, 1083 -1088

Nowe możliwości terapeutyczne anty-Ig. E (Xolair – omalizumab) n n n n Rekombinowane, humanizowane, monoklonalne przeciwciało przeciwko Ig. E Łączy się z wolną Ig. E, nie łączy się z Ig. A i Ig. G Nie łączy się z komórkami Blokuje wiązanie Ig. E do Fc RI Hamuje degranulację komórki po prowokacji alergenowej Powoduje zależne od dawki obniżenie Ig. E Droga podania sc (u chorych na astmę ciężką) kat B Dotychczas stosowane dawki u 5 - 30 g/ kg m. c. / IU/ml Ig. E

Ocena i monitorowanie ciężkości oraz kontroli przebiegu astmy Występowanie objawów ( kaszel, świszczący oddech, duszność) n Występowanie objawów nocnych n Zużycie krótkodziałających β 2 -mimetyków n Badania czynnościowe układu oddechowego (m. in. PEF, PEFR) n GINA: NHLBI/WHO, 2005

Podawanie leków w nebulizacji dyszowy ultradźwiekowy Nebulizator Cecha Zasada działania Sprężony gaz Fala akustyczna Wielkość cząsteczek 2, 5 -4 m 3 -3, 5 m Parowanie i ochłodzenie tak nie aerozolu Destabilizacja cząsteczki nie tak leku §Nie zaleca się stosowania nebulizatorów w leczeniu przewlekłym, ze względu na cenę, czas inhalacji oraz nieprecyzyjne odmierzanie dawki (poza urządzeniami wyposażonymi w dozymetr)

Znacznie poszczególnych grup leków w leczeniu astmy anty. LT cholinolityki 2 -mimetyki Kromony glikokortkosteroidy metyloksantyny