Аспекты канцерогенеза Химический канцерогенезвызывается продуктами жизнедеятельности грибов, плесеней( афлотоксины), полициклическими углеводородами( пирены и бензопирены, в том числе и табачный дым), а также некоторыми синтетическими соединениями. К ним относят классические канцерогены:
Полициклические углеводороды типа-3. 4. бензпирена, винилхлорид, нитрохинолин-1 оксид, N-ацетиламинофлюорен, диметилсульфат, азотистый иприт, этионин, уретан, ССl 4. Их активация протекает двумя путями: 1. тип реакций активации проканцерогеновокислительные реакции. Их катализируют монооксидазы ( оксидаза со смешанной функцией и гидроксилазы).
Эти ферменты локализованы в мембранах ЭПР гепатоцитов, образуют гидроксидериваты и эпоксиды, которые в свою очередь под действием эпоксигидраз превращаются в еще более опасные диолэпоксиды. Второй тип реакций активации проканцерогенов осуществляют ферменты, которые переводят гидрофобные соединения в гидрофильные, что облегчает их выведение из организма. Трансформация канцерогенов в растворимые формы делает их еще более опасными. К канцерогенам, вызывающим трансформацию клеток, без предварительного изменения молекулы относятся алкилирующие соединения.
Физический канцерогенез. Это воздействие факторов физ. природы- ультрафиолетовое, рентгеновское и гамма облучение, ионизирующее облучение альфа- частицами, нейтронами и протонами. Степень альтерации ДНК- дозозависима. Появление опухоли зависит от вида и дозы облучения. • Инородные тела типа –асбеста, некоторые типы пластмасс, также могут являться причиной перерождения клеток, хотя причины перерождения клеток, при таком поражения пока неясны.
Вирусный канцерогенез. Изучена взаимосвязь между двумя типами вирусов- простого герпеса и злокачественными опухолями у людей ( лимфома Беркитта и назофарингеальная карцинома). Предполагается наличие определенных кофакторов, способствующих возникновению злокачественного перерождения.
Метаболизм опухолей Углеводы. Для опухолевых клеток типичен аэробный гликолиз. Причиной чрезмерной активации гликолиза является отсутствие митохондрий в опухолевых клетках, поэтому дефицит ацетил-SКо. А и ТДФ. . Активация гликолиза сопровождается быстрым превращением глюкозы по ПФП, что дает повышенную продукцию рибозо-5 фосфата, как узлового продукта, необходимого для синтеза НК, и нуклеотидов. Гликолиз в опухолевых клетках- основной источник АТФ.
Нуклеотиды и НК Первое проявление злокачественной трансформации- экспрессия генов, которые отвечают за кодирование ключевых ферментов анаболизма и катаболизма НК. Активность первых растет, а вторых падает. Это приводит к накоплению НК и злокачественному росту. Наряду с активацией ферментов анаболических реакций падает активность дегидроурацилдегидрогеназы (ДУДГ), тимидинфосфорилазы, инозинфосфорилазы, ксантиноксидаза и уриказы.
Опухолевые клетки интенсивно синтезируют белки, извлекая необходимые аминокислоты из кровотока, ограничивая тем самым нормальное течение синтеза белка в здоровых клетках. Это приводит к отрицательному азотистому балансу, быстрому снижению массы тела и развитию кахексии. Опухолевые клетки извлекают из общего пула ряд незаменимых аминокислот, вследствие чего, другие, оказавшиеся в избытке, выводятся из организма. Опухоли плохо васкуляризованы, и подкачивают субстраты из близлежащих клеток.
Белки. Синтез белков в опухолевых клетках активируется, в особенности это относится к ядерным белкам гистоновой и негистоновой природы. Предполагается, что это связано с нарушением транспортной функцией биомембран, и проявляется в повышенной проницаемости мембран для ключевых субстратов синтеза белков.
Развитию кахексии способствуют пептиды, продуцируемые опухолевыми клетками, которые также вызывают анорексию. Наиболее характерные изменения в белковом спектре сыворотки крови это : Снижение концентрации сывороточного альбумина, рост уровня гликопротеидов во фракциях –альфа-1, альфа-2, бета- глобулинов ( в частности альфа-1 антитрипсин, церулоплазмин, трансферин).
Липиды. Структурные липиды цитоплазматических мембран опухолевых клеток принципиально не отличаются от нормальных клеток, за исключением более упрощенного полисахаридного компонента. . Однако общее содержание ФЛ повышено, увеличена интенсивность их метаболизма. Это соответствует ускоренному делению клеток, повышенной потребности в липидных компонентах мембран, Сказанное относится и к ХС. Ускоренный метаболизм липидов, в опухоли, сопровождается повышенным потреблением ТГ жировых депо. Следствиеистощение.
Биохимическая диагностика Опухолевые маркеры- ОМ: Белки, биологически активные пептиды, гормоны, ферменты и метаболиты, которые синтезируются раковыми клетками, или нормальными клетками, в ответ на развитие рака. ОМ синтезируются только в организме опухоленосителя и отсутствуют в нормальных клетках , т. к. являются продуктами аномальной экспрессии генома раковой клетки.
Развитие опухоли сопровождается появлением белков, синтез которых прекращается в процессе онтогенеза. Эти белки- альфа, бета и гаммапротеины, а также канцероэмбриональный антиген, которые и используют в диагностике.
ОМ делят на три группы: 1. первичные опухолево- ассоциированные; 2. вторичные, продуцируемые опухолью ( специфические и неспецифические); 3. вторичные, индуцируемые опухолевой болезнью. Современные биохимические и иммунологические методы позволяют выявить неоплазму, когда число опухолевых клеток достигает 109 - 1010, а уровень секретируемого опухолью маркера от 1 до нескольких фемтомолей на 1 мл биол. Жидкости.
В клинической практике используют такие онкофетальные белки как раковый эмбриональный антиген, альфа- фетопротеин (АФП), плацентарные белки( хорионический гонадотропин, плацентарная щелочная фосфатаза), дифференцировочные антигены лимфоцитов, тканевый полипептидный спец. антиген. При раке легком- -НСЕ( нейроспецифическая енолаза).
При раке предстательной железы наиболее чувствителен простатический специфический антиген. При карциноме печени- АФП. К ОМ, которые появляются в организме больного в ответ на развитие опухоли, относятся белки острой фазы воспаления- ферритин, церулоплазмин, гаптоглобулин, С- реактивный белок, изоформы ЛДГ и креатинкиназы.
Скачать презентацию Аспекты канцерогенеза Химический канцерогенезвызывается продуктами жизнедеятельности грибов плесеней
Молекулярные аспекты канцерогенеза.ppt