Artículos de la Revista de la Asociación Americana

Artículos de la Revista de la Asociación Americana de Oncología Clínica Journal of Clinical Oncology Volume 26, Issue 35 10 de Diciembre del 2008

Índice n Lymphedema and Quality of Life in Breast Cancer Survivors: The Iowa Women's Health Study Rehana L. Ahmed, Anna Prizment, De. Ann Lazovich, Kathryn H. Schmitz, and Aaron R. Folsom JCO Dec 10 2008: 5689– 5696 n Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Overexpression As a Prognostic Factor in n a Large Tissue Microarray Series of Node-Negative Breast Cancers Stephen Chia, Brian Norris, Caroline Speers, Maggie Cheang, Blake Gilks, Allen M. Gown, David Huntsman, Ivo A. Olivotto, Torsten O. Nielsen, and Karen Gelmon JCO Dec 10 2008: 5697– 5704 Wild-Type BRAF Is Required for Response to Panitumumab or Cetuximab in Metastatic Colorectal Cancer Federica Di Nicolantonio, Miriam Martini, Francesca Molinari, Andrea Sartore- n Bianchi, Sabrina Arena, Piercarlo Saletti, Sara De Dosso, Luca Mazzucchelli, Milo Frattini, Salvatore Siena, and Alberto Bardelli JCO Dec 10 2008: 5705– 5712 Cohort Study of Fatty Acid Synthase Expression and Patient Survival in Colon Cancer Shuji Ogino, Katsuhiko Nosho, Jeffrey A. Meyerhardt, Gregory J. Kirkner, Andrew T. Chan, Takako Kawasaki, Edward L. Giovannucci, Massimo Loda, and Charles S. Fuchs JCO Dec 10 2008: 5713– 5720 n Five-Year Data and Prognostic Factor Analysis of Oxaliplatin and Irinotecan Combinations for Advanced Colorectal Cancer: N 9741 Hanna K. Sanoff, Daniel J. Sargent, Megan E. Campbell, Roscoe F. Morton, Charles S. Fuchs, Ramesh K. Ramanathan, Stephen K. Williamson, Brian P. Findlay, Henry C. Pitot, and Richard M. Goldberg JCO Dec 10 2008: 5721– 5727

Índice n Impact of Molecular Staging Methods in Primary Melanoma: Reverse. Transcriptase Polymerase Chain Reaction (RT-PCR) of Ultrasound-Guided Aspirate of the Sentinel Node Does Not Improve Diagnostic Accuracy, But RTPCR of Peripheral Blood Does Predict Survival Christiane A. Voit, Gregor Schäfer. Hesterberg, Martina Kron, Alexander C. J. van Akkooi, Juergen Rademaker, Ansgar Lukowsky, Alfred Schoengen, Markus Schwürzer-Voit, Wolfram Sterry, Markus Krause, Joachim Röwert. Huber, and Alexander M. M. Eggermont JCO Dec 10 2008: 5742– 5747. n Phase III Trial Comparing Concurrent Biochemotherapy With Cisplatin, Vinblastine, Dacarbazine, Interleukin-2, and Interferon Alfa-2 b With Cisplatin, Vinblastine, and Dacarbazine Alone in Patients With Metastatic Malignant Melanoma (E 3695): A Trial Coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group Michael B. Atkins, Jessie Hsu, Sandra Lee, Gary I. Cohen, Lawrence E. Flaherty, Jeffrey A. Sosman, Vernon K. Sondak, and John M. Kirkwood JCO Dec 10 2008: 5748– 5754. n Phase II Study of Carboplatin and Pemetrexed for the Treatment of Platinum-Sensitive Recurrent Ovarian Cancer Ursula A. Matulonis, Neil S. Horowitz, Susana M. Campos, Hang Lee, Julie Lee, Carolyn N. Krasner, Suzanne Berlin, Maria R. Roche, Linda R. Duska, Lauren Pereira, Deborah Kendall, and Richard T. Penson JCO Dec 10 2008: 5761– 5766

Índice n Phase III Study of Cisplatin, Etoposide, and Concurrent Chest Radiation With or Without Consolidation Docetaxel in Patients With Inoperable Stage III Non– Small-Cell Lung Cancer: The Hoosier Oncology Group and U. S. Oncology Nasser Hanna, Marcus Neubauer, Constantin Yiannoutsos, Ronald Mc. Garry, James Arseneau, Rafat Ansari, Craig Reynolds, Ramaswamy Govindan, Anton Melnyk, William Fisher, Donald Richards, Daniel Bruetman, Thomas Anderson, Naveed Chowhan, Sreenivasa Nattam, Prasad Mantravadi, Cynthia Johnson, Tim Breen, Angela White, and Lawrence Einhorn JCO Dec 10 2008: 5755– 5760 n Feasibility of Screening for Lynch Syndrome Among Patients With Colorectal Cancer Heather Hampel, Wendy L. Frankel, Edward Martin, Mark Arnold, Karamjit Khanduja, Philip Kuebler, Mark Clendenning, Kaisa Sotamaa, Thomas Prior, Judith A. Westman, Jenny Panescu, Dan Fix, Janet Lockman, Jennifer La. Jeunesse, Ilene Comeras, and Albert de la Chapelle JCO Dec 10 2008: 5783– 5788. n Physicians’ Experiences With BRCA 1/2 Testing in Community Settings Nancy L. Keating, Kathryn A. Stoeckert, Meredith M. Regan, Lisa Di. Gianni, and Judy E. Garber JCO Dec 10 2008: 5789– 5796 n Reducing Uncertainties About the Effects of Chemoradiotherapy for Cervical Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis of Individual Patient Data From 18 Randomized Trials Chemoradiotherapy for Cervical Cancer Meta-Analysis Collaboration JCO Dec 10 2008: 5802– 5812

Lymphedema and Quality of Life in Breast Cancer Survivors: The Iowa Women's Health Study Rehana L. Ahmed, Anna Prizment, De. Ann Lazovich, Kathryn H. Schmitz, Aaron R. Folsom From the Division of Epidemiology and Community Health and Department of Dermatology, University of Minnesota, Minneapolis, MN; and Department of Biostatistics and Epidemiology, Center for Clinical Epidemiology and Biostatistics, University of Pennsylvania, Philadelphia,

Objetivos n El impacto del linfedema o los síntomas relacionados con el brazo en relación a la calidad de vida (HRQOL) en las pacientes sobrevivientes del cáncer de la mama (Br. Ca) no han sido evaluados en una cohorte poblacional significativa.

Materiales y Métodos n n n El estudio de salud de las mujeres de Iowa (IWHS) reportó una encuesta autorealizada sobre la presencia de linfedema o de síntomas del brazo y la calidad de vida (HRQOL) (Medical Outcomes Study Short Form-36) en el año 2004 así también como los datos del diagnóstico de cáncer, tratamiento, evolución y características de salud entre 1986 y 2003. Se estudiaron 1, 287 mujeres, edad 55 a 69 años de base, quienes desarrollaron un cáncer de la mama unilateral. Se utilizó un análisis cruzado para describir la prevalencia de linfedema y síntomas en el brazo con modelos lineares generalizados ajustados por un análisis multivariado para comparar la calidad de vida HRQOL (funcionalidad física, dolor físico, salud general, limitaciones en el rol emocional y físico, vitalidad, función social y salud mental ) entre los 3 grupos de sobrevivientes : mujeres con linfedema (n = 104), mujeres con síntomas en el brazo sin diagnóstico de linfedema (n = 475), y mujeres sin linfedema o síntomas en el brazo (n = 708)

Resultados n n n El tiempo medio (± SE) entre el diagnóstico de cáncer de la mama y la evaluación del linfedema fue de 8. 1 ± 0. 2 años. Entre las pacientes sobrevivientes de cáncer de mama , el 8. 1% auto-reportaron el diagnóstico del linfedema, y el 37. 2% auto -reportó los síntomas del brazo. El conocimiento del linfedema fue menor entre las sobrevivientes sin diagnóstico de linfedema (n = 1, 183). Luego de un análisis multivariado, las mujeres con diagnóstico de linfedema o síntomas del brazo sin diagnóstico de linfedema tuvieron menor calidad fisica y mental (HRQOL) comparado con laas mujeres sin linfedema o con síntomas en el brazo. El efecto del tamaño fue de medio a moderado. Se vió una relación de dosis respuesta entre el número de síntomas del brazo y una menor calidad de vida (HRQOL).

Conclusiones n n En el grupo de IWHS, la evaluación de la calidad de vida ( HRQOL) fue menor en las pacientes sobrevivientes de cáncer de la mama con diagnóstico de linfedema y para aquellas con síntomas en el brazo, pero sin linfedema. Serán necesarios ensayos Clínicos para determinar que tipo de intervención podrá mejorar el linfedema y su impacto en la calidad de vida de las pacientes sobrevivientes al cáncer de la mama. .

Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Overexpression As a Prognostic Factor in a Large Tissue Microarray Series of Node-Negative Breast Cancers Stephen Chia, Brian Norris, Caroline Speers, Maggie Cheang, Blake Gilks, Allen M. Gown, David Huntsman, Ivo A. Olivotto, Torsten O. Nielsen, Karen Gelmon From the Division of Medical Oncology, Breast Cancer Outcomes Unit, and Division of Radiation Oncology, British Columbia Cancer Agency; Genetic Pathology Evaluation Centre and Department of Pathology, University of British Columbia, Vancouver, British Columbia, Canada; and Pheno. Path Laboratories, Seattle, WA

Objetivos n n El receptor del factor de crecimiento epidérmico (HER 2) está asociado con una pobre evolución en aquellas pacientes con cáncer de la mama con ganglios axilares positivos, pero los resultados aún resultan controvertidos en las pacientes con ganglios negativos. Este estudio evalúa el impacto de la sobre-expresión y/o amplificación del HER 2 como pronóstico en una larga serie de pacientes con cáncer de la mama con ganglios negativos.

Materiales y Métodos Una serie de tejido microarray (TMA) fue construido basado en 4. 444 cánceres invasivos de la mama diagnosticados en British Columbia desde 1986 a 1992. n Dentro de esta serie 2. 026 pacientes eran axila negativa, de las cuales el 70% no recibieron terapia adyuvante. n Las series de tejidos (TMA) fueron clasificados por los receptores estrogénicos (ER) y por el HER 2. n Modelos de regresión logística fueron utilizados para estimar el odds ratio a los 10 años de seguimiento. n

Fig A 1. Representación de una serie de grupos de pacientes en tejidos microarray (TMA) Chia, S. et al. J Clin Oncol; 26: 5697 -5704 2008

Resultados n n EL HER 2 fue positivo en 10. 2% de la cohorte de los ganglios negativos. En esta cohorte una peor evolución fue vista en los pacientes con tumores HER 2 -positivos , comparados con las pacientes con tumores HER 2 -negativos , con una sobrevida libre de recaída a los 10 años (RFS; 65. 9% v 75. 5%, respectivamente; P =. 01), distante RFS (71. 2% v 81. 8%, respectivamente; P =. 004), y sobrevida específica por cáncer (BCSS; 75. 5% v 86. 3%, respectivamente; P =. 001). Una tendencia a una peor sobrevida global fue también vista (P =. 06). siendo el HER 2 un factor independiente de mal pronóstico para RFS y BCSS a los 10 años, con odds ratios de 1. 71 (P =. 01) y 2. 03 (P =. 003), respectivamente. El número de tumores HER 2 -positivos de 1 cm fue bajo, pero existió una tendencia a peor evolución en aquellas con tumores T 1 b.

Fig 1. Curvas de Kaplan-Meier en la evolución a 10 - años basadas en el estado del HER 2 neu para toda la cohorte de pacientes con axila negativa (N = 2, 026) Chia, S. et al. J Clin Oncol; 26: 5697 -5704 2008

Fig 2. Las curvas de Kaplan-Meier en la evolución a 10 años basadas en el estado del HER 2 neu en las pacientes con ganglios axilares negativos que no recibieron tratamiento adyuvante (n = 1, 420) Chia, S. et al. J Clin Oncol; 26: 5697 -5704 2008

Fig 3. Curvas de Kaplan-Meier para evolución a 10 - años basadas en HER 2 y estado de receptores estrogénicos (ER) para una cohorte de T 1 (n = 1, 245) Chia, S. et al. J Clin Oncol; 26: 5697 -5704 2008

Fig 4. Las curvas de Kaplan-Meier en la evolución a 10 años basadas en el estado del HER 2 neu en pacientes con tumores de <= 1 -cm (n = 326) y para la cohorte de pacientes que no recibieron tratamiento adyuvante (n = 225) Chia, S. et al. J Clin Oncol; 26: 5697 -5704 2008

Conclusiones n n La sobre-expresión y/o amplificación del HER 2 está correlacionada con una mala evolución en aquellas pacientes cáncer de la mama con ganglios axilares negativos. Estudios mayores son necesarios para definir claramente el impacto en el pronóstico de los tumores HER 2 de 1 cm, en especial en aquellos subgrupos en los que se separar de acuerdo al nivel de los receptores hormonales.

Wild-Type BRAF Is Required for Response to Panitumumab or Cetuximab in Metastatic Colorectal Cancer Federica Di Nicolantonio, Miriam Martini, Francesca Molinari, Andrea Sartore-Bianchi, Sabrina Arena, Piercarlo Saletti, Sara De Dosso, Luca Mazzucchelli, Milo Frattini, Salvatore Siena, Alberto Bardelli From the Laboratory of Molecular Genetics, The Oncogenomics Center, Institute for Cancer Research and Treatment, University of Torino Medical School, Candiolo; The Falck Division of Medical Oncology, Ospedale Niguarda Ca’ Granda; Italian Foundation for Cancer Research–Institute of Molecular Oncology, Milan, Italy; Laboratory of Molecular Diagnostic, Istituto Cantonale di Patologia, Locarno; and Oncology Institute of Southern Switzerland, Ospedale San Giovanni, Bellinzona, Switzerlan

Objetivos Tanto el Cetuximab como el panitumumab resultan efectivos en el 10% al 20%de los pacientes con cáncer colorectal metastásico. n Las mutaciones de KRAS se observan en el 30% al 40% de los pacientes no respondedores. n La serina-treonina kinasa BRAF es el principal efector del KRAS. n Planteamos la hipótesis que aquellos pacientes con KRAS wild-type , la mutación de BRAF puede tener un valor predictivo y/o pronóstico. n

Materiales y Métodos Hemos analizado en forma retrospectiva las respuestas objetivas tumorales, el tiempo a la progresión, la Sobrevida Global (OS), y el estado mutacional del KRAS y BRAF en 113 tumores de pacientes con cáncer colorectal metastásico tratados con cetuximab o panitunumab. n El efecto de la mutación del BRAF V 600 E en las respuestas al cetuximab o panitumumab fue también evaluado, utilizando modelos celulares de CRC. n

Fig 1. Las mutaciones de KRAS y BRAF se correlacionan con una falta de respuesta al tratamiento con anticuerpos monoclonales cuyo target es el receptor del factor de crecimiento epidérmico. Di Nicolantonio, F. et al. J Clin Oncol; 26: 5705 -5712 2008

§ § § Resultados Las mutaciones del KRAS están presentes en el 30% de los pacientes y se asocian con la resistencia tanto al cetuximab como al panitumumab (P =. 011). La mutación BRAF V 600 E fue detectada en 11 de los 79 pacientes que tenían un KRAS wild-type. Ninguno de los pacientes que tenían el BRAF-mutado respondieron al tratamiento, en cambio niguno de los respondedores poseían el BRAF mutado (P =. 029). Los pacientes con BRAF-mutado tienen una sobrevida libre de progresión menor ( P =. 011) , lo mismo que la sobrevida global OS (P <. 0001) que los pacientes wild-type. En las células CRC, la introducción del alelo BRAF V 600 E precisa mejor los efectos terapeúticos tanto del cetuximab como del panitumumab. El tratamiento con los inhibidores del BRAF , como el Sorafenib restauran la sensibilidad tanto al panitumumab como al cetuximab en las células CRC que poseen el alelo V 600 E.

Fig 2. Las mutaciones del KRAS están asociadas con una más corta sobrevida libre de progresión. (PFS) Di Nicolantonio, F. et al. J Clin Oncol; 26: 5705 -5712 2008

Fig 3. (A y B) en pacientes con KRAS wild-type , aquellos que tienen la mutación del BRAF-tienen una sobrevida libre de progresión (PFS) más corta así como tambien menor Sobrevida global (OS) que los pacientes que tienen BRAF wild-type (log-rank test, P =. 0010 y P <. 0001, respectivamente) Di Nicolantonio, F. et al. J Clin Oncol; 26: 5705 -5712 2008

(A y B) The colorectal cancer cell line Di. Fi was transduced with either an empty vector or a BRAF V 600 Eencoding lentiviral vector Fig 4. Di Nicolantonio, F. et al. J Clin Oncol; 26: 5705 -5712 2008

Fig 5. (A) Efectos de la combinación de sorafenib más cetuximab en la proliferación a través de la medición de la bromodeoxyuridina (Brd. U) incorporados en HT-29 y las células COLO-205. Di Nicolantonio, F. et al. J Clin Oncol; 26: 5705 -5712 2008

Conclusiones n n BRAF wild-type es necesario para obtener una respuesta al tratamiento con panitumumab o cetuximab y puede ser utilizado para seleccionar los pacientes que se beneficiarán con este tratamiento. Las terapias que actúan a un doble nivel simultáneamente inhibiendo el receptor del factor de crecimiento epidérmico y al BRAF avalarían el estudio de los pacientes con cáncer Colo -Rectal portadores de la mutación del V 600 E.

Cohort Study of Fatty Acid Synthase Expression and Patient Survival in Colon Cancer Shuji Ogino, Katsuhiko Nosho, Jeffrey A. Meyerhardt, Gregory J. Kirkner, Andrew T. Chan, Takako Kawasaki, Edward L. Giovannucci, Massimo Loda, Charles S. Fuchs From the Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute and Harvard Medical School; Department of Pathology, Channing Laboratory, and Department of Medicine, Brigham and Women's Hospital and Harvard Medical School; Department of Epidemiology, Harvard School of Public Health; and Gastrointestinal Unit, Massachusetts General Hospital, Boston, MA

Objetivos El balance en la energía parece ser muy importante en la patogenia del cáncer de colon. n La síntesis de la ácido grasa sintetasa (FASN) está fisiológicamente regulada por un balance de energía y está frecuentemente sobre-regulada en los pacientes con cáncer colo-rectal. n A pesar de lo cual , la influencia de la expresión FASN en la evolución de los pacientes es incierta. n

Materiales y Métodos Usando la base de datos de 647 pacientes con cáncer de colon en 2 cohortes independientes , la sobreexpresión de la FASN fue detectada en 84 tumores (13%) por immuno-histoquímica. n A través de los modelos de Cox proporcional calculando hazard ratios (HRs) de cáncer de colonespecífico y mortalidades globales , ajustada por las características de los pacientes y relacionada con las características específicas tumorales , incluyendo KRAS, BRAF, p 53, inestabilidad de microsatélite y la metilación del fenotipo de Cp. G island. n

Fig 1. La expresión de Fatty acid synthase (FASN) en el cáncer de colon Ogino, S. et al. J Clin Oncol; 26: 5713 -5720 2008

Resultados n n n Se constataron 279 muertes, incluyendo 160 cánceres de colon , muertes específicas por cáncer. La sobre-expresión FASN está asociada con una significativa reducción en la mortalidad específica por cáncer de colon por ambas univariadas y (ajustados HR, 0. 41; 95% CI, 0. 19 to 0. 89) y un insignificante índice de mejoría en la mortalidad global (ajustada HR, 0. 75; 95% CI, 0. 50 a 1. 13). Notablemente , el efecto de la expresión de la FASN en la mortalidad debe ser diferente de acuerdo al índice de masa corporal (BMI; P interaction =. 019); el HR ajustado de la mortalidad global por sobreexpresión de FASN es de 0. 63 (95% CI, 0. 39 a 1. 02) entre los pacientes con un BMI menor a 27. 5 kg/m 2 y 2. 91 (95% CI, 1. 19 a 7. 12) entre aquellos con un BMI 27. 5 kg/m 2. Los efectos adversos del sobrepeso moderado y/o obesidad en la sobrevida global fue limitada en los tumores FASN-positivos (ajustados HR, 4. 10; 95% CI, 1. 14 a 14. 8; BMI 27. 5 kg/m 2 v < 27. 5 kg/m 2).

Fig 2. Curvas de Kaplan-Meier para (A) Sobrevida específica de cancer de colon y (B) Sobrevida Global de acuerdo a la expresión tumoral de la ácidos grasos sintetasa (FASN) Ogino, S. et al. J Clin Oncol; 26: 5713 -5720 2008

Fig 3. Análisis estratificado de la Acidos Grasos Sintetasa (FASN) y mortalidad específica de cáncer de colon. Ogino, S. et al. J Clin Oncol; 26: 5713 -5720 2008

Conclusiones § Entre los pacientes no obesos con cáncer de colon , la sobre-expresión tumoral de la FASN está asociada con una mejoría en la sobrevida, en cambio entre los pacientes con sobrepeso moderado u obesidad (BMI 27. 5 kg/m 2), la sobre-expresión de la FASN puede predecir una peor evolución.

Five-Year Data and Prognostic Factor Analysis of Oxaliplatin and Irinotecan Combinations for Advanced Colorectal Cancer: N 9741 Hanna K. Sanoff, Daniel J. Sargent, Megan E. Campbell, Roscoe F. Morton, Charles S. Fuchs, Ramesh K. Ramanathan, Stephen K. Williamson, Brian P. Findlay, Henry C. Pitot, Richard M. Goldberg From the Department of Medicine, Division of Hematology/Oncology; and the Lineberger Comprehensive Cancer Center, University of North Carolina, Chapel Hill, NC; Division of Biostatistics, Mayo Clinic,

Objetivos n En este reporte, se actualizaron los datos de Sobrevida Global (OS) y tiempo a la progresión (TTP) del Protocolo del Intergrupo N 9741, luego de un seguimiento medio de 5 años utilizando la estadificación por riesgo y el análisis de los factores pronósticos para determinar si el resultados del tratamiento difirió de acuerdo a diferentes subgrupos de pacientes.

Materiales y Métodos Un total de 1, 691 pacientes fueron randomizados y asignados a uno de siete esquemas con fluorouracilo-, oxaliplatino-, e irinotecan-. n La OS y el TTP fue calculado por brazo de tratamiento y nivel basal de riesgo del grupo (basándose en el recuento leucocitario (WBC), performance status, número de sitios comprometidos, y Fosfatasa alcalina). n El análisis multivariado de los factores pronósticos fue utilizado para evaluar los factores clínicos y su relación con la OS, TTP, respuesta, y toxicidad usando los modelos de regresión logística y de Cox. n

Resultados n n La Sobrevida observada a los 5 años en el tratamiento infusional con fluorouracilo, leucovorina, y oxaliplatino (FOLFOX) fue de 9. 8% siendo mejor que en el brazo de Irinotecan Más bolo de fluorouracilo y leucovorina (IFL; 3. 7%; P =. 04) o con bolos de irinotecan/oxaliplatino (IROX; 5. 1%; P =. 128). La OS y el TTP fueron significativamente mayores para el grupo FOLFOX (20. 2 meses y 8. 9 meses, respectivamente) que para el IFL (14. 6 meses y 6. 1 meses, respectivamente; P <. 001 para ambos ) o por IROX (17. 3 meses y 6. 7 meses, respectivamente; P <. 001 para ambos ). La OS difiere por grupo de riesgo : 20. 7 meses por bajo riesgo, 17. 4 meses por riesgo intermedio y 9. 4 meses por alto riesgo (P <. 001). El tratamiento con FOLFOX fue superior en todos los grupos de riesgo y resultó ser el grupo de mayor valor como factor pronóstico para OS, TTP, índice de respuesta , y toxicidad. .

Fig 1. (A) Sobrevida Global y (B) Tiempo a la progresión Sanoff, H. K. et al. J Clin Oncol; 26: 5721 -5727 2008

Fig 2. Sobrevida Global (OS) por riesgos basales : (A) OS por grupo de riesgo; (B) OS por performance status (PS) Sanoff, H. K. et al. J Clin Oncol; 26: 5721 -5727 2008

Fig 3. Análisis Multivariado de los factores pronóstico : (A)Sobrevida Global ; (B) Tiempo a la progresión; (C) Ïndice de respuestas; (D) toxicidad de cualquier grado >= 3 Sanoff, H. K. et al. J Clin Oncol; 26: 5721 -5727 2008

Conclusiones n n n El 9. 8% de los pacientes con cáncer de colon-recto metastásico mostraron sobrevida global a los 5 años, siendo tratados con un esquema de 1º línea con FOLFOX asentando un nuevo Standard de tratamiento. Ni la clasificación de los grupos por riesgo basal ni tampoco la individualización de los factores pronósticos permitieron individualizar un tratamiento específico para estos pacientes. A pesar de lo cual, la eficacia del tratamiento y la longevidad del paciente varían en función del grupo de riesgo.

Impact of Molecular Staging Methods in Primary Melanoma: Reverse-Transcriptase Polymerase Chain Reaction (RT-PCR) of Ultrasound-Guided Aspirate of the Sentinel Node Does Not Improve Diagnostic Accuracy, But RT-PCR of Peripheral Blood Does Predict Survival Christiane A. Voit, Gregor Schäfer-Hesterberg, Martina Kron, Alexander C. J. van Akkooi, Juergen Rademaker, Ansgar Lukowsky, Alfred Schoengen, Markus Schwürzer-Voit, Wolfram Sterry, Markus Krause, Joachim Röwert-Huber, Alexander M. M. Eggermont From the Department of Dermatology of the Charité, Humboldt University, Berlin; Departments of Biometry and Medical Documentation and Medical Oncology, University of Ulm, Armed Forces Hospital, Ulm, Germany; Department of Surgical Oncology, Erasmus University Medical Center, Daniel den Hoed Cancer Center, Rotterdam, the Netherlands; and Department of Radiology, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY

Objetivos n Este estudio analiza (1) el valor de la reacción de tyrosinase reverse-transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR) de los aspirados obtenidos por aspiración citológica en punción con aguja fina bajo control ecográfico (US-FNAC) de los ganglios centinelas (SNs) en pacientes con melanoma antes de la biopsia de los ganglios centinelas (SLNB) y (2) el valor de la RT-PCR de las muestras de sangre de todas las biopsias de los ganglios centinelas de los pacientes.

Materiales y Métodos n n Entre 2001 y 2003, a 127 pacientes con melanoma (Breslow : 2. 1 mm) se les realizó ganglio centinela (SLNB). FNAC fue realizada en todos los pacientes, a los cuales se les realizó Ganglio Centinela previo y a posteriori de la biopsia de los ganglios centinelas. Los aspirados fueron parcialmente congeladas para RT-PCR y fueron parcialmente utilizadas para citología Standard. Una muestra de Sangre Periférica fue conservada en el momento de la biopsia del ganglio centinela y en las visitas posteriores.

Resultados 34 (23%) de 120 SNs fueron positivos para melanoma. n El compromiso del SN fue predicho por US-FNAC con una sensibilidad de 82% y una especificidad del 72%. Sumado a que la tirosinasa RT-PCR revelan la misma sensibilidad de 82% y una especificidad de 72%. n Con un seguimiento medio de 40 meses, desde su 1ª muestra de sangre, el análisis de la sangre periférica por RT-PCR resulta un factor significativo predictor de Sobrevida Libre de enfermedad (DFS) y Sobrevida Global (OS; P <. 001). n

Fig 1. (A) Sobrevida libre de Enfermedad desde el tiempo de la extracción inicial de la primera muestra de sangre , clasificada por reverse-transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR) que resultó siempre negativa y RT-PCRque resultó positiva por lo menos una vez. Voit, C. A. et al. J Clin Oncol; 26: 5742 -5747 2008

Conclusiones US-FNAC es seguro en un alto porcentaje de casos y elimina la necesidad de realizar la biopsia de los ganglios centinelas en un 16% de todas las biopsias de los ganglios centinelas (SLNB) de los pacientes. n La RT-PCR del material aspirado o la escisión del Ganglio Centinela no mejora la sensibilidad ni la especificidad. n En cambio la 1º RT-PCR de las muestras de sangre periférica, predicen Sobrevida libre de enfermedad y Sobrevida Global. n

Phase III Trial Comparing Concurrent Biochemotherapy With Cisplatin, Vinblastine, Dacarbazine, Interleukin-2, and Interferon Alfa-2 b With Cisplatin, Vinblastine, and Dacarbazine Alone in Patients With Metastatic Malignant Melanoma (E 3695): A Trial Coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group Michael B. Atkins, Jessie Hsu, Sandra Lee, Gary I. Cohen, Lawrence E. Flaherty, Jeffrey A. Sosman, Vernon K. Sondak, John M. Kirkwood From the Beth Israel Deaconess Medical Center; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; Greater Baltimore Medical Center, Baltimore, MD; Wayne State University, Detroit, MI; Vanderbilt University, Nashville, TN; H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute, Tampa, FL; and the University of Pittsburgh Medical Center, Pittsburgh, PA

Objetivos n n Varios ensayos Fase II con bio-quimioterapia (BCT) han mostrado resultados alentadores con altos índices de respuestas en melanoma metastásico, y meta-análisis como a su vez un ensayo fase III sugiere un beneficio en la sobrevida. En un esfuerzo para determinar la relativa eficacia de la bio-quimioterapia (BCT ) comparada con la Quimioterapia sola, un estudio Fase III fue realizado por el Intergrupo de los Estados Unidos.

Materiales y Métodos Los pacientes fueron randomizados y asignados a recibir cisplatino, vinblastina, y dacarbazina (CVD) ya sea solos o concurrentes con interleukina-2 e interferón alfa-2 b (BCT). n Los ciclos de Tratamiento fueron repetidos cada 21 -días por un máximo de 4 ciclos. n Las respuestas tumorales fueron evaluadas a los 2, 4 ciclos, y luego cada 3 meses. n

Fig 1. Diagrama de Flujo CONSORT y esquema de displays del diseño del estudio y regímenes de tratamiento y la proporción de los pacientes eligible en cada brazo de tratamiento. Atkins, M. B. et al. J Clin Oncol; 26: 5748 -5754 2008

Resultados n n n 415 pacientes fueron enrolados, y 395 pacientes (CVD, n = 195; BCT, n = 200) fueron clasificados. Los 2 brazos del estudio estaban balanceadas estadificando los factores y otros factores pronósticos. El índice de respuesta fue de 19. 5% para BCT y 13. 8% para CVD (P =. 140). La Sobrevida libre de Progresión media fue significativamente mayor para el grupo BCT que el CVD (4. 8 v 2. 9 meses; P =. 015), a pesar de lo cual esto no se tradujo en una ventaja en la Sobrevida Global media (9. 0 v 8. 7 meses) o el porcentaje de pacientes vivos al año (41% v 36. 9%). Más pacientes experimentaron grado 3 o peores efectos adversos tóxicos en el grupo BCT que en el grupo CVD (95% v 73%; P =. 001).

Fig 2. Plots de Kaplan-Meier (A) Sobrevida Global (B) Sobrevida libre de progresión por brazo de tratamiento Atkins, M. B. et al. J Clin Oncol; 26: 5748 -5754 2008

Conclusiones A pesar de que la Bio-Quimioterapia produce pequeños aumentos en los índices de respuesta CT produce índices de respuestas levemente mayores y una sobrevida libre de Progresión mayor, que el CVD solo, esto no estaba asociado con mejoría de la Sobrevida Global o respuestas duraderas. n Considerando la extra toxicidad y la complejidad, este esquema concurrente BCT no puede ser recomendado para los pacientes con melanoma metastásico. n

Phase II Study of Carboplatin and Pemetrexed for the Treatment of Platinum-Sensitive Recurrent Ovarian Cancer Ursula A. Matulonis, Neil S. Horowitz, Susana M. Campos, Hang Lee, Julie Lee, Carolyn N. Krasner, Suzanne Berlin, Maria R. Roche, Linda R. Duska, Lauren Pereira, Deborah Kendall, Richard T. Penson From the Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute; Division of Gynecologic Oncology, Brigham and Women's Hospital; and Biostatistics Center and Department of Hematology and Oncology, Massachusetts General Hospital, Boston MA

Objetivos Son necesarias combinaciones, más eficaces, y menos tóxicas para tratar el Ca del Ovario , de tipo epitelial, platino sensible (EOC). n Pemetrexed es un antifolato multitarget con una toxicidad manejable e incluso fue combinado con carboplatino para tratar otros tipos de cánceres. n

Materiales y Métodos n n n Este es un estudio fase II utilizando el carboplatino a una dosis por debajo del área de la curva de 5, pemetrexed 500 mg/m 2 administrado en forma intravenosa el día 1 cada 21 días por 6 ciclos o hasta 8 ciclos si existiera beneficio clínico. Los pacientes incluidos eran platino sensibles recurrentes EOC, cáncer de la serosa peritoneal, o Cáncer de las trompas de Falopio. El objetivo primario era determinar el índice de respuesta definido por criterios RECIST en los tumores sólidos, otros objetivos eran : toxicidad, Sobrevida libre de Progresión (PFS) y Sobrevida Global (OS).

Resultados n n n 45 pacientes fueron reclutados; 44 pacientes recibieron tratamiento. El índice de respuestas globales fue de 51. 1%; no hubo respuestas completas (0%), 23 respuestas parciales confirmadas (51. 1%), 2 respuestas parciales no confirmadas (4. 4%), 14 pacientes con enfermedad estable (31. 1%), y 2 pacientes con progresión de enfermedad luego de 2 ciclos (4. 4%). Las toxicidades hematológicas Grado 3 y 4 fueron neutropenia (41%), trombocitopenia (23%), y anemia (9%); no hubo episodios de neutropenia febril. Las toxicidades no hematológicas Grado 3 y 4 fueron: fatiga (11%), nausea (5%), vómitos (5%), diarrea (5%), sincope (5%), y embolismo pulmonar (5%). La Sobrevida Libre de Progresión media fue de 7. 57 meses (95% CI, 6. 44 a 10. 18 meses), tiempo de Sobrevida Global media de OS 20. 3 meses, y la Sobrevida Global media no ha sido aún lograda , con un seguimiento medio de 15. 3 meses.

Fig 1. Sobrevida libre de Progresión Matulonis, U. A. et al. J Clin Oncol; 26: 5761 -5766 2008

Fig 2. Sobrevida Global Matulonis, U. A. et al. J Clin Oncol; 26: 5761 -5766 2008

Conclusiones n El esquema de Carboplatino/pemetrexed es bien tolerado en pacientes con Cáncer epitelial del Ovario platino-sensible recurrente (EOC); Serán necesarios posteriores estudios evaluando este régimen en pacientes platino-sensible.

Phase III Study of Cisplatin, Etoposide, and Concurrent Chest Radiation With or Without Consolidation Docetaxel in Patients With Inoperable Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer: The Hoosier Oncology Group and U. S. Oncology Nasser Hanna, Marcus Neubauer, Constantin Yiannoutsos, Ronald Mc. Garry, James Arseneau, Rafat Ansari, Craig Reynolds, Ramaswamy Govindan, Anton Melnyk, William Fisher, Donald Richards, Daniel Bruetman, Thomas Anderson, Naveed Chowhan, Sreenivasa Nattam, Prasad Mantravadi, Cynthia Johnson, Tim Breen, Angela White, Lawrence Einhorn

Objetivos n n n La Quimioradioterapia Concurrente es el tratamiento Standard para los pacientes con Cáncer de Pulmón E III inoperable, non–small-cell lung cancer (NSCLC). Un estudio fase II realizado por el Grupo de Oncología del Southwest, utilizando el Docetaxel como consolidación luego del cisplatino (P), etopósido (E), y Radioterapia (XRT) resultando un Tiempo de Sobrevida Media (MST) de 26 meses. Este estudio randomizado fase III evalúa si el agregar una consolidación con docetaxel resulta, el elemento el responsable en la mejoría de la Sobrevida.

Materiales y Métodos n n Los pacientes incluidos fueron Estadíos IIIA o IIIB NSCLC, el performance status basal fue de 0 a 1, el volumen expiratorio forzado en 1 segundo 1 L, y menos de 5% pérdida de peso. Los pacientes recibieron P 50 mg/m 2 intravenoso (IV) los días 1, 8, 29, y 36 más E 50 mg/m 2 IV los días 1 -5 y 29 -33 concurrente con XRT torácica dosis: 59. 40 Gy. Los Pacientes que no presentaron progresión fueron randomizados a docetaxel 75 mg/m 2 IV cada 21 días por 3 ciclos versus observación. El end point primario fue comparar la Sobrevida Global ( análisis de Kaplan-Meier).

Fig 1. Diagrama CONSORT Hanna, N. et al. J Clin Oncol; 26: 5755 -5760 2008

Resultados n n n Basados en la evidencia de los resultados, los datos de seguridad , se recomendó cerrar tempranamente el estudio luego del análisis inicial de los 203 pacientes. Las características de los pacientes (n = 203) fueron : 34% mujeres ; edad media, 63 años; 39. 4% Estadío IIIA; y 60. 6% Estadío IIIB. 147 (72. 4%) de los 203 pacientes fueron randomizados asignados a docetaxel (n = 73) o observación (n = 74). Las toxicidades Grade 3 a 5 durante la administración del docetaxel presentaron neutropenia febril (10. 9%) y pneumonitis (9. 6%); 28. 8% de los pacientes fueron hospitalizados durante el docetaxel v el 8. 1% en observación arm), y 5. 5% fallecieron como resultado del tratamiento con docetaxel. El MST de todos los pacientes (n = 203) fue 21. 7 meses; MST fue 21. 2 meses en el brazo del docetaxel comparado con 23. 2 meses en el brazo de observación (P =. 883).

Fig 2. Sobrevida Global de todos los pacientes (n = 203) Hanna, N. et al. J Clin Oncol; 26: 5755 -5760 2008

Fig 3. Comparación de la Sobrevida Global en los 2 brazos Docetaxel versus Observación Hanna, N. et al. J Clin Oncol; 26: 5755 -5760 2008

Fig 4 Comparación de la. Sobrevida libre de Progresión en los 2 brazos randomizados. Hanna, N. et al. J Clin Oncol; 26: 5755 -5760 2008

Conclusiones n El agregar al esquema habitual de Qt una Consolidación con docetaxel luego de la QT con PE concurrente con XRT resulta en un aumento de las toxicidades pero no provoca una mejoría en la sobrevida cuando comparamos el uso de la QT, con PE/XRT sola en pacientes con Estadío III inoperable NSCLC

Feasibility of Screening for Lynch Syndrome Among Patients With Colorectal Cancer Heather Hampel, Wendy L. Frankel, Edward Martin, Mark Arnold, Karamjit Khanduja, Philip Kuebler, Mark Clendenning, Kaisa Sotamaa, Thomas Prior, Judith A. Westman, Jenny Panescu, Dan Fix, Janet Lockman, Jennifer La. Jeunesse, Ilene Comeras, Albert de la Chapelle From the Human Cancer Genetics Program, Comprehensive Cancer Center, and Departments of Molecular Virology, Immunology, Medical Genetics, Pathology, Surgery, and Internal Medicine, Ohio State University; Mount Carmel Health System; and the Ohio Health Riverside Methodist Hospital, Columbus, OH

Objetivos Identificar a los individuos con Síndrome de Lynch (LS) resulta beneficioso. n A pesar de lo cual , no es claro si la inestabilidad de Microsatélites (MSI) o la immuno-histoquímica (IHC) deben ser utilizados como un test de Screening y si el Screening debe considerarse en todos los pacientes con cáncer colo-rectal o solo en los grupos de alto riesgo. n

Materiales y Métodos El estudio de la Inestabilidad de Microsatélites (MSI) y la inmunohistoquímica (IHC) para las 4 proteínas de reparación mismatch, fue realizado en 500 tumores de pacientes no seleccionados con Cáncer colo-rectal (CRC). n Si la Inestabilidad de Microsatélite (MSI) o la Inmunohistoquímica (IHC) era anormal, se realizaba el análisis completo de los genes de reparación Mismatch n

Fig 1. Diagrama de estrategia de análisis y resultados centrales del estudio. Hampel, H. et al. J Clin Oncol; 26: 5783 -5788 2008

Resultados n n n Entre los 500 pacientes, 18 pacientes (3. 6%) tuvieron Síndrome de Lynch. (LS). De los 18 pacientes detectados con LS (100%) tuvieron inestabilidad de Microsatélite alta (MSI-high); 17 de 18 pacientes (94%) con LS correctamente predichos por IHC. De las 18 probandas, solo 8 pacientes (44%) fueron diagnosticados a una edad menor de 50 años, y solo 13 pacientes (72%) cumplen con las Guías de Bethesda. Cuando estos resultados fueron agregados a los datos a los 1, 066 pacientes estudiados previamente, siendo una cohorte de estudio de 1, 566 pacientes donde se observó una prevalencia global de 44 de 1, 566 pacientes (2. 8%; 95% CI, 2. 1% a 3. 8%) para LS. Para cada probanda, en promedio, 3 miembros de la familia adicionales poseen las mutaciones en MMR.

Conclusiones n n n Uno de cada 35 pacientes con CRC tiene Síndrome de Lynch, y cada uno de ellos por lo menos tiene 3 familiares con mutaciones que corresponden al LS; los cuales pueden beneficiarse con el aumento del control al riesgo de padecer cáncer. Para screening, IHC es igualmente sensitivo como MSI, pero IHC es más accesible y ayuda a realizar un estudio genético más directo. Limitar el análisis del tumor solamente a aquellos pacientes que reúnen los criterios de Bethesda pueden fallar o evitar en identificar 28% (o uno en cuatro) casos de LS.

Physicians’ Experiences With BRCA 1/2 Testing in Community Settings Nancy L. Keating, Kathryn A. Stoeckert, Meredith M. Regan, Lisa Di. Gianni, Judy E. Garber From the Division of General Internal Medicine, Brigham and Women's Hospital; Departments of Health Care Policy and Medicine, Harvard Medical School; and the Departments of Medical Oncology and Biostatistics, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA

Objetivos n Se realizó un estudio de un muestreo nacional de médicos no académicos que solicitaban estudios de BRCA 1/2 para poder comprender la implentación de estudio y aconsejar las recomendaciones necesarias para el seguimiento y manejo del riesgo de padecer un cáncer en las pacientes que resultaron con un test positivo.

Materiales y Métodos n n Se realizó una encuesta entre médicos que desarrollan su actividad en centro no académicos que solicitan el estudio de BRCA 1/2 durante 2004 al 2005 (N = 611 de 1, 050; respondieron el 58. 2%). Se describieron las experiencias de los médicos en la solicitud del estudio y se utilizaron modelos de regresión logística multivariables para identificar factores asociados con un mejor y más completo asesoramiento sumado a las recomendaciones y futuro en relación al riesgo de cáncer, en aquellas pacientes portadoras de la mutación BRCA 1.

Resultados n n Muchos médicos (68. 2%) generalmente o siempre deben discutir con sus pacientes 6 pautas fundamentales antes de realizar el estudio genético. En un análisis ajustado, los médicos que trabajan consejeros genéticos, enfermeras genetistas, u otras especialidades relacionadas, (v aquellos que realizan el consejo por si mismo ), los que utilizan una consulta de por lo menos 60 minutos para realizar el asesoramiento , y los médicos oncólogos (v cirujanos o genetistas) están más dispuestos a discutir los 6 puntos o pautas con los pacientes. (todos P <. 05). El 61. 4% de los médicos recomendarían mastectomía profiláctica bilateral en una paciente de 38 años , portadora de una mutación BRCA 1 , que ya ha completado su maternidad Luego de analizar y ajustar los datos : los genetistas y los ginecólogos se encuentran menos inclinados que los oncólogos y los cirujanos a recomendar la mastectomía profiláctica (P <. 001), lo mismo que los médicos del Noreste versus los de otras regiones de los Estados Unidos. (P =. 01).

Conclusiones n n n . Los médicos de la comunidad encuentran exitoso incorporar el estudio de las mutaciones de BRCA 1/2 en su práctica diaria. En general las recomendaciones dadas por los médicos para el control de seguimiento de las pacientes portadoras de esta mutación , se basan fundamentalmente en las guías de práctica clínica. , pero en cambio las recomendaciones de los procedimientos a seguir a nivel profiláctico, como la mastectomía profiláctica y/o la ooforectomía profiláctica varían de un médico a otro y de acuerdo a las regiones. Por lo que las conductas terapéuticas profilácticas variarán de acuerdo a la especialidad del profesional que realice el asesoramiento.

Reducing Uncertainties About the Effects of Chemoradiotherapy for Cervical Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis of Individual Patient Data From 18 Randomized Trials Chemoradiotherapy for Cervical Cancer Meta-Analysis Collaboration From the Meta-Analysis Group, Medical Research Council Clinical Trials Unit, London, United Kingdom

Objetivos Luego de la alerta clínica dada en 1999 por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) la Quimio-radioterapia se convirtió en la recomendación principal del tratamiento de las mujeres con cáncer cervical. n 2 revisiones sistemáticas encontraron que la interpretación de los beneficios era complicada, y que algunas de las preguntas clínicas quedaban sin resolver. n

Pacientes y Métodos n n Se inició un meta-análisis realizando una actualización de todos los datos individuales de los pacientes randomizados para evaluar el efecto de la quimioradioterapia en la evolución de cada una de las pacientes. Se realizó un análisis con pautas especificadas previamente para investigar si el efecto de la quimioradioterapia difería por ensayo clínico o por las características individuales de cada paciente.

Fig A 1. Diagrama del análisis central de los eventos en los 13 ensayos clínicos Chemoradiotherapy for Cervical Cancer Meta-Analysis Collaboration, J Clin Oncol; 26: 5802 -5812 2008

Resultados n n n Se analizaron 13 ensayos que compararon Quimioradioterapia Versus la misma radioterapia, sin QT, encontrándose una mejoría de 6% en la sobrevida a 5 años en el brazo con Quimioradioterapia (hazard ratio [HR] = 0. 81, P <. 001). Un mayor beneficio en la sobrevida fue encontrado en los 2 ensayos clínicos donde la quimioterapia fue dada luego de la Quimioradioterapia. Existió un significativo beneficio en ambos grupos de los ensayos que constaban con una Quimioradioterapia basada en Platino (HR = 0. 83, P =. 017) y en los no basados en platino (HR = 0. 77, P =. 009), pero no existió evidencia cuantificable en el beneficio por la diferencia en la dosis de radioterapia o Quimioterapia o en el esquema utilizados.

Fig 1. (A) Plot de Hazard ratio (HR) para Sobrevida Chemoradiotherapy for Cervical Cancer Meta-Analysis Collaboration, J Clin On 26: 5802 -5812 2008

Resultados n n n La Quimio-radioterapia también disminuye las recurrencias locales y a distancia como también la progresión y mejora la sobrevida libre de enfermedad. Existe una sugerencia de la existencia de una diferencia en el tamaño del beneficio de acuerdo al estadío tumoral, pero no entrecruzando los otros subgrupos de pacientes. La toxicidad GI y la hematológica aguda se incrementa con la quimio-radioterapia, siendo los datos aún recientes para un análisis de toxicidad tardía.

Fig 2. (A) Sobrevida y (B) Sobrevida libre de enfermedad de acuerdo al estadío del tumor ( grupo central de 13 ensayos solamente ) Chemoradiotherapy for Cervical Cancer Meta-Analysis Collaboration, J Clin Oncol; 26: 5802 -5812 2008

Fig 3. (A) Hazard ratio (HR) plot para sobrevida (análisis de sensibilidad ) Chemoradiotherapy for Cervical Cancer Meta-Analysis Collaboration, J Clin Oncol; 26: 5802 -5812 2008

Conclusiones Estos resultados refuerzan las recomendaciones de la alerta del NCI , pero a su vez también demuestran su aplicabilidad a todas las mujeres y un beneficio al tratamiento de Quimio-radioterapia no basada en platino. n A pesar de que estos resultados sugieren un beneficio adicional con respecto a la quimioterapia adyuvante , esto requiere de ser evaluado en ensayos randomizados. n