АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ ИНСУЛЬТ Revd Stephen Hales 1733 г

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ. ИНСУЛЬТ. Revd Stephen Hales. 1733 г.

Гуморальные факторы ОЦК КОНСТРИКТОРЫ: Ангиотензин II Гомеостазис Na+ Катехоламины Минералокортикоиды Тромбоксан Атриопептиды Лейкотриены Эндотелин АД Сердечный выброс Сердечные факторы ЧСС Сократимость Периферическое сопротивление ДИЛАТАТОРЫ: Простагландины Кинины NO/EDRF Местные факторы Ауторегуляция Ионные изменения (р. Н, гипоксия) Влияния нервной системы КОНСТРИКЦИЯ: ДИЛАТАЦИЯ: α-адренорецепторы β-адренорецепторы

Значения АД у взрослых Категория Систолическое Диастолическое (мм рт. ст. ) Нормальное Высокое нормальное Гипертензия 1 Стадия (легкая) 2 Стадия (умеренная) 3 Стадия (тяжелая) 4 Стадия (очень тяжелая)

Измерение артериального давления в плечевой артерии Прослушивание «тонов Короткова» (1905) Николай Сергеевич Коротков Измерение с использованием автоматических тонометров

Артериальное давление (мм рт. ст. ) Феномен белого халата САД Ночное снижение АД (nocturnal dip) ДАД Время (часы) Пример типичного синдрома белого халата (зафиксировано мониторированием артериального давления) суточным

≤ 49 лет ≥ 70 лет ДАД (мм рт. ст. ) САД (мм рт. ст. ) Мужчины Возраст 50 -69 лет Суточная вариабельность артериального ДАД (мм рт. ст. ) САД (мм рт. ст. ) Женщины давления

Структурный компонент сопротивления зависит как от просвета индивидуальных резистивных сосудов, так и от морфологической конструкции всего сосудистого древа

В основе артериальной гипертензии у соль – чувствительных крыс (линии Dahl) лежат функциональные нарушения почек (Manger et al. , 2009). Авторы сравнивали функцию и морфологию почек у нормотензивных Dahl соль-чувствительных и соль - резистентных крыс при высокосодержащей Na. Cl (1%) диете. При кормлении крыс с содержанием соли 1% в течение 9 месяцев у соль чувствительных крыс развивалась артериальная гипертензия вследствие возрастания общего периферического сопротивления с тяжелой ренальной вазоконстрикцией, гломерулосклерозом, нарушением канальцевого аппарата и протеинурией. У соль - резистентных крыс длительное кормление животных пищей с высоким содержанием соли ни морфологии, ни функции почек не меняло.

Буферная роль барорефлекса: уменьшение отклонений артериального давления от среднего уровня ( «снижение вариабельности АД» ) Гистограмма распределения значений АД, зарегистрированных в течение суток В норме После денервации Примеры регистрации АД у собак с интактными барорецепторами и через 2 -3 недели после денервации барорецепторов дуги аорты и каротидных синусов

СХЕМА УСТАНОВКИ ДЛЯ АНАЛИЗА СТРУКТУРНОГО КОМПОНЕНТА СОПРОТИВЛЕНИЯ

Структурный компонент сопротивления – это гидравлическое сопротивление системы кровеносных сосудов в условиях максимальной вазодилатации

гипертензия нормотензия

Структурный компонент сопротивления зависит как от просвета индивидуальных резистивных сосудов, так и от морфологической конструкции всего сосудистого древа

Разреживание микроциркулятрного русла в m. extensor hallucius proprius у спонтанно гипертензивных крыс Линия крыс Артериальное Wistar 110± 3 1, 71± 0, 18 (n=14) Wistar. Kyoto 117± 2 1, 57± 0, 1 (n=10) SHR 194± 4 1, 34± 0, 08 (n=18) Индекс давление, мм капилляризации, число рт. сосудов, приходящихся на 1 мышечное волокно

Уменьшение длины капиллярной сети в микроциркуляторном русле продолговатого мозга Возрастное изменение артериального давления у спонтанно гипертензивных крыс длина, мм/мм 3 мм рт. ст. * 6 недель - WKY 26 недель * 6 недель - SHR * 26 недель

Механизмы кратковременной регуляции АД - реализуются с участием автономной нервной системы; - «срабатывают» быстро (в течение нескольких секунд); - если уровень АД отклоняется надолго, адаптируются и начинают регулировать АД на этом новом, измененном уровне 1. 2. 3. Артериальный барорецепторный рефлекс Хеморефлекс Реакция на ишемию ЦНС (Реакция Кушинга) Повышение АД в ответ на ишемию ЦНС Реакция Кушинга в данном Исходное давление ЦСЖ эксперименте вызвана повышением внутричерепного давления. Защитная роль: обеспечивает кровоснабжение мозга при кровопотере. Но: приводит к нежелательному повышению АД при травме мозга, внутричерепных кровоизлияниях, отеке мозга.

SHR – спонтанно гипертензивные крысы WKY – нормотензивные крысы популяции Вистар из города Киото Paton J. F. R. , Dickinson. C. J. , Mitchell G. Harvey Cushing and the regulation of blood pressure in giraffe, rat and man: introducing “Cushing’s mechanism” // Experimental Physiology. -2008. –V. 94, N 1. – P. 11 -17.

Изменение васкуляризации головного мозга после трехнедельной адаптации к гипоксии A (from La. Manna J. C. , Chavez J. C. , Pichiule P. J. Exp. Biol. 207: 3168, 2004)

Протекторное действие адаптации к гипоксии на развитие спонтанной, наследственно детерминированной гипертензии и на формирование структурных изменений сосудистого русла

Ангиотензиноген Тонин Ренин Нефрилизин Тканевой активатор плазминогена (t. PA) Пролилэндопептидаза АПФ 2 Анг 1 -9 Анг 1 -7 Ангиотензин I АПФ Катепсин A и G Химаза Трипсин, Тонин АПФ 2 Катепсин G Ангиотензин II Аминопепт. A, N, B Ангиотензиназы A, C Дипептидиламиноп епт. Катепсин Карбоксипепт. Лейциламинопепт Анг III или Анг (2 -8) Рецепторы АТ 1 и АТ 2 Анг IV или Анг (3 -8)

ЭФФЕКТЫ АНГИОТЕНЗИНА II АТ 1 -рецепторы АТ 2 -рецепторы • Вазоконстрикция • Стимуляция симпатической нервной системы • Стимуляция продукции альдостерона • Гипертрофия кардиомиоцитов • Пролиферация гладких мышц сосудов • Вазодилатация • Натрийуретическое действие • Уменьшение пролиферации кардиомиоцитов и гладких мышц сосудов

Исследование артериол головного мозга трансгенных мышей с гиперпродукцией ренина и ангиотензиногена Baumbach G. L. , Sigmund C. D. , Faraci F. M. Hypertension. 2003; 41: 50 -55.

Увеличивающие объем гормоны, АД ↑ Снижающие объем гормоны, АД ↓ Сужение (+) и расширение (-) сосудов ANP – предсердный натрийуретический пептид (28 а. о. ); AM – адреномедуллин (52 а. о. ); PAMP – проадреномедуллин (20 а. о. ); ET – эндотелин (21 а. о. )

Долговременная регуляция АД осуществляется почечным механизмом Длительно АД может иметь только такой уровень, при котором скорость мочеотделения равна скорости поступления жидкости в организм Влияние артериального давления на скорость мочеотделения Повышение АД (первичное изменение) Увеличение скорости мочеотделения Уменьшение объема жидкости в организме Уменьшение объема крови Уменьшение минутного объема сердца Уменьшение АД (компенсация) Поступление/выделение жидкости В норме При нарушении работы почки

Сравнительные возможности различных механизмов регуляции АД в разные временные периоды от начала резкого изменения уровня давления. Возможности почечного механизма контроля над уровнем жидкости в организме не ограничены временными рамками, действие фактора начинается через несколько недель. 107 Расчет эффективности регуляторного механизма (ЭРМ); ЭРМ = Р 1 -Р 0/Р 2 -Р 0; если Р 2 -Р 0 стремится к 0, то ЭРМ →∞

Генетические факторы Дефекты гомеостаза натрия в почках Факторы окружающей среды Функциональная вазоконстрикция Дефекты роста и структуры ГМК сосудов Неадекватная экскреция натрия Задержка соли и воды Натрийуретический гормон Объем крови Толщина сосудистой стенки Реактивность сосудов Увеличение сердечного выброса (ауторегуляция) ГИПЕРТЕНЗИЯ Увеличение периферического сопротивления

Сердечный выброс АД Периферическое сопротивление Сокращение Рост клеток Orlov S. N. et al. , Amer. J. Physiol. Cell Physiol. V. 276: 511 -536. 1999

Корреляция между активностью Na+ - K+ Clкотранспорта и величиной артериального давления у гибридов второго поколения от обратного скрещивания SHR x WKY

Инсульт – остро развивающееся локальное расстройство мозгового кровообращения (ишемия), сопровождающееся повреждением вещества мозга и нарушениями его функции. Морфологическим выражением ишемического инсульта является некроз. В России ишемический инсульт занимает 2 -е место в структуре общей смертности населения, уступая лишь кардиоваскулярной патологии, а среди причин инвалидизации он прочно удерживает 1 -е место.

РЕАКЦИИ ТКАНИ МОЗГА НА СНИЖЕНИЕ МОЗГОВОГО КРОВОТОКА Мозговой кровоток мл/100 г в мин НОРМА Снижение белкового синтеза Селективная экспрессия генов Лактат-ацидоз Цитотоксический отек Энергетический дефицит Глутаматная эксайтотоксичность Аноксическая деполяризация Инфаркт

Из монографии: Гусев Е. И. , Скворцова В. И. Ишемия головного мозга // М. : Медицина. – 2001. – 328 С.

СТРАТЕГИЧЕСКИЕ НАПРАВЛЕНИЯ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ИШЕМИЧЕСКИХ НАУШЕНИЙ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ • Восстановление кровотока в зоне ишемии (рециркуляция, реперфузия); • Поддержание метаболизма ткани мозга и защита её от структурных повреждений (нейропротекция). Суслина З. А. , Танашян М. М. , Домашенко М. А. Антитромботическая терапия ишемических нарушений мозгового кровообращения с позиций доказательной медицины. – М. - 2009. - 224 с.

Факторы риска, поддающиеся коррекции (treatable) гипертензия заболевания сердца, ос-но фибрилляция п/с курение транзиторные ишемические атаки повышенный уровень Chol/липидов ожирение алкоголь, некоторые лекарственные вещества некоторые острые инфекции Слайд из презентации студентки ФФМ МГУ Беловой Надежды Андреевны

Факторы риска, не поддающиеся коррекции возраст мужской пол диабет I типа инсульт в анамнезе отягощенная наследственность география/климат социоэкономические факторы Слайд из презентации студентки ФФМ МГУ Беловой Надежды Андреевны

Ишемия Клеточная гипоксия Увеличение выделения глутамата Митохондриальная недостаточность Падение аккумуляции кальция митохондриями Открытие каналов NMDA Кальциевая перегрузка Продукция свободных радикалов Падение продукции АТФ Ослабление откачки кальция Кислород Гибель клетки Banasik L. L. PATHOPHYSIOLOGY. 2006 Реперфузия Иммунные реакции

Моделирование фокальной ишемии и методы оценки размера инфаркта Гистохимический метод окрашивания ТТХ место коагуляции СМА место коагуляции вены зона некроза % Размер области поражения в % от общего объема коры левого полушария МРТ ТТХ Оценка размера инфаркта методом МРТ (Bio. Spec 70/30 USR (Bruker), 7 тесла) зона некроза

ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЕ – АКТИВАЦИЯ СРОЧНЫХ ЗАЩИТНЫХ МЕХАНИЗМОВ АДАПТАЦИИ В РЕЗУЛЬТАТЕ КОРОТКОГО ЭПИЗОДА СЛАБОГО, НЕПОВРЕЖДАЮЩЕГО ГИПОКСИЧЕСКОГО ИЛИ ИШЕМИЧЕСКОГО СТИМУЛА, ПРИВОДЯЩЕГО К УВЕЛИЧЕНИЮ ПЕРЕНОСИМОСТИ ПОСЛЕДУЮЩЕГО ОТСРОЧЕННОГО, БОЛЕЕ ТЯЖЕЛОГО ВОЗДЕЙСВИЯ ГИПОКСИИ

Типы прекондиционирования Нормобарическое гипоксическое прекондиционирование: 10 мин Г 5 мин Н Г Н Г – гипоксия (воздух с 10% содержанием кислорода); Н - нормоксия Ишемическое прекондиционирование: 5 мин П Л П Л П Л П – окклюзия правой сонной артерии; Л – окклюзия левой сонной артерии Дистантное прекондиционирование: 5 мин О Р О Р О О – окклюзия брыжеечной артерии; Р – реперфузия Р О Р

МРТ-изображение фокального очага поражения головного мозга, вызванного окклюзией средней мозговой артерии Область поражения Гипоксическое прекондиционирование Область поражения Контроль КОНТРОЛЬ

Размер области поражения в % от общего объема коры левого полушария 1 час % 72 часа % * ** НГП ИП ДП 24 часа % * НГП ИП ДП НГП – нормобарическое гипоксическое прекондиционирование ИП – ишемическое прекондиционирование ДП – дистантное прекондиционирование ** ИП НГП ДП * - p<0. 05, ** - p<0. 01 отличие опыта от контроля

Schematic representation of the mitochondrial mechanisms involved in neuronal cell death following cerebral ischemia. Sónia C. Correia, et al. Front Aging Neurosci. 2010; 2: 138.

Активаторы КАТФ-каналов • На SUR субъединице находятся места связывания для активаторов АТФ-зависимых К+-каналов (диазоксид, пинацидил, кромакалим). По химической структуре они более разнообразны, чем блокаторы, и относятся к разным классам веществ.

Введение диазоксида (4 мкг/кг) в желудочек мозга за 24 часа до окклюзии средней мозговой артерии снижало размер области поражения на 32%

Некоторые механизмы реализации защитного влияния активации АТФ-зависимых калиевых каналов

Berry aneurysm. A thin-walled aneurysm protrudes from the arterial bifurcation in the circle of Willis. (Rubin E. , Farber J. L. [1999]. Pathology [3 rd ed. , p. 1466]. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins)

Передняя мозговая артерия Передняя соединительная артерия Средняя мозговая артерия Внутренняя сонная артерия Задняя мозговая артерия Задняя соединительная артерия Базилярная артерия Banasik L. L. PATHOPHYSIOLOGY 3 d edition. 2006

Внутрижелудочковые, субдуральные и субарахноидальные кровоизлияния у крыс линии Крушинского-Молодкиной, вызванные гипертензивным кризом во время звукового стресса

Крысы линии Крушинского -Молодкиной генетически предрасположенны к аудиогенной эпилепсии • • • Индукция прекондиционирования – воздействие острой гипоксической гипоксии (10% О 2, 3 ч) Развитие фенотипического репрограмминга миокарда – 24 ч после влияния индуктора Отбор материалов для исследования экспрессии медиаторов прекондиционирования - в динамике репрограмминга Моделирование ишемии-реперфузии изолированного сердца по Лангендорфу – через 24 ч после влияния индуктора, применение блокаторов – в течение 5 мин до начала ишемии Отбор материалов для исследования экспрессии медиаторов и действия эффекторов прекондиционирования – в динамике и/или после моделирования ишемии-реперфузии миокарда

Уменьшение гипертензивной реакции у крыс линии КМ во время звукового стресса уменьшает частоту возникновения и выраженность геморрагического инсульта 1, 2 – контроль 3, 4 – опыт