АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ Гуморальные факторы КОНСТРИКТОРЫ: ДИЛАТАТОРЫ:

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

Гуморальные факторы КОНСТРИКТОРЫ: ДИЛАТАТОРЫ: ОЦК Ангиотензин II Простагландины Гомеостазис Na+ Катехоламины Кинины Минералокортикоиды Тромбоксан NO/EDRF Атриопептиды Лейкотриены Эндотелин Сердечный Периферическое Местные факторы АД выброс сопротивление Ауторегуляция Ионные изменения (р. Н, гипоксия) Сердечные факторы Влияния нервной системы ЧСС КОНСТРИКЦИЯ: ДИЛАТАЦИЯ: Сократимость α-адренорецепторы β-адренорецепторы

Значения АД у взрослых Систолическое Диастолическое Категория (мм рт. ст. ) Нормальное Высокое нормальное Гипертензия 1 Стадия (легкая) 2 Стадия (умеренная) 3 Стадия (тяжелая) 4 Стадия (очень тяжелая)

Феномен белого халата Ночное снижение САД рт. АД (nocturnal dip) ст. ни ле да ое (м м в е ) ДАД Время (часы) Пример типичного синдрома белого халата (зафиксировано суточным мониторированием артериального давления)

Возраст ≤ 49 лет 50 -69 лет ≥ 70 лет Мужчины САД (мм рт. ст. ) ДАД (мм рт. ст. ) Суточная вариабельность артериального Женщины давления САД (мм рт. ст. ) ДАД (мм рт. ст. )

Структурный компонент сопротивления зависит как от просвета индивидуальных резистивных сосудов, так и от морфологической конструкции всего сосудистого древа

Буферная роль барорефлекса: уменьшение отклонений артериального давления от среднего уровня ( «снижение вариабельности АД» ) Гистограмма распределения значений АД, зарегистрированных в течение суток В норме После денервации После денервации Примеры регистрации АД у собак с интактными барорецепторами и через 2 -3 недели после денервации барорецепторов дуги аорты и каротидных синусов

СХЕМА УСТАНОВКИ ДЛЯ АНАЛИЗА СТРУКТУРНОГО КОМПОНЕНТА СОПРОТИВЛЕНИЯ

Структурный компонент сопротивления – это гидравлическое сопротивление системы кровеносных сосудов в условиях максимальной вазодилатации

гипертензия нормотензия

Структурный компонент сопротивления зависит как от просвета индивидуальных резистивных сосудов, так и от морфологической конструкции всего сосудистого древа

Разреживание микроциркулятрного русла в m. extensor hallucius proprius у спонтанно гипертензивных крыс Линия Артериальное Индекс крыс давление, мм капилляризации, число рт. сосудов, приходящихся на 1 мышечное волокно Wistar 110± 3 1, 71± 0, 18 (n=14) Wistar- 117± 2 1, 57± 0, 1 (n=10) Kyoto SHR 194± 4 1, 34± 0, 08 (n=18)

Возрастное изменение Уменьшение длины артериального капиллярной сети в давления у спонтанно микроциркуляторном гипертензивных крыс русле продолговатого мозга * мм рт. ст. длина, мм/мм 3 * 6 недель 26 недель - WKY - SHR

Механизмы кратковременной регуляции АД - реализуются с участием автономной нервной системы; - «срабатывают» быстро (в течение нескольких секунд); - если уровень АД отклоняется надолго, адаптируются и начинают регулировать АД на этом новом, измененном уровне 1. Артериальный барорецепторный рефлекс 2. Хеморефлекс 3. Реакция на ишемию ЦНС (Реакция Кушинга) Повышение АД в ответ на ишемию ЦНС Реакция Кушинга в данном эксперименте вызвана Исходное давление ЦСЖ повышением внутричерепного давления. Защитная роль: обеспечивает кровоснабжение мозга при кровопотере. Но: приводит к нежелательному повышению АД при травме мозга, внутричерепных кровоизлияниях, отеке мозга.

SHR – спонтанно гипертензивные крысы WKY – нормотензивные крысы популяции Вистар из города Киото Paton J. F. R. , Dickinson. C. J. , Mitchell G. Harvey Cushing and the regulation of blood pressure in giraffe, rat and man: introducing “Cushing’s mechanism” // Experimental Physiology. -2008. –V. 94, N 1. – P. 11 -17.

Изменение васкуляризации головного мозга после трехнедельной адаптации к гипоксии A (from La. Manna J. C. , Chavez J. C. , Pichiule P. J. Exp. Biol. 207: 3168, 2004)

Протекторное действие адаптации к гипоксии на развитие спонтанной, наследственно детерминированной гипертензии и на формирование структурных изменений сосудистого русла

Ангиотензиноген Катепсин G Ренин Тонин Нефрилизин Тканевой Пролилэндопептидаза активатор Ангиотензин I плазминогена (t- АПФ 2 PA) Анг 1 -9 АПФ Аминопепт. A, N, B Ангиотензиназы Катепсин A и G A, C Химаза Дипептидиламиноп Трипсин, Тонин Ангиотензин II епт. Катепсин Карбоксипепт. Анг 1 -7 Лейциламинопепт АПФ 2 Анг III или Анг (2 -8) Рецепторы АТ 1 и АТ 2 Анг IV или Анг (3 -8)

ЭФФЕКТЫ АНГИОТЕНЗИНА II АТ 1 -рецепторы АТ 2 -рецепторы • Вазоконстрикция • Вазодилатация • Стимуляция • Натрийуретическое симпатической нервной действие системы • Уменьшение • Стимуляция продукции пролиферации альдостерона кардиомиоцитов и гладких • Гипертрофия мышц сосудов кардиомиоцитов • Пролиферация гладких мышц сосудов

Увеличивающие Снижающие объем гормоны, АД ↑ гормоны, АД ↓ Сужение (+) и расширение (-) сосудов ANP – предсердный натрийуретический пептид (28 а. о. ); AM – адреномедуллин (52 а. о. ); PAMP – проадреномедуллин (20 а. о. ); ET – эндотелин (21 а. о. )

Исследование артериол головного мозга трансгенных мышей с гиперпродукцией ренина и ангиотензиногена Baumbach G. L. , Sigmund C. D. , Faraci F. M. Hypertension. 2003; 41: 50 -55.

Долговременная регуляция АД осуществляется почечным механизмом Длительно АД может иметь только такой уровень, при котором скорость мочеотделения равна скорости поступления жидкости в организм Влияние артериального Повышение АД (первичное изменение) давления на скорость мочеотделения Увеличение скорости мочеотделения Поступление/выделение жидкости Уменьшение объема жидкости в При В норме нарушении организме работы почки Уменьшение объема крови Уменьшение минутного объема сердца Уменьшение АД (компенсация)

Долговременная регуляция АД осуществляется почечным механизмом Зависимость объёма мочи, выделяемого изолированной почкой, от величины артериального давления

Сравнительные возможности различных механизмов регуляции АД в разные временные периоды от начала резкого изменения уровня давления. Возможности почечного механизма контроля над уровнем жидкости в организме не ограничены временными рамками, действие фактора начинается через несколько недель. 107 Расчет эффективности регуляторного механизма (ЭРМ); ЭРМ = Р 1 -Р 0/Р 2 -Р 0; если Р 2 -Р 0 стремится к 0, то ЭРМ →∞

Генетические Факторы факторы окружающей среды Дефекты гомеостаза Функциональная Дефекты роста и натрия в почках вазоконстрикция структуры ГМК сосудов Неадекватная экскреция натрия Задержка соли и воды Натрийуретический гормон Объем крови Толщина Реактивность сосудов сосудистой стенки Увеличение сердечного периферического выброса (ауторегуляция) сопротивления ГИПЕРТЕНЗИЯ

Сердечный выброс АД Периферическое сопротивление Сокращение Рост клеток Orlov S. N. et al. , Amer. J. Physiol. Cell Physiol. V. 276: 511 -536. 1999

Корреляция между активностью Na+ - K+ Cl- котранспорта и величиной артериального давления у гибридов второго поколения от обратного скрещивания SHR x WKY

Инсульт – остро развивающееся локальное расстройство мозгового кровообращения (ишемия), сопровождающееся повреждением вещества мозга и нарушениями его функции. Морфологическим выражением ишемического инсульта является некроз. В России ишемический инсульт занимает 2 -е место в структуре общей смертности населения, уступая лишь кардиоваскулярной патологии, а среди причин инвалидизации он прочно удерживает 1 -е место.

РЕАКЦИИ ТКАНИ МОЗГА НА СНИЖЕНИЕ МОЗГОВОГО КРОВОТОКА Мозговой кровоток мл/100 г в мин НОРМА Снижение белкового синтеза Селективная экспрессия генов Лактат-ацидоз Цитотоксический отек Энергетический дефицит Глутаматная эксайтотоксичность Аноксическая деполяризация Инфаркт

Из монографии: Гусев Е. И. , Скворцова В. И. Ишемия головного мозга // М. : Медицина. – 2001. – 328 С.

СТРАТЕГИЧЕСКИЕ НАПРАВЛЕНИЯ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ИШЕМИЧЕСКИХ НАУШЕНИЙ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ • Восстановление кровотока в зоне ишемии (рециркуляция, реперфузия); • Поддержание метаболизма ткани мозга и защита её от структурных повреждений (нейропротекция). Суслина З. А. , Танашян М. М. , Домашенко М. А. Антитромботическая терапия ишемических нарушений мозгового кровообращения с позиций доказательной медицины. – М. - 2009. - 224 с.

Факторы риска, поддающиеся коррекции (treatable) гипертензия заболевания сердца, ос-но фибрилляция п/с курение транзиторные ишемические атаки повышенный уровень Chol/липидов ожирение алкоголь, некоторые лекарственные вещества некоторые острые инфекции Слайд из презентации студентки ФФМ МГУ Беловой Надежды Андреевны

Факторы риска, не поддающиеся коррекции возраст мужской пол диабет I типа инсульт в анамнезе отягощенная наследственность география/климат социоэкономические факторы Слайд из презентации студентки ФФМ МГУ Беловой Надежды Андреевны

Ишемия Клеточная гипоксия Увеличение Митохондриальная выделения недостаточность глутамата Падение аккумуляции Падение кальция продукции митохондриями АТФ Открытие каналов Кальциевая Ослабление откачки NMDA кальция перегрузка Кислород Продукция Реперфузия свободных радикалов Гибель клетки Иммунные реакции Banasik L. L. PATHOPHYSIOLOGY. 2006

Моделирование фокальной ишемии и методы оценки размера инфаркта Гистохимический метод окрашивания ТТХ место коагуляции СМА место коагуляции вены зона некроза Размер области поражения в % Оценка размера инфаркта методом МРТ от общего объема (Bio. Spec 70/30 USR (Bruker), 7 тесла) коры левого полушария зона некроза % МРТ ТТХ

ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЕ – АКТИВАЦИЯ СРОЧНЫХ ЗАЩИТНЫХ МЕХАНИЗМОВ АДАПТАЦИИ В РЕЗУЛЬТАТЕ КОРОТКОГО ЭПИЗОДА СЛАБОГО, НЕПОВРЕЖДАЮЩЕГО ГИПОКСИЧЕСКОГО ИЛИ ИШЕМИЧЕСКОГО СТИМУЛА, ПРИВОДЯЩЕГО К УВЕЛИЧЕНИЮ ПЕРЕНОСИМОСТИ ПОСЛЕДУЮЩЕГО ОТСРОЧЕННОГО, БОЛЕЕ ТЯЖЕЛОГО ВОЗДЕЙСВИЯ ГИПОКСИИ

Типы прекондиционирования Нормобарическое гипоксическое прекондиционирование: 10 мин 5 мин Г Н Г Н Г – гипоксия (воздух с 10% содержанием кислорода); Н - нормоксия Ишемическое прекондиционирование: 5 мин П Л П Л П – окклюзия правой сонной артерии; Л – окклюзия левой сонной артерии Дистантное прекондиционирование: 5 мин О Р О Р О – окклюзия брыжеечной артерии; Р – реперфузия

МРТ-изображение фокального очага поражения головного мозга, вызванного окклюзией средней мозговой артерии Область Область поражения Гипоксическое Контроль прекондиционирование Гипоксическое прекондиционирование КОНТРОЛЬ

Размер области поражения в % от общего объема коры левого полушария 1 час 72 часа % ** * НГП ИП ДП НГП ИП ДП % 24 часа НГП – нормобарическое гипоксическое прекондиционирование ИП – ишемическое прекондиционирование * ДП – дистантное прекондиционирование ** * - p<0. 05, ** - p<0. 01 отличие опыта от НГП ИП ДП контроля

Schematic representation of the mitochondrial mechanisms involved in neuronal cell death following cerebral ischemia. Sónia C. Correia, et al. Front Aging Neurosci. 2010; 2: 138.

Активаторы КАТФ-каналов • На SUR субъединице находятся места связывания для активаторов АТФ-зависимых К+-каналов (диазоксид, пинацидил, кромакалим). По химической структуре они более разнообразны, чем блокаторы, и относятся к разным классам веществ.

Введение диазоксида (4 мкг/кг) в желудочек мозга за 24 часа до окклюзии средней мозговой артерии снижало размер области поражения на 32%

Некоторые механизмы реализации защитного влияния активации АТФ-зависимых калиевых каналов

Berry aneurysm. A thin-walled aneurysm protrudes from the arterial bifurcation in the circle of Willis. (Rubin E. , Farber J. L. [1999]. Pathology [3 rd ed. , p. 1466]. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins)

Передняя мозговая соединительная артерия Средняя мозговая артерия Внутренняя сонная артерия Задняя соединительная мозговая артерия Базилярная артерия Banasik L. L. PATHOPHYSIOLOGY 3 d edition. 2006

Внутрижелудочковые, субдуральные и субарахноидальные кровоизлияния у крыс линии Крушинского-Молодкиной, вызванные гипертензивным кризом во время звукового стресса

Крысы линии Крушинского -Молодкиной генетически предрасположенны к аудиогенной эпилепсии • Индукция прекондиционирования – воздействие острой гипоксической гипоксии (10% О 2, 3 ч) • Развитие фенотипического репрограмминга миокарда – 24 ч после влияния индуктора • Отбор материалов для исследования экспрессии медиаторов прекондиционирования - в динамике репрограмминга • Моделирование ишемии-реперфузии изолированного сердца по Лангендорфу – через 24 ч после влияния индуктора, применение блокаторов – в течение 5 мин до начала ишемии • Отбор материалов для исследования экспрессии медиаторов и действия эффекторов прекондиционирования – в динамике и/или после моделирования ишемии-реперфузии миокарда

Уменьшение гипертензивной реакции у крыс линии КМ во время звукового стресса уменьшает частоту возникновения и выраженность геморрагического инсульта 1, 2 – контроль 3, 4 – опыт