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Apprêtement et présentation de l'antigène Immunologie L 2 2011 -12 Pr M. ABBAL 1 Apprêtement et présentation de l'antigène Immunologie L 2 2011 -12 Pr M. ABBAL 1 1

Définitions Pourquoi un apprêtement Deux sortes d’antigènes protéiques Les cellules présentatrices Les molécules présentatrices Définitions Pourquoi un apprêtement Deux sortes d’antigènes protéiques Les cellules présentatrices Les molécules présentatrices (HLA & …) la restriction au CMH conséquences

L'apprêtement : est l'étape de dégradation obligatoire d’un exoantigène (une glycoprotéine par exemple) préalable L'apprêtement : est l'étape de dégradation obligatoire d’un exoantigène (une glycoprotéine par exemple) préalable à sa présentation au lymphocyte T. La présentation : est la phase au cours de laquelle des fragments d'antigènes porteurs d'épitopes issus de l'apprêtement, sont exposés à la surface des CPA pour que les lymphocytes équipés du récepteur spécifique (de l’épitope) puissent les reconnaitre. Mais tous nos propres constituants (dont les protéines) doivent eux aussi être présentés à notre système immunitaire.

Pourquoi un apprêtement ? Parce que l'antigène ne peut être reconnu directement (sous forme Pourquoi un apprêtement ? Parce que l'antigène ne peut être reconnu directement (sous forme native) par un lymphocyte T. Il faut donc le préparer avant de pouvoir le présenter : apprêtement (ou processing)

La présentation d’un antigène protéique Quoi ? Endoantigènes (épitopes) Exoantigènes (épitopes) Qui ? Comment La présentation d’un antigène protéique Quoi ? Endoantigènes (épitopes) Exoantigènes (épitopes) Qui ? Comment ? Toutes les cellules Avec HLA classe I nucléées Les CPA Avec HLA classe II (mais aussi pour certaines CPA avec classe I) Certains antigènes sont présentés Pour ne pas induire une réponse D’autres Pour induire une réponse A votre avis lesquels ?

Exoantigène : Quoi ? Produits extérieurs à l’organisme : Exoantigène : Quoi ? Produits extérieurs à l’organisme : "non soi" Bactéries Virus parasites Plantes Médicaments Endoantigène : Constituants normaux de chaque cellule : "soi" Mais aussi constituants anormaux par exemple : molécules modifiées (abimée cancer etc. . ) Molécules étrangères synthétisée par la cellule en raison de la présence d’un génome étranger : Virus ex hépatite Bactérie ex : listeria Parasite ex toxoplasme

Qui Les CPA : Pour les antigènes exogènes contre lesquels il faut répondre Mais Qui Les CPA : Pour les antigènes exogènes contre lesquels il faut répondre Mais aussi toutes les cellules nucléées : (autrement dit pas les Globules rouge) Présentent leurs propres production (endogène) avec leurs molécules HLA de classe I, mais avec plus ou moins d’efficacité : Neurones Cellules musculaires cellules épithéliales

Qui ? Les CPA (Cellules Présentatrices d’Antigène) : Présentent mais aussi Activent leur partenaire Qui ? Les CPA (Cellules Présentatrices d’Antigène) : Présentent mais aussi Activent leur partenaire lymphocyte qui est "intéressé" par cette présentation.

Il y a CPA & CPA Professionnelles Les cellules dendritiques Les macrophages Les lymphocytes Il y a CPA & CPA Professionnelles Les cellules dendritiques Les macrophages Les lymphocytes B Non Professionnelles Les mastocytes Les fibroblastes, cellules épithéliales et endothéliales activées.

Prix Nobel 2011 Jules Hoffmann France : Bruce Beutler USA : Prix Nobel 2011 Jules Hoffmann France : Bruce Beutler USA : " for their discoveries concerning the activation of innate immunity “ Les Toll récepteurs Ralph Steinman Canada : "for his discovery of the dendritic cell and its role in adaptive immunity"

Phagocytose n’est pas forcément présentation Capacité de phagocytose Présentation de l’Ag 100 50 P. Phagocytose n’est pas forcément présentation Capacité de phagocytose Présentation de l’Ag 100 50 P. N. 0 macrophage Cellule dendritique

Cellules dendritiques (CD ou Dc) Rappels : Cellules issues de la moelle : lignée Cellules dendritiques (CD ou Dc) Rappels : Cellules issues de la moelle : lignée - myéloïde - lymphoïde Localisées dans : - peau et muqueuses = Langerhans - organes : cœur rein poumon Etc………. . . - Sang et lymphe = ne sont que de passage - Organes lymphoïdes ( interdigitées) - Thymus (particulières rôle de sélection) Fonction : - capture de l’Ag en périphérie - transport de l’Ag vers ganglions - présentation au lymphocyte T

Particularité des Cellules Dendritiques par rapport aux autres CPA Capables d’activer à elles seules Particularité des Cellules Dendritiques par rapport aux autres CPA Capables d’activer à elles seules T naïfs Rôle capital dans la sélection négative thymique Rôle dans l’induction d’une tolérance périphérique Différentes sortes de DC : DC 1 => Th 1 DC 2 => Th 2 DC tolérogènes ?

Activation des CD CD immature Cytokines Tissus CD mature Lymphatique Ganglion Activation des CD CD immature Cytokines Tissus CD mature Lymphatique Ganglion

Différents états des cellules dendritiques TLRs Collectines Fc g. R CD 14 CD 11 Différents états des cellules dendritiques TLRs Collectines Fc g. R CD 14 CD 11 c Immature En attente de l’antigène Outils de captation HLA classe I CD 40 HLA classe II B 7 Mature Présente l’antigène et active le lympho T dans le ganglion

Comment ? Avec …………………. HLA classe I Des peptides A, B, C : (Classiques Comment ? Avec …………………. HLA classe I Des peptides A, B, C : (Classiques ou Ia) E, F, G, H : (Non classiques ou Ib) et d'autres HLA classe II Aux lympho cytes T DR, DQ, DP (et d'autres) Des glycolipides Molécules CD 1 Aux lymphocytes Tgd

La région du CMH sur le bras court du chromosome 6 code HLA classe La région du CMH sur le bras court du chromosome 6 code HLA classe I (A, B, C) Complément classe III HLA classe II (DR DQ DP) CMH

Une molécule HLA de classe I Domaine a feuillet Domaine b Section sagittale Vue Une molécule HLA de classe I Domaine a feuillet Domaine b Section sagittale Vue supérieure

Peptide Molécule HLA chargée en peptide Peptide Molécule HLA chargée en peptide

Un peptide présenté dans sa molécules HLA Peptide mage (antigène d’un mélanome) Isolé dans Un peptide présenté dans sa molécules HLA Peptide mage (antigène d’un mélanome) Isolé dans sa conformation tridimensionnelle d’une molécule HLA Face antérieure Face postérieure Acide aminé n° 9 Acide aminé n° 2

Quelques peptides extraits d’une molécule HLA Positions clé d’ancrage Origine du peptide 2 (L) Quelques peptides extraits d’une molécule HLA Positions clé d’ancrage Origine du peptide 2 (L) 9 (V ou L) Flu M 56 -68 GILGFVFTL HTLV 1 Tax 11 -19 SLFGYPVYV HCMV g. B 619 -628 HBV Ncp 18 -27 HIV-1 pol 476 -484 ILKEPVHGV HIV-1 gag 77 -85 SLYNTVATL Si. PSGGi. GV IAGNSAYEYV FLPSDFFPSV ? Elué LLDVPTAAV Gi. VPFi. VSV SLLPAIVEL ? Elué YLLPAIVHL Publié en 1993

les molécules HLA de classe I et II Peptide antigénique Classe II les molécules HLA de classe I et II Peptide antigénique Classe II

Les antigènes endogènes empruntent la voie cytosolique Membrane cellulaire (1%) protéasome peptides Cytoplasme TAP Les antigènes endogènes empruntent la voie cytosolique Membrane cellulaire (1%) protéasome peptides Cytoplasme TAP Tapazine TAP Calreticuline ARN Ribosome Calnexine Membrane nucléaire ADN codant la protéine X ADN codant la chaîne a de HLA-I ADN codant la b 2 micro-globuline

Ubiquitine Peptides de 3 à 22 AA, en moyenne 9 Les peptides de trop Ubiquitine Peptides de 3 à 22 AA, en moyenne 9 Les peptides de trop grande taille sont éventuellement repris par des enzymes protéolytiques erap ou trim pour réduction à la bonne taille de 8 à 10 AA "logeable" dans le CMH 1

IFN Proteasome natif Immuno-proteasome L'Immuno-proteasome a une activité de génération de peptides augmentée / IFN Proteasome natif Immuno-proteasome L'Immuno-proteasome a une activité de génération de peptides augmentée / au protéasome non immun. La cellule va ainsi augmenter les chances d’exposer au lymphocyte des protéines virales Mais, les virus utilisent le protéasome à leurs fins : soit en l'inhibant (la cellule qui présente moins bien, donc peu ou pas le virus). soit en lui faisant dégrader des protéines cellulaires utiles pour les défenses anti infectieuses.

Mais d’un individu à l’autre les molécules HLA sont différentes (sauf jumeaux monozygotes) Mais d’un individu à l’autre les molécules HLA sont différentes (sauf jumeaux monozygotes)

Les morceaux d’antigènes sont alors logés dans la molécule HLA de la membrane de Les morceaux d’antigènes sont alors logés dans la molécule HLA de la membrane de la CPA pour être présentés aux lymphocytes Un antigène Dégradation en peptides CPA HLA B 51 (Dupont) Présentation Réponse immune oui possible HLA B 27 (Durand) non pas possible HLA B 8 (untel) oui possible

Mais de nombreux peptides différents peuvent être présentés par une même molécule HLA, à Mais de nombreux peptides différents peuvent être présentés par une même molécule HLA, à condition qu’ils aient des points communs d’ancrage Conséquences pratiques ………………….

Quelques exemples de détournement de la présentation par les virus ICP 47 TAP US Quelques exemples de détournement de la présentation par les virus ICP 47 TAP US 6 T a p a s i n e U S 3

M. Abbal P 2 2007 -8 M. Abbal P 2 2007 -8

M. Abbal P 2 2010 -11 M. Abbal P 2 2007 -8 38 M. Abbal P 2 2010 -11 M. Abbal P 2 2007 -8 38

Apprêtement et présentation des peptides antigéniques Classe II peptide exogène Classe I peptide endogène Apprêtement et présentation des peptides antigéniques Classe II peptide exogène Classe I peptide endogène

La cellule dendritique « charge classe I et II avec des peptides exogène! Classe La cellule dendritique « charge classe I et II avec des peptides exogène! Classe I peptide endogène et exogène Classe II peptide exogène (cross présentation) Phagolysosome Reticulum endoplasmique Noyau

La présentation au niveau de l'interaction membranaire CPA/T lymphocyte TCR HLA II T CD La présentation au niveau de l'interaction membranaire CPA/T lymphocyte TCR HLA II T CD 4 CD Peptide antigénique TCR HLA I T CD 8 CD Peptide antigénique

Les différentes interactions cellulaires et moléculaires. CD 4 B CD 4 CD 8 Les différentes interactions cellulaires et moléculaires. CD 4 B CD 4 CD 8

Zynkernagel : Le dogme de la restriction au CMH (conséquence : thérapeutique cellulaire impossible Zynkernagel : Le dogme de la restriction au CMH (conséquence : thérapeutique cellulaire impossible entre individus de groupe HLA différent CD 8 Cellule HLA A 2 + Peptide de l'Hémaglutinine Activation Lymphocyte T HLA A 2 doté d’un TCR spécifique de l'hémaglutinine CD 8 HLA A 1 + Peptide de l'Hémaglutinine Pas D'activation

Conséquences du Conséquences du "dialogue" CPA lymphocyte T T CD 8 Prolifération Activation Migration T CD 4 Prolifération Activation Migration

Conséquences de la restriction au CMH Un Lymphocyte T ne peut dialoguer qu’avec une Conséquences de la restriction au CMH Un Lymphocyte T ne peut dialoguer qu’avec une cellule qui lui présente des épitopes dans des molécules HLA codées par son propre organisme. Il a appris à les reconnaitre dans le thymus. Il est donc impossible qu’il s’informe coopère ou détruise ou tolère un antigène présenté par un HLA étranger. Ce qui en thérapeutique rend impossible la thérapie cellulaire à partir d’un donneur qui a toutes les chances d’être HLA différent.