Скачать презентацию Апластические анемии в детском возрасте Алейникова О В Скачать презентацию Апластические анемии в детском возрасте Алейникова О В

Приобретенные апластические анемии.ppt

  • Количество слайдов: 88

Апластические анемии в детском возрасте. Алейникова О. В. РНПЦДОГ Апластические анемии в детском возрасте. Алейникова О. В. РНПЦДОГ

Апластическая анемия. • АА – группа наследственных и приобретенных заболеваний, обусловленных дефектом стволовой клетки Апластическая анемия. • АА – группа наследственных и приобретенных заболеваний, обусловленных дефектом стволовой клетки или ее микроокружения, приводящим к уменьшению или отсутствию продукции гемопоэтических клеток, жировым замещением костного мозга и, как следствие – к панцитопении в периферической крови

Апластические анемии • пан (редко би-) цитопении • при клеточности костного мозга являющиеся результатом Апластические анемии • пан (редко би-) цитопении • при клеточности костного мозга являющиеся результатом • критического снижения количества и • нарушения пролиферативного потенциала кроветворных предшественников костного мозга ( «стволовых клеток» ), не вызванные • лейкемией, опухолью, костно -мозговой инфекцией

Апластические анемии Классификация Приобретенные Идиопатические Вторичные медикаментозные • дозозависимые • идиосинкратические поствирусные • постгепатитные Апластические анемии Классификация Приобретенные Идиопатические Вторичные медикаментозные • дозозависимые • идиосинкратические поствирусные • постгепатитные • ЭБВ, ВИЧ на фоне иммунных с-мов • гипогаммаглобулинемия • эозинофильн. фасциит • РТПХ Врожденные • анемия Фанкони • врожденный дискератоз • с-м Швахмана-Даймонда • Амегакариоцитарная тромбоцитопения • Другие

Апластические анемии Классификация Приобретенные Идиопатические 80 -85% Вторичные 15 -20% Апластические анемии Классификация Приобретенные Идиопатические 80 -85% Вторичные 15 -20%

Апластические анемии Приобретенные Вторичные медикаментозные • дозозависимые цитостатики(бусульфан, нитрозомочевина) предсказуемые поражение других тканей (волосы, Апластические анемии Приобретенные Вторичные медикаментозные • дозозависимые цитостатики(бусульфан, нитрозомочевина) предсказуемые поражение других тканей (волосы, слизистые) • идиосинкразические нецитотоксические препараты непредсказуемые другие ткани не поражаются

АПЛАСТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ Идиосинкратические лекарственные аплазии препараты Золото Антитиреоидные Нестероидные ПВС пироксикам индометацин диклофенак бутазоны АПЛАСТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ Идиосинкратические лекарственные аплазии препараты Золото Антитиреоидные Нестероидные ПВС пироксикам индометацин диклофенак бутазоны Аллопуринол Глюкокортикоиды Сульфаниламиды Фуросемид Фенотиазины фактор риска 29 16 9. 8 7. 1 4. 6 3. 7 7. 3 5. 0 2. 8 3. 3 3. 0

Апластическая анемия. • Приобретенная • Врожденная (наследственная) Распространенность: Все АА - 1 -2 случая Апластическая анемия. • Приобретенная • Врожденная (наследственная) Распространенность: Все АА - 1 -2 случая на 1 млн населения в год Приобретенные АА – 0, 2 -0, 6 на 100 000 детского населения в год Распределение по полу м: д = 1 : 1. В 2 - 3 раза чаще на Дальнем Востоке.

Апластические анемии эпидемиология Частота/106 8 6 4 Тайланд 2 Франция 15 30 45 60 Апластические анемии эпидемиология Частота/106 8 6 4 Тайланд 2 Франция 15 30 45 60 возраст, лет НИИ ДГ 2001

АПЛАСТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ постгепатитные АА Билирубин 350 мкмоль/л Ас. АТ Ал. АТ - 3000 U/l АПЛАСТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ постгепатитные АА Билирубин 350 мкмоль/л Ас. АТ Ал. АТ - 3000 U/l преднизолон х103/мкл 300 3000 2000 1000 сентябрь октябрь ноябрь декабрь 1998 Гранулоциты Тромбоциты Билирубин Гепатит: Ни А, В, С, D, E, F, G … Возможно флавивирус

Классификация АА. Приобретенная АА 1. 2. • • • Идиопатическая – 87% Вторичная: облучение; Классификация АА. Приобретенная АА 1. 2. • • • Идиопатическая – 87% Вторичная: облучение; лекарства и химические вещества: (цитостатики, хлорамфеникол, противовоспалительные, противосудорж-ные, препараты золота, дезагреганты, бензин, промышленные яды и др. ); Вирусы: (вирусные гепатиты (флавовирус) – 6%, парвовирусы, ВЭБ, ветряная оспа и др. )

Классификация АА. Наследственная АА • • анемия Фанкони; анемия Эстрена-Дамешека анемия Блекфана-Даймонда врожденный дискератоз; Классификация АА. Наследственная АА • • анемия Фанкони; анемия Эстрена-Дамешека анемия Блекфана-Даймонда врожденный дискератоз; анемия Швахмана-Даймонда-Оски; ретикулярный дизгенез; амегакариоцитарная тромбоцитопения; семейные апластические анемии;

Классификация АА в зависимости от клеточной линии Угнетение красного ростка • Приобретенная: идиопатическая; лекарства Классификация АА в зависимости от клеточной линии Угнетение красного ростка • Приобретенная: идиопатическая; лекарства и токсины; иммуннная; тимома; транзиторная эритробластопения младенцев; • Наследственная: анемия Даймонда Блекфана.

Классификация АА в зависимости от клеточной линии Нейтропения • Приобретенная: идиопатическая; лекарства и токсины; Классификация АА в зависимости от клеточной линии Нейтропения • Приобретенная: идиопатическая; лекарства и токсины; • Наследственная: синдром Костмана; синдром Швахмана-Даймонда-Оски; ретикулярный дизгенез.

Классификация АА в зависимости от клеточной линии Тромбоцитопения • Приобретенная: идиопатическая, лекарства и токсины. Классификация АА в зависимости от клеточной линии Тромбоцитопения • Приобретенная: идиопатическая, лекарства и токсины. • Наследственная: амегекариоцитарная, тромбоцитопения с отсутствием лучевой кости.

Апластическая анемия. • Первый случай АА был описан Эрлихом в 1888 году у беременной Апластическая анемия. • Первый случай АА был описан Эрлихом в 1888 году у беременной женщины. Заболевание характеризовалось тяжелой анемией, кровоизлиянием на коже и в склеру и высокой температурой. Исследование костного мозга при аутопсии выявило замещение кроветворных клеток жиром.

Апластическая анемия. • Термин апластическая анемия был предложен в 1904 году Chauffard. • Сниженная Апластическая анемия. • Термин апластическая анемия был предложен в 1904 году Chauffard. • Сниженная клеточность костного мозга может наблюдаться при АА, МДС, предлейкозах, лейкозах и лимфомах. • Панцитопения может быть первичной и вторичной.

Апластическая анемия диагностика 1. Пальпация печени, селезенки и л/у, осмотр кожи 2. Анализ крови+формула+ретикулоциты Апластическая анемия диагностика 1. Пальпация печени, селезенки и л/у, осмотр кожи 2. Анализ крови+формула+ретикулоциты 3. Миелограмма (бласты, мегакариоциты) 4. Трепанобиопсия 5. Ан. на ломкость хромосом с диэпоксибутаном

Апластическая анемия Лабораторная диагностика • Общий анализ крови. Характерны снижение количества эритроцитов, гранулоцитов, тромбоцитов, Апластическая анемия Лабораторная диагностика • Общий анализ крови. Характерны снижение количества эритроцитов, гранулоцитов, тромбоцитов, ретикулоцитов. Анемия чаще нормоцитарная приобретенной АА, макроцитарная – при врожденных АА. Анализ крови необходимо делать в динамике, особенно в период становления заболевания. • Миелограмма. Необходима пункция костного мозга минимум из трех анатомических точек, т. к. можно попасть в «горячий» карман (место, где сохранено кроветворение в полном объеме, особенно это касается грудины.

Апластическая анемия Лабораторная диагностика • Трепанобиопсия – определяет клеточность костного мозга (для достоверной оценки Апластическая анемия Лабораторная диагностика • Трепанобиопсия – определяет клеточность костного мозга (для достоверной оценки необходимо наличие 6 -9 костномозгоаых пространств) и степень замещения жировой и фиброзной тканью (> 75%). • Циогенетическое исследование костного мозга и периферической крови (проба с диэпокибутаном, выявляющую повышенную ломкость хромосом – подтверждает диагноз анемии Фанкони). • Иммунологическое исследование клеток костного мозга (иммунофенотипирование) с определением СД 34+ клеток.

Апластическая анемия • • • Лабораторная диагностика Титр РНК, ДНК, проба Кумбса, ревматоидный фактор, Апластическая анемия • • • Лабораторная диагностика Титр РНК, ДНК, проба Кумбса, ревматоидный фактор, пробы печени, туберкулиновый тест. Детальный анамнез заболевания: токсины, облучение, лекарства, наследственные АА. Серологические исследования на вирусы в частности на вирус ГА, ГВ, ГС, ВИЧ, ВЭБ, парвовирус В 19 и др. Содержание В 12 в сыворотке и эритроцитах, фолиевой кислоты; Проба Хема. Скелетограмма и рентгенограмма.

Приобретенная АА. • • Дифференциальная диагностика: МДС; лейкозы; миелофиброз; врожденная анемия Фанкони; лимфомы, волосатоклеточный Приобретенная АА. • • Дифференциальная диагностика: МДС; лейкозы; миелофиброз; врожденная анемия Фанкони; лимфомы, волосатоклеточный лейкоз.

АПЛАСТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ Критерии тяжести Наличие минимум 2 -х показателей Гранулоциты Тромбоциты Сверхтяжелая <200/мкл <20000/мкл АПЛАСТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ Критерии тяжести Наличие минимум 2 -х показателей Гранулоциты Тромбоциты Сверхтяжелая <200/мкл <20000/мкл Тяжелая 200 -500/мкл <20000/мкл Ретикулоциты <1% (45 000/мкл) При клеточности костного мозга < 25% (или лимфоцитозе при любой клеточности) Нетяжелая Все остальные Camitta B, et al. Blood 1979, 53: 504

АПЛАСТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ Критерии тяжести 70 -80 годы Тяжелые и сверхтяжелые АА Смертность ~90% в АПЛАСТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ Критерии тяжести 70 -80 годы Тяжелые и сверхтяжелые АА Смертность ~90% в течение 6 месяцев Современная терапия нивелирует прогностическое значение тяжести АА

Приобретенная АА. • Клиника: связана и зависит от тяжести панцитопении в ОАК. • Геморрагический Приобретенная АА. • Клиника: связана и зависит от тяжести панцитопении в ОАК. • Геморрагический синдром обычно возникает первым и зависит от количества тромбоцитов. Проявляется петехиальной сыпью, экхимозами, носовыми кровотечениями, кровоточивостью слизистых. • Нейтропения - причина язвенного стоматита, бактериальных инфекций, лихорадки. • Анемия - причина бледности, утомляемости, тахикардии.

Патогенез приобретенной АА Антигенный стимул (вирус гепатита, медикамент) Экспрессия аберрантного протеина гемопоэтической клеткой Захват Патогенез приобретенной АА Антигенный стимул (вирус гепатита, медикамент) Экспрессия аберрантного протеина гемопоэтической клеткой Захват аберрантных протеинов антигенпрезентирующими клетками (макрофаги) с формированием пептидов

Патогенез приобретенной АА Пептиды образуют комплекс с MHLA Комплекс взаимодействует с Т-лимфоцитами Иммунный ответ Патогенез приобретенной АА Пептиды образуют комплекс с MHLA Комплекс взаимодействует с Т-лимфоцитами Иммунный ответ Гибель аберрантной антиген-презентирующей гемопоэтической клетки

Патогенез приобретенной АА Патогенез приобретенной АА

АПЛАСТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ патофизиология Приобретенная ААиммуноопосредованное истощение пула стволовых клеток NS. Young, J Maciejewski N АПЛАСТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ патофизиология Приобретенная ААиммуноопосредованное истощение пула стволовых клеток NS. Young, J Maciejewski N Engl J Med 1997; 336(19)

АПЛАСТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ патофизиология Цитотоксические Т-лимфоциты Размер пула стволовых клеток время АПЛАСТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ патофизиология Цитотоксические Т-лимфоциты Размер пула стволовых клеток время

Апластическая анемия лечение апластическая анемия утрата костного мозга опосредованная активированными лимфоцитам Протезирование (ТКМ) Иммуносупрессивная Апластическая анемия лечение апластическая анемия утрата костного мозга опосредованная активированными лимфоцитам Протезирование (ТКМ) Иммуносупрессивная терапия

СОВРЕМЕННАЯ ТЕРАПИЯ АПЛАСТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ Трансплантация костного мозга Первое сообщение : Thomas ED, et al. СОВРЕМЕННАЯ ТЕРАПИЯ АПЛАСТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ Трансплантация костного мозга Первое сообщение : Thomas ED, et al. Lancet 1972 Факторы, определяющие успех: Приживление трансплантата РТПХ Поздние осложнения

СОВРЕМЕННАЯ ТЕРАПИЯ АПЛАСТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ ТКМ: Bлияние возраста Semin in Hematol 2000, 37: 69 -80 СОВРЕМЕННАЯ ТЕРАПИЯ АПЛАСТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ ТКМ: Bлияние возраста Semin in Hematol 2000, 37: 69 -80

СОВРЕМЕННАЯ ТЕРАПИЯ АПЛАСТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ ТКМ: Влияние типа донора ТКМ от альтернативных доноров у детей СОВРЕМЕННАЯ ТЕРАПИЯ АПЛАСТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ ТКМ: Влияние типа донора ТКМ от альтернативных доноров у детей

Апластическая анемия приобретенная современная терапия Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток костного мозга или периферической крови Апластическая анемия приобретенная современная терапия Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток костного мозга или периферической крови от HLA-идентичного родственного донора! Выздоровление 66 - 94% Результаты лучше у детей и подростков Вероятность выявления совместимого сиблинга 25%

трансплантация костного мозга при апластических анемиях опыт НИИ ДГ/РДКБ Всего больных Идиопатическая АА Постгепатитная трансплантация костного мозга при апластических анемиях опыт НИИ ДГ/РДКБ Всего больных Идиопатическая АА Постгепатитная АА Кондиционирование Вu 8 Cy 200 5 AТГ Cy 200 16 АТГ Fludara Cy 200 3 АТГ Fludara. ТАО 1 26 24 2 Профилактика РТПХ Cs. A+Mtx 21 Mtx 1 Cs. A+Mtx+Zenapax 4 Источники стволовых клеток Костный мозг 19 СКПК 7

трансплантация костного мозга при апластических анемиях Показания к СКПК • Трансфузии > 10 • трансплантация костного мозга при апластических анемиях Показания к СКПК • Трансфузии > 10 • Трансфузии от родственников • Рефрактерность к трансфузия тромбоцитов • Большая ABO несовместимость Показания к Зенапаксу • Трансплантация F M • Трансплантация СКПК

трансплантация костного мозга при апластических анемиях Результаты Всего больных Неприживление Недостаточность трансплантата Смерть Ранняя трансплантация костного мозга при апластических анемиях Результаты Всего больных Неприживление Недостаточность трансплантата Смерть Ранняя смерть Инфекции РТПХ+инфекция Живы Хроническая РТПХ Остеонекроз 26 3 3 7 2 3 2 19 2 2

Трансплантация костного мозга при АА Опыт НИИ ДГ/РДКБ Мтх Циклоспорин А 3 мг/кг в/в Трансплантация костного мозга при АА Опыт НИИ ДГ/РДКБ Мтх Циклоспорин А 3 мг/кг в/в КМ Зенапакс Цф АТГАМ -5 -4 -3 -2 -1 0 +1 +2 +4 +8 +14 дни АТГАМ 30 мг/кг х 3 Цф 50 мг/кг х 4 Зенапакс 0, 8 -1 мг/кг НИИ ДГ 2002

трансплантация костного мозга при апластических анемиях Вероятность выживания Результаты 1997 -2002 0. 72 n=25 трансплантация костного мозга при апластических анемиях Вероятность выживания Результаты 1997 -2002 0. 72 n=25 1994 -1997 1 2 3 4 5 6 1994 -1997 Интервал диагноз-ТКМ (мес) 6 7 годы 1997 -2002 2

СОВРЕМЕННАЯ ТЕРАПИЯ АПЛАСТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ Иммуносупрессивная терапия Требования Воспроизводимая эффективность Отсутствие миелотоксичности СОВРЕМЕННАЯ ТЕРАПИЯ АПЛАСТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ Иммуносупрессивная терапия Требования Воспроизводимая эффективность Отсутствие миелотоксичности

СОВРЕМЕННАЯ ТЕРАПИЯ АПЛАСТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ АТГ(АЛГ) Открытие АТГ George Mathė - 1971 Костный мозг Отсутствие СОВРЕМЕННАЯ ТЕРАПИЯ АПЛАСТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ АТГ(АЛГ) Открытие АТГ George Mathė - 1971 Костный мозг Отсутствие приживления Аутологичное восстановление Mathe G, et al. Bone marrow graft in man after conditioning by antilymphocytic serum. Transplant Proc 1971 Mar; 3(1): 325 -332

СОВРЕМЕННАЯ ТЕРАПИЯ АПЛАСТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ АТГ(АЛГ) Механизм действия 1. Элиминация цитотоксических лимфоцитов NK-клетки активированные лимфоциты СОВРЕМЕННАЯ ТЕРАПИЯ АПЛАСТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ АТГ(АЛГ) Механизм действия 1. Элиминация цитотоксических лимфоцитов NK-клетки активированные лимфоциты ТNF, IFN 2. Протекция стволовых клеток NK-клетки активированные лимфоциты ТNF, IFN 3. Стимуляция продукции ростовых факторов

СОВРЕМЕННАЯ ТЕРАПИЯ АПЛАСТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ Схема приготовления АТГ(АЛГ) Лимфоциты* АТГ процессинг АТ-cыворотка Лимфоциты* Тимоциты эмбриона СОВРЕМЕННАЯ ТЕРАПИЯ АПЛАСТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ Схема приготовления АТГ(АЛГ) Лимфоциты* АТГ процессинг АТ-cыворотка Лимфоциты* Тимоциты эмбриона (Тимоглобулин, АТГАМ) Лимфоциты грудного протока (Лимфоглобулин) Клеточная линия Jurkat ( АТГ Fresenius)

СОВРЕМЕННАЯ ТЕРАПИЯ АПЛАСТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ АТГ(АЛГ) Лошадиные • Лимфоглобулин (Pasteur Merieux) - 50 -75 мг/кг СОВРЕМЕННАЯ ТЕРАПИЯ АПЛАСТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ АТГ(АЛГ) Лошадиные • Лимфоглобулин (Pasteur Merieux) - 50 -75 мг/кг • АТГАМ (Pharmacia-Upjohn) - 160 мг/кг Кроличьи • Тимоглобулин (Pasteur Merieux) - 12, 5 -25 мг/кг • АТГ Fresenius - 40 - 60 мг/кг Козий Антилимфолин (Ин-т геронтологии) -120 -160 мг/кг

СОВРЕМЕННАЯ ТЕРАПИЯ АПЛАСТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ АТГ(АЛГ) Ответ на АТГ – процесс отсроченный и постепенный 100 СОВРЕМЕННАЯ ТЕРАПИЯ АПЛАСТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ АТГ(АЛГ) Ответ на АТГ – процесс отсроченный и постепенный 100 ие ш в и ет тв о 90 75 50 25 10 0 0 дней 80 дней 400 дней

Апластическая анемия, современная терапия Циклоспорин А Эффективен при АА, рефрактерных к АТГ Механизмы действия Апластическая анемия, современная терапия Циклоспорин А Эффективен при АА, рефрактерных к АТГ Механизмы действия Ингибирует • продукцию IL-2 • IL-2 зависимую пролиферацию Т-лимфоцитов • продукцию Тh 1 – цитокинов: TNF- и - IFN Не влияет на продукцию GM-CSF и IL-3

Апластическая анемия, современная терапия Циклоспорин А (Неорал®) • Стартовая доза ~ 5 мг/кг в Апластическая анемия, современная терапия Циклоспорин А (Неорал®) • Стартовая доза ~ 5 мг/кг в сутки на 2 приема • Концентрация [Сs. A] перед приемом - 120 -250 нг/мл • При нефротоксичности - отмена до N функции почек Длительность терапии - индивидуальна • Полная доза 18 месяцев • Снижение дозы - 10% каждые 2 недели • При рецидиве - возобновление полной дозы Внимание - модуляторы метаболизма • [Cs. A] - рифампицин, фенобарбитал • [Cs. A] - низорал, эритромицин Внимание – не испытанные препараты Панниммун-Биорал!

современная терапия апластических анемий Циклоспорин А Эффективен при АА, рефрактерных к АТГ выживаемость Среднетяжелые современная терапия апластических анемий Циклоспорин А Эффективен при АА, рефрактерных к АТГ выживаемость Среднетяжелые АА n=13 Тяжелые n=34 Сверхтяжелые n=19 p<0, 01 годы Maschan A et al. Br J Haematol, 1999

СОВРЕМЕННАЯ ТЕРАПИЯ АПЛАСТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ АТГ + Cs. A АТГ+Cs. A + Мет. Пред vs СОВРЕМЕННАЯ ТЕРАПИЯ АПЛАСТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ АТГ + Cs. A АТГ+Cs. A + Мет. Пред vs АТГ+ Мет. Пред Frickhofen N et al. N Engl J Med 1991; 324: 1297 -1304

Cовременная терапия апластических анемий Ростовые факторы Эффективны • G-CSF (!) • SCF+GSF(? ) • Cовременная терапия апластических анемий Ростовые факторы Эффективны • G-CSF (!) • SCF+GSF(? ) • • Неэффективны GM-CSF IL-3 Еро IL-6 Общая характеристика ответа на ростовые факторы 1. Линейно специфичен 2. Транзиторен 3. Снижение тромбоцитов (GM-CSF, IL-6, IL-3)

Апластические анемии у детей Лечение ATG +Cs. A+G-CSF 5 мкг/кг 90 дней ATG - Апластические анемии у детей Лечение ATG +Cs. A+G-CSF 5 мкг/кг 90 дней ATG - Lymphoglobuline 75 mg/kg Выживаемость Вероятность отмены Cs. A A. Bacigalupo et al. Blood 2000, Vol. 95, 6 : pp. 1931 -1934

Апластическия анемия, современная терапия G-CSF при апластических анемиях Показания До иммуносупрессивной терапии • Активная Апластическия анемия, современная терапия G-CSF при апластических анемиях Показания До иммуносупрессивной терапии • Активная бактериальная или грибковая инфекция После иммуносупрессивной терапии • Сверхтяжелая АА • Активная бактериальная или грибковая инфекция Доза и кратность • 10 мкг/кг ежедневно • после гранулоцитов > 5000/мкл - через день • далее - индивидульно НИИ ДГ 2001

Апластические анемии лечение: роль G-CSF АТГ+Cs. A+G-CSF +даназол vs АТГ+Cs. A+даназол G-CSF 400 g/m Апластические анемии лечение: роль G-CSF АТГ+Cs. A+G-CSF +даназол vs АТГ+Cs. A+даназол G-CSF 400 g/m 2 - 90 дней Ответ G-CSF(+) G-CSF(-) 3 месяца 39% 53% 6 месяцев 55% 77% 12 месяцев 60% 70% Kojima et al. Blood, 2000, 96(6): 2049 -2054

Апластические анемии лечение: роль G-CSF Kojima S, et al. Blood, 2000, 96(6): 2049 -2054 Апластические анемии лечение: роль G-CSF Kojima S, et al. Blood, 2000, 96(6): 2049 -2054

Апластические анемии лечение: нетяжелые АА ATG +Cs. A vs Cs. A ATG - Lymphoglobuline Апластические анемии лечение: нетяжелые АА ATG +Cs. A vs Cs. A ATG - Lymphoglobuline 75 mg/kg J. Marsh, et al. Blood 1999 93: 2191 -2195.

СОВРЕМЕННАЯ ТЕРАПИЯ АПЛАСТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ АТГ± Cs. A Рецидивы • Около 30% ответивших на ИСТ СОВРЕМЕННАЯ ТЕРАПИЯ АПЛАСТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ АТГ± Cs. A Рецидивы • Около 30% ответивших на ИСТ рецидивируют • Больше вероятность при быстром снижении Cs. A • Больше вероятность при позднем начале ИСТ • >70% отвечает на повторное лечение АТГ+Cs. A мало влияют на выживаемость

СОВРЕМЕННАЯ ТЕРАПИЯ АПЛАСТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ АТГ±Cs. A: вторичные МДС и ОМЛ Риск: 9 - 47% СОВРЕМЕННАЯ ТЕРАПИЯ АПЛАСТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ АТГ±Cs. A: вторичные МДС и ОМЛ Риск: 9 - 47% АТГ+Cs. A+G-CSF Ohara A, et al. Blood 1997, 90: 1009 -1013

Лечение апластических анемий АТГАМ Сывороточная болезнь Лечение апластических анемий АТГАМ Сывороточная болезнь

Апластическая анемия, лечение Опыт НИИ ДГ/РДКБ Общий план консервативной терапии никогда не использовать монотерапию Апластическая анемия, лечение Опыт НИИ ДГ/РДКБ Общий план консервативной терапии никогда не использовать монотерапию преднизолоном длительно и >10 мг/сут! Цсп. А (Неорал®) 5 мг/кг/д не менее 18 месяцев ±Г-КСФ (нейпоген, граноцит 5 мкг/кг/д АТГ 1 0 2 3 -6 мес 4 АТГ 2 6 Эксперимент терапия 8 10 12 14 16 18 месяцы НИИ ДГ 2002

Апластическая анемия лечение, опыт НИИ ДГ и РДКБ Всего больных ИСТ • моноциклоспорин 6 Апластическая анемия лечение, опыт НИИ ДГ и РДКБ Всего больных ИСТ • моноциклоспорин 6 -LFU • АТГ + Цс. П ± Г-КСФ 5 -LFU, 2 - ОМЛ ТКМ n ответили живы умерли 237 179 107 114 54 66 30 32 28 44% 48% 42% 113 27 77 68% 82 75% 26 24% 20 /74% 7/26% НИИ ДГ 2002

СОВРЕМЕННАЯ ТЕРАПИЯ АПЛАСТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ Что происходит с не ответившими на 1 -й курс АТГ? СОВРЕМЕННАЯ ТЕРАПИЯ АПЛАСТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ Что происходит с не ответившими на 1 -й курс АТГ? 50 -75% отвечает на 2 -й курс АТГ от того же или другого вида животного Главное - дожить до ответа ! Di Bona E, et al. Br J Haematol. 1999; 107(2): 330 -4. Tichelli et al. Br J Haematol 1998 ; 100(2): 393 -400

Не эффективны в лечении АА • Спленэктомия • Андрогены • Высокие дозы глюкокортикоидов • Не эффективны в лечении АА • Спленэктомия • Андрогены • Высокие дозы глюкокортикоидов • Низкие дозы циклофосфамида?

СОВРЕМЕННАЯ ТЕРАПИЯ АПЛАСТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ Сопроводительное лечение Трансфузионная терапия Профилактика инфекций СОВРЕМЕННАЯ ТЕРАПИЯ АПЛАСТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ Сопроводительное лечение Трансфузионная терапия Профилактика инфекций

СОВРЕМЕННАЯ ТЕРАПИЯ АПЛАСТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ Сопроводительное лечение Трансфузионная терапия Тромбоциты • по геморрагическому с-му • СОВРЕМЕННАЯ ТЕРАПИЯ АПЛАСТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ Сопроводительное лечение Трансфузионная терапия Тромбоциты • по геморрагическому с-му • на курсе АТГ - ежедневно • «аппаратные» • ограничение числа доноров • фильтрованные (Immugard IV, PALL) • проверять качество ! Эритромасса • Нв > 80 г/л ! • фильтрованная!

СОВРЕМЕННАЯ ТЕРАПИЯ АПЛАСТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ Трансфузионная терапия Переливать тромбоконцентрат! СОВРЕМЕННАЯ ТЕРАПИЯ АПЛАСТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ Трансфузионная терапия Переливать тромбоконцентрат!

СОВРЕМЕННАЯ ТЕРАПИЯ АПЛАСТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ Сопроводительное лечение Профилактика инфекций 1. Качественные катетеры 2. Не брать СОВРЕМЕННАЯ ТЕРАПИЯ АПЛАСТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ Сопроводительное лечение Профилактика инфекций 1. Качественные катетеры 2. Не брать кровь из пальца! 3. Запрещены в/м инъекции 4. Антимикотики • на фоне АТГ и стероидов • при гранулоцитах < 200/мкл итраконазол (аспергиллез) флюконазол 5. Антибиотики (офло-, ципро-) при гранулоцитах < 200/мкл 6. G-CSF 7. Диета (молочнокислые, черный перец, лиственные овощи)

СОВРЕМЕННАЯ ТЕРАПИЯ АПЛАСТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ Профилактика инфекций Не давать преднизолона и не ставить тампоны! СОВРЕМЕННАЯ ТЕРАПИЯ АПЛАСТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ Профилактика инфекций Не давать преднизолона и не ставить тампоны!

СОВРЕМЕННАЯ ТЕРАПИЯ АПЛАСТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ Профилактика инфекций Не колоть внутримышечно! СОВРЕМЕННАЯ ТЕРАПИЯ АПЛАСТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ Профилактика инфекций Не колоть внутримышечно!

СОВРЕМЕННАЯ ТЕРАПИЯ АПЛАСТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ Ставить катетеры! СОВРЕМЕННАЯ ТЕРАПИЯ АПЛАСТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ Ставить катетеры!

Современная терапия апластических анемий Клинический алгоритм Диагноз «Апластическая анемия» Надо Имеем 2 -3 недели Современная терапия апластических анемий Клинический алгоритм Диагноз «Апластическая анемия» Надо Имеем 2 -3 недели Есть донор Тяжелая АА Нет донора Нетяжелая АА Наблюдение Прогрессия ТКМ АТГ+Сs. A G-CSF 5 -6 месяцев HLA-типирование

Апластическая анемия современная терапия Больная Д. Р. , 8 лет Тюменская обл. Дата поступления: Апластическая анемия современная терапия Больная Д. Р. , 8 лет Тюменская обл. Дата поступления: 5. 06. 2002 г. Один ребенок в семье.

Anamnaesis morbi • Больна с марта 2002 г • ОАК по месту жительства: Hb-91 Anamnaesis morbi • Больна с марта 2002 г • ОАК по месту жительства: Hb-91 г/л, Тр8 тыс/мкл, L-2, 5 тыс/мкл, п/я-1%, с/я-15%, лимфоциты-81, 5% • Миелограмма: бласты-0, 2%, лимфоциты66%, мегакариоцитов нет. • Трепанобиопсия – картина аплазии кроветворения.

Anamnaesis morbi • Терапия: преднизолон 3 мг/кг/сут – 6 недель, затем – 30 мг/сут, Anamnaesis morbi • Терапия: преднизолон 3 мг/кг/сут – 6 недель, затем – 30 мг/сут, заместительная терапия эр. массой, тр. массой, СЗП. • Состояние ухудшилось, участились инфекционные эпизоды, усилился геморрагический с-м (почечное кровотечение).

При поступлении • • Состояние тяжелое Фебрильная лихорадка (38, 6). Выраженный геморрагический синдром. Медикаментозный При поступлении • • Состояние тяжелое Фебрильная лихорадка (38, 6). Выраженный геморрагический синдром. Медикаментозный синдром Кушинга. Жесткое дыхание, единичные влажные хрипы. Печень +1 см, селезенка не пальпируется. Моча красного цвета (макрогематурия).

Данные обследования. • Гемограмма: Hb-78 г/л, Тр-6 тыс/мкл, Лейкоциты-2, 2 тыс/мкл, с/я-2%, гранулоциты_44 клетки/мкл, Данные обследования. • Гемограмма: Hb-78 г/л, Тр-6 тыс/мкл, Лейкоциты-2, 2 тыс/мкл, с/я-2%, гранулоциты_44 клетки/мкл, мон-2%, лимфоциты-96%, СОЭ-2 мм/час, ретикулоциты2%о • Б/х крови: ЛДГ-1034 Ед/л. , билирубин 22, 7 ммоль/л, прямой-2. 9 ммоль/л, другие показатели в норме.

Данные обследования. • Трепанобиопсия – картина аплазии кроветворения. • Миелограмма-пунктат крайне беден, большое количество Данные обследования. • Трепанобиопсия – картина аплазии кроветворения. • Миелограмма-пунктат крайне беден, большое количество нейтрального жира. Нейтрофильный и эритроидный ростки представлены единичными формами. Относительный лимфоцитоз. Мегакариоциты не обнаружены. • Проба с диэпоксибутаном – отрицательная.

Диагноз Приобретенная апластическая анемия, сверхтяжелая форма. Диагноз Приобретенная апластическая анемия, сверхтяжелая форма.

КТ АМБИЗОМ 37 о. С 500/мкл ванкомицин дифлюкан тазоцин валтрекс меронем фунгизон максипим AТГ КТ АМБИЗОМ 37 о. С 500/мкл ванкомицин дифлюкан тазоцин валтрекс меронем фунгизон максипим AТГ И ю н ь

G-CSF АМБИЗОМ 37 о. С 500/мкл меронем AТГ И ю н ь G-CSF АМБИЗОМ 37 о. С 500/мкл меронем AТГ И ю н ь

G-CSF НМК 37 о. С 500/мкл 62 мкмольл medrol AD гематурия AТГ июнь июль G-CSF НМК 37 о. С 500/мкл 62 мкмольл medrol AD гематурия AТГ июнь июль август сентябрь

Диагностический поиск Инфекции СMV-? EBV-? Mycoplasma-? Иммунный гемолиз Патология эритроцитов ПНГ, криз. Морфология. CD Диагностический поиск Инфекции СMV-? EBV-? Mycoplasma-? Иммунный гемолиз Патология эритроцитов ПНГ, криз. Морфология. CD 14 Проба Кумбса эритроцитов. CD 16 положительна! гаптоглобин Холодовые Изо- и аутоагглютинины

Обследование на инфекции возбудитель Титр антител Диагностический титр Mycoplasma Ig. M 1/1600 Ig. G Обследование на инфекции возбудитель Титр антител Диагностический титр Mycoplasma Ig. M 1/1600 Ig. G neg. Epstein-Barr virus Ig. M 0. 537 >1/800 >0. 365

Динамика уровня гемоглобина Мабтера 120 100 80 Гемоглобин 60 Stop! 40 20 0 05. Динамика уровня гемоглобина Мабтера 120 100 80 Гемоглобин 60 Stop! 40 20 0 05. 06. 05. 07. 05. 08. 05. 09. Трансфузии эритроцитарной мссы.

Результаты терапии 110 день после АТГ, 10. 02 • состояние удовлетворительное, геморрагического синдрома нет, Результаты терапии 110 день после АТГ, 10. 02 • состояние удовлетворительное, геморрагического синдрома нет, АД N • ОАК: л-5, 2 х109/л, гр. 1, 2 х109/л, Гб. 70 г/л, Тр. 30 х109/л • Б/Х: билирубин N, ЛДГ 450 ед, креат. N, мочевина N; проба Кумбса отр. 25. 09. 02 • Лечение: Цсп. А 3 мгр/кг/д (? )-по б/х; Г-КСФ 5 мкг/кг/2 р/нед. п/к • Трансфузионно независима: тромбовзвесь с 30. 08, эр. масса с 16. 09. 02

Современная терапия апластической анемии 10 сентября 2002 г. родилась сестра Забрана и заморожена пуповинная Современная терапия апластической анемии 10 сентября 2002 г. родилась сестра Забрана и заморожена пуповинная кровь Типирование для выявления HLA совместимости ещё не проведено

Заключение • Неадекватная стартовая терапия -осложнения терапии преднизолоном • 2 эпизода посттрансфузионного РДС • Заключение • Неадекватная стартовая терапия -осложнения терапии преднизолоном • 2 эпизода посттрансфузионного РДС • Тяжелое течение сывороточной болезни • Иммунная гемолитическая анемия, Ig. M-опосредованная (Микоплазма? ) • Случай успешного лечения гемолитической анемии Мабтерой (ритуксимаб) • Эффективная иммуносупрессивная терапия АТГ+Цсп. А+Г-КСФ • Забор пуповинной крови (перспектива ТГСК)