АО Медицинский университет Астана Кафедра Фармакологии Лекарственная зависимость

АО «Медицинский университет Астана» Кафедра: Фармакологии Лекарственная зависимость Выполнил: Проверила: 2012 год

Лекарственная зависимость (синдром, развивающийся при употреблении психотропных веществ; характеризуется патологической потребностью в приеме таких веществ для того, чтобы избежать развития абстиненции или психических нарушений и состояния дискомфорта, возникающих при прекращении их приема либо при. введении антагонистов этих веществ.

В последней серьезной медицинской монографии о наркоманиях, которая появилась в книжных магазинах ("Наркомании"; И. Н. Пятницкая, 1994), приводится такая классификация наркотиков: -Седативные (т. е. успокаивающие) препараты, куда автор относит опиатные наркотики и снотворные барбитуратной группы. -Стимулирующие препараты - эфедрин, фенамин и пр. -Психоделические препараты (то есть препараты, изменяющие сознание) - ЛСД, препараты конопли и другие галлюциногены.

Абстинентный синдром развивается после прекращения приёма препарата или уменьшения его дозы. Клиническая картина — тревога, страх; — головная боль; — бессонница или тревожный сон с кошмарными сновидениями; — отсутствие аппетита; — шаткость походки; — тремор конечностей; — судорожные подергивания в виде приступа эпилепсии Продолжительность от 1 суток до 2 -3 недель

Рецепторные и генетические механизмы формирования лекарственной зависимости

Молекулярные основы зависимости Бензодиазепины – аллостерические модуляторы ГАМК, что означает, что они действуют только при наличии эндогенно связанной с ними ГАМК. По своему воздействию бензодиазепины можно разделить на три группы: v Позитивные модуляторы - усиливают действие ГАМК v Негативные аллостерические модуляторы - ослабляют действие ГАМК v Нейтрализаторы - предотвращают и нейтрализуют воздействие обоих видов модуляторов без воздействия на ГАМК. Терапевтически используются только позитивные аллостерические модуляторы (диазепам, хлордиазепоксид) и нейтрализатор флумазенил.

Молекулярные основы зависимости Все бензодиазепины связаны с определенным сегментом между альфа и гамма отделами рецептора ГАМК-А. Эти ионотропные рецепторы представляют собой каналы, состоящие из пяти подотделов с особой стехиометрией: 2 альфа, 2 бета и 1 гамма. В каждом подотделе существует несколько изоформ: альфа 1 -6, бета 1 -3 и гамма 1 -3, поэтому мозг производит множество ГАМК-А рецепторов. Только рецепторы, которые содержат альфа 1 -, 2 -, 3 - и 5 - могут взаимодействовать с бензодиазепинами, так как только в них есть достаточный гистидиновый остаток в омологичных позициях (альфа 1 Н 101, альфа 2 Н 101, альфа 3 Н 126 и альфа 5 Н 105). В изоформах альфа- 4 и альфа 6 - есть агрининовый остаток в омологичных позициях, лишающий рецепторы содержащие изоформы альфа 4 - и альфа 6 чувствительности к бензодиазепинам.

Молекулярные основы зависимости Основываясь на этих данных, ученые культивировали линию лабораторных мышей, у которых гистидиновый остаток мутировал в аргининовый. Как следствие, ГАМК-А рецепторы стали невосприимчивы к бензодиазепиам. Данный опыт позволил определить, какую роль играет каждая из альфа-изоформ в эффектах бензодиазепинов. Изоформы За что отвечают Альфа 1 отвечают за успокоительный и противосудорожный эффекты, за возникновение зависимости от бензодиазепинов Альфа 2 отвечают за снятие нервного и мышечного напряжения Альфа 3 отвечают за снятие мышечного напряжения Альфа 5 отвечают за снятие мышечного напряжения, временную и пространственную память

Генетическая основа зависимости Привыкание отмечается практически у всех пациентов, проходящих лечение бензодиазепинами, нозависимость как правило проявляется только среди наркоманов (20% от кокаина, менее 10% от бензодиазепинов). Существует гипотеза, согласно которой, генетическая предрасположенность обусловливает индивидуальные риски развития зависимости. Исследования, проведенные над парами однояйцевых и разнояйцевых близнецов показали, что если один из близнецов страдает от алкогольной зависимости, то и второй, как правило, предрасположен к ней. В тоже время, если алкоголизмом страдает один из разнояйцевых близнецов, то второй может и не проявлять признаков зависимости. Тогда и появилось предположение о том, что различные виды зависимости обусловлены генетическими факторами.

Генетическая основа зависимости На данный момент неизвестно какие именно гены отвечают за зависимости, однако некоторые генные мутации связывают с чрезмерным употреблением алкоголя и бензодиазепинов. Постоянное употребление психотропных веществ приводит к изменению нейронных генов. В частности, после недолгого употребления кокаина генный код зависит от ц. АМФзависимого транскрипционного фактора, повсеместно вырабатываемого белка, тогда как после длительного приема кокаина генный код уже зависит от Δfos. B транскрипционного фактора. И ц. АМФ, и ΔFos. B связаны с особыми последовательностями ДНК, отвечающими за синтез генов. После длительного приема наркотиков (кокаин, морфин) ΔFos. B накапливается в области ядра и полосатого тела.

Генетическая основа зависимости Некоторые исследования подтверждают предположение о том, что ΔFos. B играет роль длительного «молекулярного преобразователя» , который преобразует случайные частицы наркотических веществ в относительно стабильный фактор, обеспечивающий изменение поведения , которое всегда сопровождает зависимость. Недавно стало известно, что психотропные вещества влияют на синтез генов через эпигенетические модификации. Два наиболее изученных эпигенетических механизма метилирование ДНК, которое приводит к уплотнению хроматина, и ацетилирование гистона, которое ослабляет цепи ДНК. В некоторых случаях такие изменения оказываются наследственными.

Клеточные основы зависимости Симптомы привыкания и зависимости наблюдаются только после регулярного приема наркотических препаратов. Однако даже одной дозы достаточно, чтобы запустить синаптические адаптации в мозгу, которые не позволяют организму полностью вывести из себя вещество. Подобные так называемые «синаптические изменения» вызывают такое состояние мозга, при котором у предрасположенных людей с течением времени может развиться зависимость.

Клеточные основы зависимости Вентральная область, в начале мезолимбической системы, состоит из трех подтипов нейронов: допаминовых нейронов (большинство клеток вентральной области – 70%), интернейронов ГАМК и глутаматовых нейронов. Допаминовые нейроны производят допамин в пределах вентральной области и отправляют проекции во многие области мозга, такие как гиппокамп, кора головного мозга, полосатое тело и т. д. Эти нейроны возбуждаются внезапными природными стимулами и тормозятся при отсутствии этих стимулов. Поэтому вентральную область иногда называют ядром «поощрительной системы» .

Клеточные основы зависимости Синапсы интернейронов ГАМК связаны с допаминовыми нейронами, поэтому интернейроны контролируют допаминовые нейроны, выполняя функцию «тормоза» . Глутаматовые нейроны посылают аксоны к ядру и коре, однако их функции до сих пор являются неизученными. Вещества, вызывающие зависимость, нарушают работу мезолимбической системы, обрывая функционирование ее нейронной сети. Все наркотические вещества воздействуют на вентральную зону, и резко увеличивают внеклеточный уровень допамина. Этот этап проходит в течение нескольких минут после приема наркотика, и считается источником всех последующих изменений, которые происходят либо через несколько часов после единичной инъекции, либо через несколько дней постоянного приема.

Клеточные основы зависимости Классификация наркотических веществ в зависимости от внутриклеточных процессов, вызывающих увеличение допамина 1 -я группа: Опиоиды Каннабиноиды Гамма-гидроксибутират 2 -я группа: Никотин 3 -я группа: Кокаин Амфетамины

Клеточные основы зависимости Вещества 1 -й группы - уменьшают выработку ГАМК интернейронами вентральной области и тем самым отключают «тормоз» допаминовых нейронов. Никотин (вторая группа) - напрямую активирует допаминовые нейроны. Вещества 3 -й группы - влияют на транспортировку допамина: они либо останавливают ее, как кокаин, либо направляют ее назад как амфетамины.

Нейронные причины бензодиазепиновой зависимости Фармакологичекие эффекты безодиазепинов во многом зависят от изоформ альфа-типа. В вентральной области изоформы альфа 1 преимущуственно выделяются нейронами ГАМК. Также установлено, что токи, передаваемые нейронами ГАМК сильнее и медленнее, чем токи допаминовых нейронов. Важность этих различий была осознана, когда началось употребление мидазолама (бензодиазепин неизбирательного действия, взаимодействующий со всеми рецепторами чувствительными к ГАМК-А). Замедление работы нейронов ГАМК в результате действия мидазолама , было сильнее, чем в допаминовых нейронах. В результате чего нейроны ГАМК были полностью заглушены, и бензодиазепин не мог воздействовать на допаминовые нейроны.

Нейронные причины бензодиазепиновой зависимости В естественных условиях, внутривенная инъекция мидазолама приводила к замедлению работы ГАМКнейронов и к увеличению активности допаминовых нейронов, и как следствие к увеличению уровня допамина. У лаботаторных мышей с вживленной изоформой альфа 1(Н 101 R) мидазолам не повлиял на токи в ГАМКнейронах. Также не наблюдалось никаких дальнейших изменений в скорости работы ГАМК и допаминовых нейронах. Эти данные позволили отнести бензодиазепины к первой группе наркотических веществ.

Нейронные причины бензодиазепиновой зависимости Чтобы выяснить, к каким последствиям ведет увеличение внеклеточного уровня допамина, ученые провели эксперимент: мышам внутрибрюшинно ввели наркотик и через 24 часа исследовали их мозг. Сначала было установлено, что после одной инъекции кокаина глутаматергическая связь с допаминовыми нейронами вентральной области усиливается. Затем, это усиление связи блокировалось либо в результате действия нейтрализатора, либо в том случае, если наркотик был введен мыши с допаминовыми клетками, невосприимчивыми к кокаину. В обоих случаях наркотик не мог вызвать увеличение внеклеточного уровня допамина. Данный эксперимент показал, что синаптические изменения зависят от допамина и свойственны всем наркотикам.

Нейронные причины бензодиазепиновой зависимости Если не принимать наркотик после первой инъекции, глутаматергическое усиление может вернуться к норме в течение семи дней. Если же принимать его постоянно, то синаптические изменения распространяются и на другие области мозга. Такие изменения в мезолимбической сети медленно, но верно ведут к зависимости.

Нейронные причины бензодиазепиновой зависимости Одновременные инъекции мидазолама и флумазенила, нейтрализатора бензодиазепина, блокировали изменения. Не происходило их и в организмах, невосприимчивых к бензодиазепинам. Кроме того, инъекции препарата L 838, 417 (экспериментального бензодиазепина) также не вызывали изменений. Этот препарат изменяет токи нейронов ГАМК, производимые рецепторами ГАМК-А, которые содержат изоформы альфа 2, 3 или 5. Очень важно, что он также является нейтрализатором для рецепторов ГАМК-А, содержащих изоформы альфа 1.

Заключение Лекарственные срдедсва вызыващщие ЛЗ продолжают широко использовать в медицинской практике для лечения нервных расстройств и нарушений сна, но их все чаще начинают употреблять ради удовольствия. Привыкание и зависимость – их серьезные побочные эффекты, которыми нельзя пренебрегать. Тем не менее, например отказ от бензодиазепинов в настоящее время нецелесообразен. Результаты выше описанных исследований, открывают возможности к созданию новых препаратов, способных справиться с этими побочными эффектами.

Литература: 1) В. В. Закусов «Фармакология» , М. -1966 2) М. Д. Машковский « Лекарственные средства» , М. -1993 3) С. Н. Орехов «Транквилизаторы» , 1989 4) Д. А. Харкевич «Фармакология» , М. -2010 5) http: //medarticlez. ru/trankvilizatory/ 6) Arnaud L. Lalivea, Uwe Rudolphb, Christian Lüschera, Kelly R. Tana; «Is there a way to curb benzodiazepine addiction? » , Swiss Med Wkly. 2011; 141: w 13277

Спасибо за внимание!