Antiviral ve Antifungaller Dr Recep ÖZTÜRK İ Ü

Antiviral ve Antifungaller Dr. Recep ÖZTÜRK İ. Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı rozturk@istanbul. edu. tr, drrozturk@gmail. com

Antiviraller

Antiviral İhtiyacı? Aşılar? • Pek çok viral hastalığa karşı henüz aşı geliştirilememiş • Hızlı mutasyon (retrovirusler) • Aşılarla ilgili diğer sorunlar • “Reassortment” (influenza) • Yeni ve yeniden önem kazanan hastalıklar – Kırım Kongo, Hantavirus • Aşı geliştirmek yılları almaktadır • Bağışıklığı bozan hastalıklarda artış (AIDS, kancer, transplantasyon) 3

Viral enzimler Nukleik asit polimerazlar • DNA-bağımlı DNA polimeraz - DNA virusler • RNA- bağımlı RNA polimeraz - - RNA virusler • RNA bağımlı DNA polimeraz (RT) - Retrovirusler • Proteaz (retrovirus) • Integraz (retrovirus) • Nöraminidaz (orthomyxovirus) 4

Antiviral ilaçların etki noktaları Adsorbsiyon penetrasyon soyulma erken proteinler nükleik asit sentezi geç proteinler ve işlenme toplanma Antikorlar amantadine nükleozit analogları ve RT inhibitörleri proteaz inhibitörleri

Acyclovir (valacyclovir, famciclovir, ganciclovir) Viral TK Zidovudine (vidarabine, cytarabine, idoxuridine) Hücre kinazları Aktif form polimeraz inhibisyonu

Antivirallarin etki mekanizması Virus penetrasyonu ve “uncoating” blokajı Amantadin, Enfuvurtid Virus DNA polimeraz inhibisyonu Asiklovir, foskarnet, gansiklovir Virus RNA polimeraz inhibisyonu Foskarnet, ribavirin Virus revers transkriptaz inhibisiyonu Zidovudin, didanozin, zalsitabin, lamivudin, stavudin, nevirapin, delavurdin, efavirenz Virus poroteaz inhibisiyonu İndinavir, ritonavir, saküinavir, nelfinavir Virus nöraminidaz inhibisyonu Zanamivir, oseltamivir

Antiviraller Antiviral Etki mekanizması Farmakokinetik Asiklovir Guanozin analogu: anormal GTP DNA replikasyonunu bloke eder; virus DNA polimeraz inhibisyonu 1)İV, oral, Nefrotoksik: 1)HSV 1, 2 topikal, böbrek 2)VZV 2)Renal atılım tubuluslarında birikim Nörotoksik: Konfüzyon, letarji, konvülizyon Famsiklovir, Asiklovir ile Valasiklovir benzer Oral absorbsiyon daha iyidir: daha yüksek düzeyler ve güçlü etki Yan etkiler MSS: baş ağrısı, baş dönmesi Klinik kullanım 1)Zona 2)HSV Ek bilgiler Herpes infekte hücrelerce sentezlenen viral timidin kinazla fosforillenip aktiflenir. CMV ve EBV’ye etkili değildir KİT’da CMV profilaksisinde kullanılabilir

Antiviraller Antiviral Etki mekanizması Farmakokinetik Yan etkiler Klinik kullanım Ek bilgiler Gansiklovir İnsan timidin kinazı ile aktiflenir; aktif trifosfat formu viral DNA sentezini bloke eder 1)İV, 2)Renal atılım Asiklovirden daha toksik (insan TK ile aktiflenir) 1)Nötropeni 2)Trombo-sitopeni 1)CMV : tedavi ve profilaksi HSV, VZV ve EBV’e etkili; toksik nedenle kullanılma z Valgansiklovir Oral CMV+++, HSV+ Foskarnet Pirofosfat analogu; Viral DNA polimeraz ve RT’i inhibe eder 1)İV, 2)Renal atılım 1)Geri dönüşlü nefrotoksisite, 2) Anemi 3)Metabolik anormallikler, 4)MSS yan etkileri 1)CMV 2)HSV: asiklovir dirençli Sidofovir Sitozin analogu; viral DNA polimerazı inhibe eder İV 1)Nefrotok-sisite, 2)nötropeni CMV+++, HSV+ BK ve JC virus± Nefrotoksi site, nötropeni

Antiviraller Antiviral Etki mekanizması Farmakokinetik Yan etkiler Vidarabin Guanozin analagu İV; Renal atılım Anoreksi, HSV; bulantı, kusma; VZV Kİ süpresyonu (Asiklovir kadar etkili değil) Trifluridin Timidin nükleozid analogu Göz damlası Sadece topikal HSV keratiti kullanılır; İV ciddi toksisite İdoksiuridin Klinik kullanım HSV keratiti Dokosanol Topikal HSV Pensiklovir Topikal HSV Ek bilgiler HSV, VZV ve EBV’e etkili; toksik nedenle kullanılmaz

İnfluenzaya etkili antiviraller Nöraminidaz inhibisyonundan sonra, ‘flu hemaglutinin sialik asit vd virus partiküllerine bağlanır: virüsler kümeleşir veya virus solunum yolu mukuslerine yapışır

Viral nöraminidaz hücre yüzeyinden sialik aisti uzaklaştırır ve virus serbest kalır

Virus hemaglutinini yeni virus partikülünü hücre yüzeyinde sialik asite yapıştırır Virus nöraminidaz inhibisyonundan sonra infekte hücreden kurtulamaz 13

Antiviraller Antiviral Etki mekanizması Farmakokinetik Yan etkiler Klinik kullanım Ek bilgiler Oseltamivir Nöraminidaz inhibitörü Oral >%2 Baş dönmesi, baş ağrısı, yorgunluk, uykusuzluk, vertigo İnfluenza A/B tedavi ve profilaksisi HSV, VZV ve EBV’e etkili; toksik nedenle kullanılmaz Zanamivir Nöraminidaz inhibitörü Nazal sprey; Oralinhal er Bronkospazm, epsitaksis İnfluenza A/B tedavi ve profilaksisi KOAH ve astımda kullanılmaz Peramivie Nöraminidaz inhibitörü İV Amantadin ve Rimantadin İnfluenza A “uncoating “ inhibisyonu Oral; Oral alamayan ciddi gripli hastalar MSS: anksiyete, İnfluenza A konvülziyon; Ağız kuruması, idrar retansiyonu; teratojenik Direnç yüksek

Zanamivir ve Oseltamivir Influenza A ve B için etkin nöraminidaz inhibitörleri Zanamivir : Inhalasyon, 2 x 10 mg, 5 g › Bronkospazm yan etki riski var Oseltamivir : PO, 2 x 75 mg, 5 g › Bulantı, kusma , ishal , baş ağrısı ; nadiren deliryum ye var Etkinlik için yakınmaların başlamasından sonraki 48 saat içinde başlanmalı Kemoprofilaksi : Oseltamivir (75 mg/gün, po) / zanamivir (10 mg/gün, inhalasyon) %84 -% 89 koruma (influenza A ve B), 10 gün Peramivir: Ciddi seyirli olgularda İV

Antiviraller Antiviral Etki mekanizma sı Farmako- Yan etkiler kinetik Klinik kullanım İnterferon alfa 2 b; Pegile interferon RNA sentezini inhibe eden proteinlerin oluşumu; İV, İM, SC Kronik HBV, HCV, HPV: kondiloma aküminatum Lamivudin, Adefovir, Entekavir, Tenofovir Ribavirin Grip benzeri tablo; Nötropeni, anemi, Trombostopeni, Nörotoksisk, konfüzyon, baş dönmesi Hepatit B (HIV: Lv, Tf) Oral, İV Hepatit C (İFN ile birlikte); RSV? Hemorajik ateşler ( Lassa ateşi, Kırım Kongo ateşi? , Hantavirus pulmoner sendrom Ek bilgiler

Antiretroviral İlaçlar Nukleozid RT inhibitörleri Zidovudine (ZDV, AZT) * Didanosine (dd. T) Zalcitabine (dd. C)* Abacavir Stavudine (d 4 T) Lamivudine (3 TC) Non-nukleozid RT inhibitörleri Nevirapine , Efavirenz , Delavirdine Loviride Nukleotid RT inhibitör Adefovir Proteaz inhibitörleri Saquinavir , Ritonavir, İndinavir Nelfinavir Füzyon inhibitörleri Enfuvirtide İntegraz inhibitörleri Raltegravir Maturasyon inhibitörleri Bevirimat

Tedavi edilebilir patojen virüslere etkili antiviraller

Antifungaller

Fungal infeksiyonlar Yüzeyel-Deri, deri altı › Malassezia furfur, Dermatofitler(Microsporum, Trichophyton, Epidermophyton), Sporothrix schenckiii Sistemik › Candida, Crytococcus, Aspergillus, Mucor/Rhizopus, Fusarium, › Dimorfik mantarlar: Blastomyces dermatidis, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis

Antifungaller Echinocandin, pneumocandin, pradimidin, nikkomycin voriconazole, posakonazol, …. . Am. Bisome Amphocil Abelcet itraconazole fluconazole terbinafine ketoconazole Amphotericin B Nystatin miconazole 5 -flucytosine Griseofulvin 1950 1960 1970 1980 1990 2000

Antifungallerin etki mekanizması

Antifungaller Antifungal Etki mekanizması Farmakokinetik Yan etkiler Klinik kullanım Ek bilgiler Amfoterisin B Mantar membran geçirgenliğini porlar oluşturarak bozar İV Nefrotoksik Akut febril reaksiyon, Hipokalemi Anemi Uygulama alanında flebit Ciddi sistemik fungal enfeksyonlar (Candida, Crytococcus, Aspergillus (A. terreus hariç), Mucor, Fusarium, Dimorfik mantarlar Nefrotoksis te takip edilir(Üre, kreatinin) Sitokrom P 40 enzimlerini bloke ederek ergosterol sentezini bozar Oral, İV Bulantı, Deri döküntüsü, Baş ağrısı, Hepatotoksisite Candida enf ( C. glabrata, C. krusei hariç); Crytococcus enf, Dimorfik mantarlar (S. schenckii hariç) Flukonazol Lipid formların nefrotoksisitesi daha az

Antifungaller Antifungal Etki mekanizması Farmakokinetik Yan etkiler Klinik kullanım İtrakonazol Sitokrom P 40 enzimlerini bloke ederek ergosterol sentezini bozar Oral, İV Bulantı, Deri döküntüsü, Baş ağrısı, Hepatotoksi-site Mayalar( C. glabrata? , ); Küfler( Fusarium ve Mucor hariç) Dimorfik mantarl Vorikonazol Sitokrom P 40 enzimlerini bloke ederek ergosterol sentezini bozar Oral, İV Fotofobi, Deri döküntüsü, Hepatotoksi-site, Geçici körlük CYP 3 A 4 inhibisyonu (siklosporin, takrolimus, sirolumus etki ve toksisitesini artırır Mayalar, Küfler (Mucor hariç), Dimorfik mantarlar (Sschenckii hariç) Posakonazol Sitokrom P 40 enzimlerini bloke ederek ergosterol sentezini bozar Oral; Yağlı gıdalar emilimini CYP 3 A 4 inhibisyonu Mayalar, Küfler Amfoterisn B gibi geniş spektrumlu Tedavi ve profilaksi Ek bilgiler

Vorikonazol Etki spektrumu › Candida sp (flukonazol-dirençliler - C krusei- dahil), dimorfik mantarlar › İnvasive aspergillozda Amp’ye göre daha az toksik IV/Oral : 400 mg/g(oral emilim iyi; biyoyrarlanım %90) İtrakonazole göre proteine daha az bağlanır; metabolizması hepatikdir Memeli CYP 3 A 4 inhibisyonu yapar › Vorikonzaol başlananlarda cyclosporine, tacrolimus, HMG-Co. A reduktaz inhibitötrlerinin dozu azaltılır › Döküntü, hepatotoksisite, görme bozuklukları (%30) yapar(30 dak da geçer); fotosensitivite dermatiti(kronik oral alımda ).

Posakonazol Likit oral formu var(yağlı gıdalarla alınınca emilimi artar) Doz: 800 mg/g(2 -3 e bölünerek) Dokularda seviyesi yüksek; kanda nispeten düşük CYP 3 A 4 substratlarını (tacrolimus , cyclosporine) birlikte kullanınca artırır. Posakonazol spektrumu geniştir › Candida ; aspergillus; zigomikoz ve mukormikoz › İnvazif aspergiloz kurtarma tedavisi › Profilaksi Lösemi kemoterapisi GVHD’li allojenik KİT hastaları

Antifungaller Antifungal Etki mekanizma sı Farmakokinetik Yan etkiler Klinik kullanım Ekinokandinler (Kaspofungin, mikafungin, anidulafungin) Beta-gukan sentezini inhibe eeder İV Sikloporin ile birlikte kullanılmamalı( hepatotoksisite riski ) Maya (C. neoformans hariç) ve küf enfeksiyonları( Mucor, Fusarium hariç), dimorfik mantarlara etkisiz Terbinafin Fungal sküalen epoksidazı inhibe ederek, ergoterol sentezini Oral, topikal Diyare, Dispepsi, Bulantı, Hepatotoksisite, Nötropeni Ek bilgiler

Sistemik antifungaller Ekinokandinler: Kaspofungin, mikafungin, anidulafungin

Yüzeyel mikozlar için antifungaller Klotrimazol, Ekonazol, Mikonazol, Tiokonazol, Terkonazol, Sulkonazol Butefanin Sikloproks, Tolnaftat, Terbinafin Naftifin, Griseofulvin, Nistatin