Антитромботические препараты И. В. Зотова Кафедра кардиологии и общей терапии 2011 г
Антитромботические препараты • Антикоагулянты: предотвращение образования и увеличения тромба • Тромболитические препараты: растворение образовавшихся тромбов • Антитромбоцитарные препараты: угнетение прокоагулянтной активности тромбоцитов
Антикоагулянтная терапия: основные показания
Антикоагулянты: классификация Парентеральные антикоагулянты • • Нефракционированный гепарин (НФГ) Низкомолекулярные гепарины (НМГ) Ингибиторы фактора Ха (фондапаринукс) Гирудин, аргатробан, бивалирудин (ингибиторы тромбина) Оральные антикоагулянты Антагонисты витамина К Ингибиторы фактора IIа Ингибиторы фактора Ха? ? ?
Парентеральные антикоагулянты
Каскад свёртывания крови Внутренний путь (контактный) Внешний путь (тканевой фактор) XIIa VIIa XIa Фондапаринукс Гепарин (НФГ) IXa Xa Гирудин Тромбин (IIa) Гепарин (НМГ) Тромбин-Фибрин сгусток
Инактивация тромбина комплексом гепарин-антитромбин Гепарин F Тромбин S H C AT Гепарин связывется с антитромбином, увеличивая скорость инактивации тромбина
Структура гепарина 3000 40000 дальтон нефракционированный гепарин низкомолекулярний гепарин Действие: фактор Ха фактор ІІ
Основные типы низкомолекулярного гепарина Препарат Ардепарин (Normiflo) Средняя молекулярная масса 6000 Дельтапарин (Fragmin) 6000 Эноксипарин (Clexan) 4200 Надропарин (Fraxiparine) 4500 Ревипарин (Clivarine) 4000 Тинзапарин (Innohep) 4500
Особенности механизма действия гепаринов Ха АТIII Активированный АТ III + НМГ Тромбин АТIII + НФГ Активированный АТ III
Пути введения НФГ гепарина • Подкожный • Внутривенный болюсный • Внутривенный капельный Режим терапии: Лечебные дозы – увеличение АЧТВ в 1, 5 -2 раза Профилактические дозы
Преимущества низкомолекулярных гепаринов над нефракционированным (I) • Не требует лабораторного мониторинга – при назначении с учётом веса, антикоагулянтная активность НМГ предсказуема и воспроизводима – высокая биодоступность - 90% против 30% • Больше период полувыведения – 4 -6 часов против 0. 5 -1 час – почечный путь выведения (более медленный) • Эффективен подкожный способ введения
Колебания концентрации гепаринов в крови
Преимущества низкомолекулярных гепаринов над нефракционированным (II) • • • Меньше угнетает функцию тромбоцитов Реже случаи вызванной гепарином тромбоцитопении - меньшее взаимодействие с фактором 4 тромбоцитов - реже вырабатываются антитела к гепарину Выше анти-Xa активность
Тромбоцитопения, вызванная гепарином (1) Раняя мягкая форма • Неимунное взаимодействие гепарина с тромбоцитами (тромбоцитопения за счет активации и агрегации тромбоцитов) • Незначительное снижение уровня тромбоцитов • Нормализация уровня тромбоцитов, несмотря на продолжение терапии гепарином
Тромбоцитопения, вызванная гепарином (2) Поздняя тромбоцитопения • Иммунного генеза (ТФ 4) • Возникает на 5 -15 день терапии с клиникой венозных и артериальных тромбозов • При снижении тромбоцитов менее 100 тыс или снижение на 30% от исходного уровня (контроль тромбоцитов каждые 2 -3 дня)– отмена гепарина • При отмене гепарина уровень тромбоцитов возвращается к норме на 10 день • Чаще возникает при терапии нефракционированным гепарином • Заместительная антикоагулянтная терапия
Тромбоцитопения, вызванная гепарином (3) • Во время терапии НФГ в терапевтических дозах необходимо контролировать уровень тромбоцитов, не реже чем каждые 2 -3 дня • Если известно, что пациент, получающий в настоящее время терапию гепарином (НФГ или НМГ), в течение последних 100 дней получал НФГ - необходим контроль уровня тромбоцитов каждые 24 часа весь период терапии
Тромбоцитопения, вызванная гепарином (4) Терапия: Независимо от наличия или отсутствия тромбозов - • Фондапаринус, данапароид, гирудин, аргатробан (Новастан) • Антагонисты витамина К – противопоказаны • НМГ – в крайне редких случаях, после проведения перекрестного теста с антителами (Ig. G-ГИТ)
Основной недостаток НМГ: • Выше частота кровотечений При комбинации НФГ и НМГ
Протамин сульфат – антидот гепарина Вводят в/в не более 50 мг. Дозу определяют в зависимости от того, действие какого гепарина необходимо нейтрализовать, сколько времени прошло с момента его введения и дозы, в которой он был назначен. Эффек тивность контролируют по изменению АЧТВ. Протамина сульфат нейтрализует не более 60% активности НМГ
Фондапаринукс • Специфический ингибитор фактора Ха при посредстве антитромбина III • Биодоступность приближается к 100% при п/к введении • Период полужизни 13, 5 часов • Назначается 1 раз в день • Антидот – рекомбинантный фактор VIIа
Идрапаринукс - Назначается п/к один раз в неделю ! Данные исследований Ван Гог • У пациентов с ТГВ идрапаринукс проявил сходную со стандартной терапией эффективность в профилактике рецидивов ТЭ • У больных с ТЭЛА польза идрапаринукса была ниже, чем от стандартной терапии, за счет большего числа рецидивов ТЭЛА • Частота кровотечений применении идрапаринукса в исследованиях ТГВ и ТЭЛА была сопоставимой или ниже в сравнении со стандартным подходом. Данные исследований Амадеус • У больных неклапанной МА длительная терапия идрапаринуксом в дозе 2, 5 мг в неделю оказалась не менее эффективной, чем терапия АВК • Применение идрапаринукса увеличивало риск клинически значимых кровотечений, что привело к преждевременному прекращению испытания
Острый коронарный синдром
Рекомендации по лечению острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ Фондапаринукс 2, 5 мг 1 р/д п/к
Результаты Ex. TRACT-TIMI 25 Клинические преимущества Эноксапарина за 30 дней Эноксапарин продемонстрировал преимущество перед НФГ при оценке суммарной клинической пользы (эффективность + безопасность) *СОР – снижение относительного риска Antman EM, et al. N Engl J Med 2006; 354: 1477– 88.
Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы Российские рекомендации Разработаны Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов, 2007
Рекомендации ВНОК по диагностике и лечению больных ОИМ СП ST (2007) Антикоагулянты НФГ сопровождение ТЛТ: в/в инфузия под контролем АЧТВ сопровождение ТБА: в/в болюсы Эноксапарин сопровождение ТЛТ: в/в + п/к до 8 суток или до выписки, если она произошла раньше сопровождение ТБА: п/к или в/в (в зависимости от времени введения) Фондапаринукс Дальтепарин сопровождение ТЛТ, а также при отсутствии реперфузионного лечения: в/в + п/к до 8 суток или выписки из стационара нет рекомендаций по использованию для лечения ОКС СП ST Надропарин ТЛT-тромболитическая терапия, ТБА-транслюминальная балонная ангиопластика, ТЭЛА- тромбоэмболия легочной артерии Приложение к ж-лу Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 6 (8) 2007
При сохраненной функции почек предпочтительно использовать эноксапарин по сравнению с НФГ • снижает риск повторной окклюзии КА, повторного ИМ и ишемических событий по сравнению с терапией НФГ
Профилактика ТЭО у госпитализированных больных
Постельный режим у больного резко увеличивает риск ТГВ/ТЭЛА 50% симптоматических эпизодов ТГВ и ТЭЛА и 80% смертей от ТЭЛА возникает в стационаре у терапевтических больных НК III-IV ФК по NYHA – один из наиболее значимых факторов риска ТГВ/ТЭЛА – обязательное показание для назначения антикоагулянтов
В России среди нехирургических пациентов, нуждающихся в профилактике, лишь 19, 6% получают ее
Острое состояние Риск у конкретного пациента = острое состояние + дополнительные предрасполагающие факторы • Ишемический инсульт (параплегия) • Острое/обострение ХОБЛ • Острый ИМ • ХСН (NYHA III - IV) • Сепсис • Инфекция / острое воспалительное заболевание (постельный режим) Высокий риск • Инфекция / острое воспалительное заболевание: не строгий постельный режим • Центральный венозный катетер • отсутствует Низкий риск • возраст > 60 лет • дегидратация • Тромбоцитоз • Гормонотерапия • Ожирение • Возраст > 75 лет • Прием контрацептивов • Брерменность/ ранний п/р период • Нефрот синдром • Миелопролиферация • Семейный анамнез ВТЭ • Беременность • Тромбофилии • ВТЭ в анамнензе • Рак в анамнезе Дополнительные предрасполагающие факторы Haas S, et al. Phlebologie 2006; 35: 286 -8.
Оценка факторов риска тромбоза
Оценка факторов риска тромбоза
ЧРД – чулки с распределением давления, ППК – преры вистая пневматическая компрессия
Профилактика ВТЭ: режимы терапии • Низкая доза НФГ - НФГ 5000 ЕД подкожно каждые 8 -12 ч, начиная за 1 -2 ч до операции • Подобранная доза НФГ - НФГ п/к каждые 8 ч, начиная с 3500 ЕД, с коррекцией дозы ± 500 ЕД (АЧТВ в 1, 5 раза выше ВГН) • НМГ п/к – умеренный риск: Дальтепарин 2500 ЕД за 1 -2 ч до операции и 1 раз в сут после нее. Эноксапарин 20 мг п/к за 1 -2 ч до операции и 1 раз в сут после нее • НМГ п/к – высокий риск: Дальтепарин 5000 ЕД за 8 -12 ч до операции, далее 1 раз в сут, Эноксапарин 30 или 40 мг п/к 1 раз в сут, начиная за 10 -12 ч до операции • Варфарин периоперационно - Начальная доза для варфарина примерно 5 -10 мг в сут в день операции или на следующий день; подбор дозы для достижения МНО 2, 5 (в диапазоне 2 -3)
• Оптимальная длительность терапии – не известна (В рандомизированных исследованиях 1 -2 недели) • При наличии противопоказаний к антикоагулянтам у госпитализированных больных используют компрессионные чулки с градуальным сдавлением или/и перемежающаяся пневматическая компрессия нижних конечностей – 1 А Рекомендации Американской Коллегии торакальных врачей (8 издание) Chest, 2008
• Аспирин (и другие антиагреганты) для профилактики венозных тромбозов и ТЭЛА применять не рекомендуется– 1 А Рекомендации Американской Коллегии торакальных врачей (8 издание) Chest, 2008
ПРОФИЛАКТИКА ВЕНОЗНЫХ ТЭО «ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ПРОФИЛАКТИКИ ВЕНОЗНОГО ТРОМБОЭМБОЛИЗМА В ОТДЕЛЕНИИ ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ Я ПРЕДПОЧЕЛ БЫ …. . » (XVIII КОНГРЕСС МЕЖДУНАРОДНОГО ОБЩЕСТВА ПО ПРОБЛЕМАМ ТРОМБОЗА И ГЕМОСТАЗА, 2001) • НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЙ ГЕПАРИН 86% ДЕЛЕГАТОВ из США КАНАДЫ ЕВРОПЫ АЗИИ АВСТРАЛИИ
Терапия пероральными антикоагулянтами Основные принципы и клиническое применение
Витамин К-зависимые факторы свертывания крови Витамин К VII Синтез функционально IXактивных факторов X свертывания II
Посттрансляционная модификация протромбина
Механизм антикоагулянтной активности варфарина Витамин К VII Антагонист витамина К IX X II Варфарин Синтез функционально не активных факторов свертывания
Оральные антикоагулянты Химическое название Название препарата Т 1/2, ч Поддерживающая доза, мг/сут Производные 4 -гидроксикумарина 1. Монокумаролы 3 -(1 -фенилпропил)-4 гидроксикумарин Ликвамар, маркумар, фенпрокумон 160 3 (0, 75 -6) 3 -( -фенил-βацетилбензил)-4 гидроксикумарин Варфарин, мареван, панварфин 42 6 (1 -20) 3 -( -(4 -нитрофенил)β-ацетилэтил)-4 гидроксикумарин Синкумар, аценокумарол, синтрум 8, 7 3 (2 -6) 2. Дикумаролы Бис(4 Дикумарол, сумид, гидроксикумарини дикуман л-3)метан 24 -100 75 (25 -150) Производные индандиона-(1, 3) Немодифицированный 2 -фенилиндандион 2 -фенил-индандион(1, 3) Фенилин 5 75 (50 -150)
Оральные антикоагулянты: варфарин • Первоночально, варфарин использовался только как пестицид против крыс и мышей. До сих пор крысиный яд Варфарин не утратил своей популярности • Первое назначение Варфарина в клинике для лечения инфаркта миокарда – 1947 год, после неудачного самоубийства
Уравнение для вычисления МНО ( ) IМИЧI ПВ пациента, сек. МНО =Среднее нормальное ПВ, сек. МНО = Международное нормализованное отношение IМИЧI = Международный индекс чувствительности
Влияние различных реагентов тромбопластина на ПО и МНО ПВ Среднее Реактивы Пациента Нормальное тромбопластина (секунды) ПВ (секунды) ПО МИЧ МНО A 12 1. 3 3. 2 2. 6 B 18 12 1. 5 2. 4 2. 6 C 21 13 1. 6 2. 0 2. 6 D 24 11 2. 2 1. 2 2. 6 E Кровь одного пациента 16 38 14. 5 2. 6 1. 0 2. 6
Определение уровня фактора Х с помощью хромогенных субстратов • Высокая чувствительность • Легкость стандартизации • Более точный, чем косвенные коагулогические тесты, контроль эффекта антикоагулянтов (по уровню фактора Х) • Рекомендуется при наличии волчаночного антикоагулянта или при переводе больного с прямых ингибиторов тромбина на варфарин • Не рекомендуется в качестве рутинного метода контроля терапии непрямыми антикоагулянтами.
Определение уровня фактора Х с помощью хромогенных субстратов Клиническое наблюдение [Sanfelippo MJ et al, 2009]: • Пациентка, длительно (7 месяцев) принимает варфарин в стабильной дозе • Плановый контроль - МНО 11, 0 • Не выявлено факторов гипокоагуляции (диетических, фармакологических) • МНО определен в другой лаборатории - 1, 3 • Проведен анализ уровня фактора Х методом хромогенных субстратов, уровень фактора Х - 79% (соответствует МНО 1, 3) • Выявлена дисфибриногенемия Ряд дисфибриногенемий способен искажать результаты коагулогических тестов, в которых используются системы фотооптической детекции В случае получения конфликтных значений МНО –метод хромогенных субстратов
Варфарин: узкое терапевтическое окно
Клинические рекомендации по интенсивности варфаринотерапии Показания Диапазон МНО Целевое МНО Профилактика венозных тромбозов (высокий риск) 2, 0 – 3, 0 2, 5 Лечение венозных тромбозов Лечение ТЭЛА Профилактика системных эмболий ОИМ (профилактика системных эмболий) Клапанные неревматические пороки сердца Мерцательная аритмия Ревматический порок МК +МА Ревматический порок МК синусовый ритм + ЛП > 5. 5 см или ТЭО или тромбоз УЛП Митральный ревматический стеноз +МА +тромбоз 2, 5 – 3, 5 3, 0 (на фоне варфарина) ОИМ (профилактика повторных ИМ)
ТАКТИКА АНТИТРОМБОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ – МЕХАНИЧЕСКИЕ ПРОТЕЗЫ Тип клапана Позиция Факторы риска Целевое МНО Класс Двухстворчатый АК Синусовый ритм ЛП не увеличено 2, 5 (2, 0 -3, 0) 1 В Монодисковый откидной АК Синусовый ритм ЛП не увеличено 2, 5 (2, 0 -3, 0) 1 В Двухстворчатый МК Не имеет значения 3, 0 (2, 5 -3, 5) 1 В Монодисковый откидной МК Не имеет значения 3, 0 (2, 5 -3, 5) 1 В Шаровые и полушаровые Не имеет значения 3, 0 (2, 5 -3, 5) 1 В ANTITHROMBOTIC AND THROMBOLYTIC THERAPY, 8 TH ED: ACCP GUIDELINES: Valvular and Structural Heart Disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8 th Edition) Chest, Jun 2008; 133: 593 S - 629 S
ТАКТИКА АНТИТРОМБОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ – МЕХАНИЧЕСКИЕ ПРОТЕЗЫ Комбинированная терапия Тип Позиция протеза Факторы риска Особенности терапии Класс Любой Любая Мерцательная аритмия Низкая ФВ ЛЖ Атеросклероз Варфарин [МНО 3, 0 (2, 5 - 1 В 3, 5)] + аспирин 50 -100 мг в день Любой Любая Развитие ТЭО на фоне адекватной гипокоагуляции Повышение целевого МНО [если было 2, 5 3, 0 (2, 5 -3, 5), если было 3, 0 3, 5 (3, 0 -4, 0)] + аспирин 50 -100 мг 2 С КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ПРОТИВОПОКАЗАНА БОЛЬНЫМ СТАРШЕ 80 ЛЕТ И ПРИ НАЛИЧИИ ЖКК В АНАМНЕЗЕ (2 С) ANTITHROMBOTIC AND THROMBOLYTIC THERAPY, 8 TH ED: ACCP GUIDELINES: Valvular and Structural Heart Disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8 th Edition) Chest, Jun 2008; 133: 593 S - 629 S
ТАКТИКА АНТИТРОМБОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ – БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОТЕЗЫ МИТРАЛЬНОГО КЛАПАНА • В течение первых 3 месяцев после операции – варфарин [целевое МНО 2, 5 92, 0 -3, 0] (1 В) • Сразу после операции – дополнительно к варфарину назначают в/в НФГ или п/к НМГ до тех пор, пока уровень МНО не будет больше 2 в двух последовательных анализах (2 С) • Через 3 месяца после операции, при отсутствии других показаний для антикоагулянтов, варфарин заменяют на аспирин 50 -100 мг/день (1 В) ANTITHROMBOTIC AND THROMBOLYTIC THERAPY, 8 TH ED: ACCP GUIDELINES: Valvular and Structural Heart Disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8 th Edition) Chest, Jun 2008; 133: 593 S - 629 S
ТАКТИКА АНТИТРОМБОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ – БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОТЕЗЫ АОРТАЛЬНОГО КЛАПАНА • Если у больного нет дополнительных показаний к терапии антикоагулянтами, сразу после операции назначается аспирин в дозе 50 -100 мг в день (1 В) ANTITHROMBOTIC AND THROMBOLYTIC THERAPY, 8 TH ED: ACCP GUIDELINES: Valvular and Structural Heart Disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8 th Edition) Chest, Jun 2008; 133: 593 S - 629 S
Биологические протезы: когда назначать варфарин ГРУППЫ ВЫСОКОГО РИСКА РАЗВИТИЯ ТЭО • Системные эмболии в анамнезе – варфарин [МНО 2, 5 (2, 03, 0] в течение 3 месяцев после опреации, затем по необходимости (1 С) • При обнаружении интраоперационно тромба в ЛП – варфарин [МНО 2, 5 (2, 0 -3, 0] до полного растворения тромба (1 С) • При наличии МА, низкой ФВ ЛЖ, склонности к гиперкоагуляции – длительная терапия варфарином [МНО 2, 5 (2, 0 -3, 0], независимо от позиции протеза (1 С) ANTITHROMBOTIC AND THROMBOLYTIC THERAPY, 8 TH ED: ACCP GUIDELINES: Valvular and Structural Heart Disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8 th Edition) Chest, Jun 2008; 133: 593 S - 629 S
Основные рекомендации при подборе дозы варфарина • Индивидуальный подбор дозы с учетом чувствительности пациента к варфарину (по данным МНО) • Не рекомендуется использовать высокие нагрузочные дозы препарата – Повышается риск геморрагических осложнений – Не зарегистрировано более быстрого наступления антикоагулянтного эффекта • Рекомендуется применение низких начальных доз у пожилых, ослабленных, истощенных больных, у пациентов с заболеваниями печени, а также у лиц монголоидной расы.
Нагрузочная доза Терапия только варфарина с последующим поддерживающей переходом на дозой поддерживающую Суточная доза
Рекомендуемые дозы варфарина у пожилых пациентов Средняя суточная доза варфарина (мг) Возраст пациентов Gurwitz, et al, 1992 (n=530) James, et al, 1992 (n=2, 305) <50 6. 4 50– 59 5. 1 60– 69 4. 2 70– 79 3. 6 >80 NА 6. 1 5. 3 4. 3 3. 9 3. 5 С увеличением возраста продемонстрировано повышение чувствительности к варфарину Gurwitz JH, et al. Ann Int Med 1992; 116(11): 901 -904. James AH, et al. J Clin Path 1992; 45: 704 -706.
Варфарин: стартовая доза и контроль терапии Дни лечения МНО (в 9 11 ч) Доза варфарина 1 -й день Исходное МНО 5, 0 мг 2 -й день <1, 5 1, 9 2, 0 2, 5 >2, 5 5, 0 мг 2, 5 мг 1, 0 2, 5 мг 0 мг 3 -й день <1, 5 1, 9 2, 0 3, 0 >3, 0 5, 0 мг 2, 5– 5 мг 0 мг 4 -й день <1, 5 1, 9 2, 0 3, 0 >3, 0 10, 0 мг 5, 0 7, 5 мг 0 5, 0 мг 5 -й день <1, 5 1, 9 2, 0 3, 0 >3, 0 10, 0 мг 7, 5 10, 0 мг 0 5, 0 мг 6 -й день <1, 5 1, 9 2, 0 3, 0 >3, 0 7, 5 12, 5 мг 5, 0 10, 0 мг 0 7, 5 мг 0 мг
Суммарная недельная доза варфарина Суммарная недельная Пон. Втор. Среда. Четв. Пятн. Субб. оскр. доза В 5 5 5 5 35 мг 2. 5 5 5 5 30 мг 2. 5 5 5 27. 5 мг
Алгоритм изменения поддерживающей недельной дозы варфарина при высоком МНО 3, 1 3, 9 4, 0 4, 9 Изменение Снижение Пропустить 1 дозы недельной дозы день и снизить на 5 10% недельную дозу на 10% Контроль через 7 14 дней через 4 7 дней МНО 5, 0 6, 0 Пропустить 1 -2 дня и снизить недельную дозу на 5 10% через 1 5 дней
Алгоритм изменения поддерживающей недельной дозы варфарина при низком МНО < 1, 5 Изменение Увеличение дозы недельной дозы на 10 20% Контроль МНО через 4 8 дней 1, 5 1, 9 2, 0 3, 0 Увеличение Без недельной дозы изменений на 5 10% через 7 14 дней 1 раз в 4 недели
Рекомендации по лечению пациентов с высоким МНО и незначительными кровотечениями Клиническая ситуация Основные рекомендации МНО > терапевтического уровня, но <5. 0, Снизить дозу или пропустить прием одной дозы; нет клинически значимых возобновить терапию более низкими дозами кровотечений, не требуется быстрое варфарина после достижения требуемого уровня МНО. восстановление (не планируется Если МНО незначительно превышает терапевтический проведение хирургических уровень снижение дозы не является необходимым вмешательств) МНО >5. 0 но <9. 0, нет клинически значимых кровотечений Нет дополнительных факторов риска кровотечений: пропустить одну или две дозы, частый контроль МНО, возобновление терапии в низких дозах при снижении до терапевтического уровня Высокий риск кровотечений: пропустить дозу варфарина, витамин K 1 (1. 0 до 2. 5 мг per os) Пациенты, нуждающиеся в быстром восстановлении (хирургические операции): витамин K 1 (2– 4 мг per os); если МНО не нормализовалось через 24 ч - дополнительно 1– 2 мг
Рекомендации по лечению пациентов с высоким уровнем МНО и серьезными кровотечениями Клиническая ситуация Основные рекомендации МНО >9. 0, нет клинически значимых кровотечений Витамин K 1 (3– 5 мг per os); частый контроль МНО; если МНО значительно не снижается за 24 ч, повторно назначают дозу витамина K 1 Серьезные кровотечения, значительная передозировка варфарина (МНО >20. 0), необходимость быстрого восстановления: витамин K 1 (10 мг вв кап. медленно), свежезамороженная плазма или концентрат протромбина, инъекции витамина К можно повторять через 12 ч Угрожающие жизни кровотечения/ передозировка варфарина Концентрат протромбинового комплекса, витамин K 1 (10 мг в/в кап. медленно); повторять. Необходимость продолжения терапии Введение гепарина, до тех пор, пока не прекратится варфарином после введения действие витамина K 1
Индивидуальная чувствительность к варфарину n • Сопутствующая терапия • Возраст • Пол • Индекс массы тела Суточная доза, мг 30% индивидуальной чувствительности* • Генетические особенности *Marsh, S. and Mc. Leod, H. L. Pharmacogenomics: From bedside to clinical practice. Hum. Mol. Genet. 15 Spec R 93 (2006). No 1, R 89–
Взаимодействие с варфарином высоковероятно Потенцируют действие варфарина: • Амиодарон, пропафенон, пропранолол, клофибрат, сульфинпиразон, дилтиазем, фенофибрат, рыбий жир, котримоксазол, эритромицин, флуконазол, изониазид, метронидазол, миконазол, омепразол, циметидин, парацетамол, фенилбутазон, пироксикам • Алкоголь (при поражении печени) • Манго
Взаимодействие с варфарином высоковероятно Угнетают действие варфарина: • Холестирамин, гризеофульвин, нафциллин, рифампицин, барбитураты, карбамазепин, хлордиазепоксид • Продукты, содержащие большое количество витамина К Доказанное отсутствие взаимодействия • Метопролол, фелодипин, фондапаринукс, клопидогрел, лозартан, эноксацин, кеторолак, напроксен, флуоксетин, низатидин, антациды, фамотидин, псиллиум, ранитидин • Алкоголь • Витамин Е
Взаимодействие с варфарином вероятно Потенцирует действие варфарина • Хинидин, аспирин, флювастатин, симвастатин, хлоралгидрат, ципрофлоксацин, левофлоксацин, декстропропоксифен, дисульфирам, итраконазол, фенитоин, тамоксифен, тетрациклин, кларитромицин, трамадол, троглитазон, парацетамол, левамизол • Грейпфрутовый сок Угнетает действие варфарина • Бозентан, кандесартана целестид, диклоксациллин, азатиоприн, ралоксифена гидрохлорид • Соевое молоко • Мультивитаминные добавки, содержащие витамин К Отсутствие взаимодействия • Аторвастатин, колесевелам, левосемендан, ибупрофен, кетоконазол, кетопрофен
Взаимодействие с варфарином возможно Потенцирует действие варфарина Угнетает действие варфарина Ловастатин, дизопирамид, Телмисартан, азатиоприм, атенолол, фторурацил, циклоспорин, этретинат, ифосфамид, кетопрофен, тразодон, тербеналин, метозалон, морицизин, Суши с морскими водорослями налидиксовая кислота, норфлоксацин, офлоксацин, пропоксифен, сулиндак, толметин, местные салицилаты, амоксициллин Клюквенный сок, чеснок Взаимодействие с варфарином имеет малую степень доказанности Потенцирует действие варфарина Безафибрат, гепарин, цефазолин, гемфиброзил, цефамандол, индометацин, сульфисоксазол Угнетает действие варфарина Фуросемид Зеленый чай Отсутствие взаимодействия Ванкомицин Табак
Фармакокинетика и фармакодинамика варфарина
Алгоритм определения дозы варфарина Доза варфарина (мг/день) = [0. 628 – 0. 0135 x возраст – 0. 24 x CYP 2 C 9*2 – 0. 37 x CYP 2 C 9*3 – 0. 241 x VKORC 1 + 0. 0162 x рост (см)]2 Для расчета дозы необходимо использовать значения – 0, 1 или 2 для генотипов CYP 2 C 9, содержащих соответственно 0, 1 или 2 аллеля *2 и *3. Для генотипа VKORC 1 (полиморфный маркер 1639 G/A) использовать 1 для генотипа GG, 2 для GA и 3 для AA. Warfarindosing. org
Международный консорциум по изучению фармакогенетики варфарина - 21 исследовательская группа из 9 стран • Проанализированы результаты лечения 4043 больных • У 1009 больных начальная доза варфарина подбиралась с учетом данных фармакогенетического анализа (полиморфные маркеры генов CYP 2 C 9 и VKORC 1), у остальных только с учетом клинических данных • Использование фармакогенетического подхода позволяло более точно подобрать начальную дозу варфарина, и, соответственно, снизить риск осложнений антикоагулянтной терапии
Варфарин: сочетанная терапия с гепарином • Возможно применение варфарина совместно с гепарином • После назначения варфарина необходимо продолжить гепаринотерапию по крайней мере еще в течении четырех-пяти дней – Максимум действия варфарина наступает через 96 часов от начала лечения (не всегда согласно с данными МНО) • Возможно прекращение гепаринотерапии после достижения терапевтических уровней МНО, однако не ранее четырех дней от начала лечения варфарином.
Варфарин: сочетанная терапия с гепарином
Переход с фениндиона на варфарин 1 е сутки 2 е сутки Утро Прежняя доза фениндиона Вечер Прежняя доза 2, 5 мг фениндиона + 2, 5 мг варфарина 3 и сутки Ничего не принимать 5 мг варфарина
Противопоказания для терапии варфарином • Беременность • Ситуации, при которых риск кровотечений выше, чем предполагаемый положительный эффект антикоагулянтной терапии – Неконтролируемая алкогольная /лекарственная зависимость – Деменция/психоз
Кровотечения – основной побочный эффект варфарина • Основные факторы, влияющие на риск кровотечений: – Степень достигаемого антикоагулянтного эффекта – Сопутствующие заболевания – Влияние других медикаментов – Качество контроля за терапией
Риск геморрагического инсульта: u Склонность к падениям u Отсутствие возможности поддерживать адекватный уровень МНО u Низкая комплаентность больного u Отсутствие возможности адекватного наблюдения за пациентом
Риск геморрагического инсульта: • Анамнез внутричерепных кровоизлияний • Артериальная гипертония • Возраст • Раса (негроидная) • Курение • Диабет • Избыточный вес и неподвижный образ жизни • Использование антитромботических средств
Пожилой возраст пациента – дополнительный фактор риска кровотечений • С увеличением возраста повышается чувствительность к обычным дозам антикоагулянтов • Наличие сочетанных соматических заболеваний • Увеличение возможных лекарственных взаимодействий
Шкала оценки риска развития геморрагического инсульта – HEMORR 2 HAGES Составлена на основании анализа результатов Американского Национального Регистра больных с Мерцательной Аритмией (National Registry of Atrial Fibrillation (NRAF)
Шкала расчета риска кровотечения HEMORR 2 HAGES Количество баллов Факторы риска Определение 1 Заболевания печени Цирроз печени, уровни АЛТ или АСТ ³ 2 ВГН, уровень альбумина < 3, 6 г/л 1 1 Заболевания почек Употребление алкоголя Клиренс креатинина < 30 мл/мин Алкогольная зависимость, алкогольное поражение печени, госпитализации по поводу заболеваний, связанных с алкоголем 1 Новообразования Наличие опухолей с признаками метастазирования 1 1 Старческий возраст Снижение числа тромбоцитов Нарушения функции тромбоцитов > 75 лет Количество тромбоцитов < 75 000 Неврологичекие и психиатрические заболевания Инсульт Болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, шизофрения, заболевания, приводящие к частым падениям Уровень систолического АД > 160 мм рт. ст. 1 Артериальная гипертония, не поддающаяся лечению Анемия 1 Генетические факторы Носительство аллелей CYP 2 C 9*2 и/или CYP 2 C 9*3 2 Повторные кровотечения Госпитализации по поводу кровотечений в анамнезе 1 1 ВГН — верхняя граница нормы. Регулярный прием антитромботических препаратов или НПВС (за исключением ингибиторов циклооксигеназы-2), заболевания крови в анамнезе Ишемический инсульт или инфаркт мозга в анамнезе, подтвержденный инструментально Гематокрит < 30% или гемоглобин < 100 г/л
Риск тяжелых кровотечений на фоне терапии варфарином (расчет по шкале HEMORR 2 HAGES) Сумма баллов Число Частота тяжелых Расчетный риск тяжелых больных кровотечений в год, %. (95% год, % ДИ) 0 209 1, 9 (0, 6— 4, 4) 1 508 2, 2 2, 5 (1, 3— 4, 3) 2 454 4, 4 5, 3 (3, 4— 8, 1) 3 240 6, 3 8, 4 (4, 9— 13, 6) 4 106 8, 5 10, 4 (5, 1— 18, 9) 5 87 9, 2 12, 3 (5, 8— 23, 1)
Шкала расчета риска кровотечения HAS BLED Количество баллов Факторы риска Определение 1 Артериальная гипертония, не Систолическое АД > 160 мм рт. ст. поддающаяся лечению 1 или 2 (по 1 баллу Заболевания печени и почек Цирроз печени, повышение уровня общего за нарушение билирубина > 2 ВГН с сочетании с повышением функции печени и активности Ас. АТ, Ал. АТ или ЩФ > 3 ВГН, почек) потребность в гемодиализе, трансплантация почки в анамнезе, уровень креатинина 200 мкмоль/л 1 Инсульт Ишемический инсульт или инфаркт мозга в анамнезе, подтвержденный инструментально 1 Кровотечения 1 Нецелевое МНО Наличие в анамнезе кровотечений, геморрагических диатезов или анемии Поддержание целевого МНО в течение менее, чем 60% времени лечения антикоагулянтами 1 Пожилой возраст > 65 лет 1 или 2 (по 1 баллу Прием алкоголя или Злоупотребление алкоголем ( 8 стандартных порций за алкоголь и лекарственных средств алкоголя в неделю) или прием антиагрегантов, НПВС лекарственные средства) ВГН — верхняя граница нормы; ЩФ — щелочная фосфатаза
Риск тяжелых кровотечений на фоне терапии варфарином (расчет по шкале HAS BLED) Сумма баллов 0 1 2 3 4 5 Количе ство больн ых 798 1286 744 187 46 10 Число тяжелых кровотечений Частота тяжелых кровотечений в год, % 9 13 14 7 4 1 1, 13 1, 02 1, 88 3, 74 8, 70 12, 50
Организация лечения антикоагулянтами • Создание специализированных кабинетов • Самоконтроль
Обучение пациентов – дополнительный фактор эффективности терапии • Обсуждение с больным цели антикоагулянтной терапии • Обсуждение необходимости регулярного контроля МНО • Консультации по совместному приему с варфарином других препаратов • Развитие у пациента активной заинтересованности в осуществлении эффективной и безопасной терапии
Особенности терапии варфарином Непредсказуемый ответ Узкое терапевтическое окно (диапазон МНО 2 -3) Необходимость в частой коррекции дозы Лечение НАК имеет ряд ограничений, что затрудняет их назначение в клинической практике Взаимодействия со многими пищевыми продуктами Необходимость лабораторного контроля Взаимодействия со многими лекарственными препаратами Медленное развитие/окончание эффекта Резистентность к варфарину
Эффективность варфарина? Целевое МНО поддерживалось на протяжении … времени лечения варфарином В исследовании ACTIVE-W было показано, что если эффективная гипокоагуляция поддерживается менее чем на протяжении 65% времени лечения варфарином, то эффект варфарина по предотвращению ТЭО не превосходит эффект аспирина/клопидогрела
Доля времени, когда поддерживалось целевого МНО Качество терапии КИ Практика 1. Kalra L, et al. BMJ 2000; 320: 1236 -1239 * Pooled data: up to 83% to 71% in individualized trials; 2. Matchar DB, et al. Am J Med 2002; 113: 42 -51.
До сентября 2009 года Варфарин не был побежден ни разу за последние сорок лет… • Варфарин vs плацебо • Варфарин vs аспирин + фиксированная доза варфарина • Варфарин vs прямые ингибиторы тромбина • Варфарин vs двойная антитромбоцитарная терапия
В борьбе за здоровье населения наибольших успехов добилась статистика … Только половина больных с высоким риском реально получают варфарин! Анализ данных историй болезни из 34 госпиталей США
Будущее антикоагулянтов • Проблемы, связанные с приемом варфарина, подогревают неослабевающий интерес к созданию нового перорального антикоагулянта – «убийцы варфарина»
ИНГИБИРОВАНИЕ ТРОМБИНА
Первый «убийца-неудачник» • Ксимелагатран – первый пероральный прямой ингибитор тромбина. Доказана эффективность Ксимелагатрана для профилактики и лечения венозных тромбоэболий, профилактики инсульта у больных с мерцательной аритмией, профилактики рецидивов коронарных событий после острого инфаркта миокарда • Первоначально в странах Европы Ксимелагатран был одобрен для краткосрочного применения в ортопедии для профилактики венозных тромбоэмболий • Препарат отозван с рынка компанией Astra. Zeneca в 2006 году в связи с гепатотоксичностью
Новые антикоагулянты Оральные Парентеральные TF/VIIa TTP 889 TFPI (тифакодин) X Ривароксобан Апиксабан LY 517717 YM 150 Эдоксабан PRT-054021 Ксилмегатран Дабигатран Фибриноген IX VIIIa Va Xa APC (дротрекодин альфа) s. TM (ART-123) IXa AT II Фондапаринукс Идрапаринукс DX-9065 a Отамиксабан IIa Фибрин Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005
RE-LY: Сравнение Дабигатрана с Варфарином у 18, 113 пациентов с мерцательной аритмией и факторами риска развития инсульта Спонсор Boehringer-Ingelheim
Дабигатран • Дабигатран этексилат является пролекарством, быстро метаболизирующимся в Дабигатран • Биодоступность 6. 5%, 80% лекарства выводится почками • Период полужизни составляет 12 -17 часов • В исследованиях 2 фазы установлены два приемлемых режима приема Дабигатрана - 110 мг 2 р/д и 150 мг 2 р/д
Частота случаев гепатотоксичности на фоне приема ксимелагатрана и дабигатрана 10 9 8 7 Ximelagatran Comparator PERCENT 6 Dabigatran 5 4 3 2 1 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 MONTHS Ximelagatran and comparator data from Astra Zeneca Briefing Document for FDA Advisory Committee Meeting, Sept 10, 2004, page 128
RE-LY: дизайн Мерцательная аритмия ≥ 1 фактора риска Отсутствие противопоказаний 951 центров в 44 странах Слепая оценка конечных точек Открытый прием Варфарин (МНО 2, 0 -3, 0) N=6000 Дабигатран этексилат 110 мг 2 р/д N=6000 Слепой прием Дабигатран этексилат 150 мг 2 р/д N=6000
0. 08 Ишемические инсульты и инсульты неустановленного типа RR =1. 11 95% CI = 0. 89 -1. 40 P = 0. 35 RR = 0. 76 95% CI = 0. 60 -0. 98 P = 0. 03 0. 04 0. 06 Д 110 мг vs. Варфарин Д 150 мг vs. Варфарин Дабигатран 110 0. 02 Варфарин 0. 0 Дабигатран 150 0 0. 5 1. 0 1. 5 Годы наблюдения 2. 0 2. 5
0. 04 Геморрагические инсульты 0. 02 RR =0. 26 95% CI =0. 14 -0. 49 P <0. 001 0. 01 Варфарин Дабигатран 110 Дабигатран 150 0. 0 Cumulative Hazard Rates Д 150 мг vs. Варфарин RR = 0. 31 95% CI =0. 17 -0. 56 P <0. 001 0. 03 Д 110 мг vs. Варфарин 0 0. 5 1. 0 1. 5 Годы наблюдения 2. 0 2. 5
Варфарин 0. 02 Дабигатран 110 0. 01 Дабигатран 150 0. 0 Cumulative Risk 0. 03 0. 04 Повышение уровней АЛТ или АСТ >3 ВГН 0 0. 5 1. 0 1. 5 Годы наблюдения 2. 0 2. 5
Нежелательные явления Побочные эффекты, наблюдаемые у >5% больных Диспепсия * Одышка Головокружение Отеки Слабость Кашель Боли в груди Боли в суставах Боли в спине Назофарингит Диарея Мерцательная аритмия Инфекции мочевыводящих путей Инфекции верхних дыхательных путей Дабигатран 110 мг % 11. 8 9. 3 8. 1 7. 9 6. 6 5. 7 5. 2 4. 5 5. 3 5. 6 6. 3 5. 5 Дабигатран 150 мг % 11. 3 9. 5 8. 3 7. 9 6. 6 5. 7 6. 2 5. 5 5. 2 5. 4 6. 5 5. 9 Варфарин % 5. 8 9. 7 9. 4 7. 8 6. 2 6. 0 5. 9 5. 7 5. 6 5. 7 5. 8 4. 5 4. 8 5. 6 4. 8 4. 7 5. 2 *Достоверно чаще отмечалась в группе дабигатрана p<0. 001
Дабигатран: итоги RE-LY • Дабигатран в дозе 150 мг достоверно снижает риск инсульта по сравнению с варфарином, при этом риск кровотечений не увеличивается • Дабигатран в дозе 110 мг сопоставим по эффективности с варфарином, при этом риск развития крупных кровотечений на фоне приема дабигатрана существенно ниже • Прием дабигатрана (в дозах 110 и 150 мг) сопровождается достоверно более низким риском развития интракраниальных, жизнеугрожающих и всех кровотечений
Дабигатран: итоги RE-LY • Оба режима приема дабигатрана показали преимущество перед варфарином • Дабигатран 150 мг был более эффективным, а дабигатран 110 мг – более безопасным препаратом
Дабигатран: итоги RE-LY • Дабигатрана не обладал выраженной токсичностью, однако чаще вызывал диспепсию и приводил к развитию ЖКК и увеличивал число преждевременной отмены препарата (особенно на 2 году лечения) – долгосрочная безопасность? • Увеличение ИМ на фоне приема дабигатрана? ? ? 1 ИМ на 500 больных получающих дабигатран (для предотвращения 1 ИИ дабигатраном нужно лечить 357 больных, 1 ГИ - 370 больных)
Дабигатран: итоги RE-LY • Лекарственные взаимодействия: хинидин, верапамил, амиодарон, ингибиторы протонной помпы Взаимодействия есть, способа контроля нет! • Пациенты с низкой приверженностью к терапии могут не получить эффекта от приема на дабигатрана из-за короткого времени действия (в исследование такие пациенты не включались)
Эффективность дабигатрана превышает варфарин? Целевое МНО поддерживалось только на протяжении 64% времени лечения варфарином… В исследовании ACTIVE-W было показано, что если эффективная гипокоагуляция поддерживается менее чем на протяжении 65% времени лечения варфарином, то эффект варфарина по предотвращению ТЭО не превосходит эффект аспирина/клопидогрела
Доля времени, когда поддерживалось целевого МНО Эффективность дабигатрана превышает варфарин? КИ Практика 1. Kalra L, et al. BMJ 2000; 320: 1236 -1239 * Pooled data: up to 83% to 71% in individualized trials; 2. Matchar DB, et al. Am J Med 2002; 113: 42 -51.
Дабигатран: кому назначать? ? ? Больным, которым не удается подобрать адекватную дозу варфарина Больным, неспособным контролировать МНО Пациентов с хорошо контролируемым МНО нецелесообразно переводить на дабигатран из-за необходимости двухкратного приема и более высокого риска негеморрагических побочных эффектов
ИНГИБИРОВАНИЕ ФАКТОРА Х
Антикоагулянты, взаимодействующие с фактором Х Пероральные • Ривароксобан • Апиксабан • LY 517717 • Дарексабан • Эдоксабан • Бетриксабан • Эриксабан • Разаксабан Парентеральные прямые • DX-9065 a • Отамиксабан Парентеральные, зависимые от АТIII • Фондапаринукс • Индрапаринукс
ROCET AF: инсульты и системные эмболии
ROCET AF: инсульты и системные эмболии
Кровотечения: RE LY и ROCKET
Геморрагический инсульт: RE LY и ROCKET
Тактика терапевта при хирургических вмешательствах у больных, получающих антитромботические препараты
Практически все рекомендации по антитромботическим препаратам во время хирургических вмешательств сформулированы на основе небольшого числа нерандомизированных и неконтролируемых исследований
Периоперативное ведение больных, получающих антитромботические препараты Рекомендации Американской Коллегии торакальных врачей (8 издание) Alex C. Spyropoulos, Richard C. Becker and Jack Ansell James D. Douketis, Peter B. Berger, Andrew S. Dunn, Amir K. Jaffer Chest; 133; 299 -339, 2008
Основные вопросы: • Нужно ли отменять антитромботический препарат на время планового вмешательства? • Если антитромботический препарат отменен, нужны ли дополнительные назначения (антикоагулянты с коротким периодом полувыведения)?
Баланс рисков: основные принципы Риск тромбоэмболических/ тромботических осложнений в связи с отменой антитромботического препарата Риск кровотечения во время хирургической операции или инвазивной процедуры
Как оценить риск развития ТЭ/тромботических осложнений?
Оценка риска развития ТЭ/тромботических осложнений Оральные антикоагулянты Пациенты с протезированными клапанами Факторы высокого риска • Любые протезы митрального клапана • «Старые» протезы аортального клапана (монодисковый откидной, шаровый) • Недавно перенесенное ОНМК или ТИА (последние 6 месяцев) при любом типе протеза Факторы промежуточного риска Двустворчатый протез аортального клапана и хотя бы один фактор: МА, ОНМК/ТИА в анамнезе, АГ, СД, ХСН, возраст старше 75 лет Факторы низкого риска • Двустворчатый протез аортального клапана без каких-либо других факторов риска
Оценка риска развития ТЭ/тромботических осложнений Оральные антикоагулянты Пациенты с мерцательной аритмией Факторы высокого риска: • Индекс СHADS 2 более или равен 5 • ОНМК или ТИА (последние 3 месяца) • Ревматизм Факторы промежуточного риска: • Индекс СHADS 2 от 3 до 4 • ОНМК или ТИА в анамнезе Факторы низкого риска: • Индекс СHADS 2 от 0 до 2 и в анамнезе нет ОНМК или ТИА Индекс СHADS 2 Баллы Факторы 1 Артериальная гипертензия 1 Возраст старше 75 лет 1 Застойная сердечная недостаточность 1 Сахарный диабет 2 типа 2 Инсульт/ТИА в анамнезе
Оценка риска развития ТЭ/тромботических осложнений Оральные антикоагулянты Пациенты с венозными ТЭ Факторы высокого риска: • Эпизод венозной ТЭ в последние 3 месяца • Выраженная тромбофилия – дефицит протеинов С, S, АТ, АФЛС Факторы промежуточного риска: • Эпизод венозной ТЭ в течение последнего года (3 -12 месяцев) • Рецидивирующие венозные ТЭ • Онкология Факторы низкого риска: • Единственный эпизод венозной ТЭ, случившийся более года назад и отсутствие любых других факторов риска
Как оценить риск развития кровотечений?
Оценка риска кровотечений при хирургических вмешательствах (1) Высокий риск кровотечения во время операции • • • АКШ Протезирование клапанов сердца Внутричерепные или спинальные вмешательства Операции по поводу аневризмы аорты Шунтирование периферических артерий и другие сосудистые операции Ортопедические операции (протезирование крупных суставов) Реконструктивные пластические операции Операции по поводу злокачественных опухолей Операции на простате и мочевом пузыре
Оценка риска кровотечений при хирургических вмешательствах (2) Высокий риск «отсроченных» кровотечений • Резекция полипов толстой кишки (особенно, если размер полипа >2 см) • Биопсия простаты или почки • Имплантация ЭКС, кардиовертера-дефибриллятора
Баланс рисков: • Больным с высоким риском ТЭО/тромботических осложнений – предпочтительно продолжение антитромботической терапии (замена варфарина на гепарин, продолжение приема аспирина и клопидогреля) независимо от степени риска кровотечений • Хирурги должны обеспечить максимально надежный гемостаз
Баланс рисков: • У больных с промежуточным риском ТЭО/тромбоза – индивидуальная оценка с учетом риска кровотечений • У больных с низким риском ТЭО/тромбоза – тактика зависит от степени риска кровотечения
Тактика периоперационного ведения больного, получающего антикоагулянты
Оральные антикоагулянты (1) Отмена препарата перед операцией • Варфарин за 5 дней (период полувыведения 36 -42 часа). Если целевое МНО 2, 5 -3, 5 – отмена за 5 -6 дней. • Фенпрокумон за 10 дней (период полувыведения 96 -140 часов) Контроль МНО накануне вмешательства: • У 5 -7% больных МНО >1, 5 –для нормализации МНО возможен прием низких доз витамина К (1 -2 мг) per os (повторный контроль МНО утром в день операции) • Даже без терапии у таких больных риск кровотечений существенно не повышался
Оральные антикоагулянты (2) Возобновление приема после операции: Прием варфарина может быть возобновлен через 12 -24 часа (вечер в день операции или следующее утро), если обеспечен адекватный гемостаз (1 С) Антикоагулянтный эффект не достигается ранее 48 часов после возобновления приема варфарина, целевое МНО достигается в среднем на 5 -й (4, 6 -5, 1) день
Антикоагулянтный мостик (“BRIDGING” STRATEGY) Профилактическая доза НМГ Полная доза НМК Остановить прием варфарина День -7 -5 -3 √ INR Полная доза НМК Прием Coumadin варфарина Операция -1 +1 +2 +3 +5 √ INR # Дни до оерации J. D. Douketis, Thrombosis Research; 108 (2003) 3 -13 √ INR √ CBC # Дни после операции
Антикоагулянтный мостик (1) Режимы терапии: • в/в НФГ в терапевтических дозах • п/к НМГ в терапевтических дозах (возможность предоперационной подготовки на дому) • п/к НМГ в профилактических дозах • п/к НФГ в профилактических дозах Стоимость терапии (в клиниках США): Самостоятельные п/к инъекции на дому НМГ – 672$ Инъекции п/к НМГ делает на дому м/с – 933$ Терапия вв НФГ в стационаре – 3916$
Антикоагулянтный мостик (2) Больные с высоким риском ТЭО • Всем больным, имеющим высокий риск ТЭО показана заместительная терапия гепаринами (п/к НМГ или в/в НФГ в терапевтических дозах) на время отмены варфарина (с первого дня отмены и до достижения целевого МНО после операции) (1 С) • У больных с высоким риском ТЭО назначение п/к НМГ является предпочтительным перед в/в НФГ (2 С)
Антикоагулянтный мостик (3) Больные с промежуточным риском ТЭО • Всем больным, имеющим промежуточный риск ТЭО показана заместительная терапия гепаринами (п/к НМГ или в/в НФГ в терапевтических дозах или п/к НМГ в профилактических дозах) на время отмены варфарина (2 С) • У этих больных назначение п/к НМГ в терапевтических дозах является предпочтительным по сравнению с в/в НФГ или профилактическими дозами п/к НМГ (2 С)
Антикоагулянтный мостик (4) Больные с низким риском ТЭО • Всем больным, имеющим низкий риск ТЭО показана заместительная терапия гепаринами (п/к НМГ в профилактических дозах) на время отмены варфарина или ее можно не проводить (2 С)
Антикоагулянтный мостик (5) В/В НФГ в терапевтических дозах: • АЧТВ в 1, 5 -2 раза выше нормы • Инфузию прекращают за 4 часа до операции П/К НМГ в терапевтических дозах: • Далтепарин (фрагмин) 200 Ед/кг 1 р/д или 100 Ед/кг 2 р/д, эноксапарин (клексан) 1, 5 мг/кг 1 р/д или 1 мг/кг 2 р/д • В день накануне операции: при 2 разовых инъекциях - отмена вечерней дозы, при однократных инъекциях - введение утром половинной дозы
Антикоагулянтный мостик (6) П/К НМГ в профилактических дозах: • Дальтепарин (фрагмин) 5000 Ед 1 р/д, эноксапарин (клексан) 30 мг 2 р/д • В день накануне операции: при 2 разовых инъекциях - отмена вечерней дозы, при однократных инъекциях - введение утром половинной дозы П/к НФГ в терапевтических дозах: Практически не используется • 5000 Ед 2 р/д • В день перед операцией: отмена вечерней дозы
Антикоагулянтный мостик (7) Возобновление терапии гепаринами после вмешательства: • При небольших операциях и вмешательствах возобновление НМГ п/к или НФГ в/в в первые 24 часа, при адекватном гемостазе – в первые 12 часов (1 С) • При больших операциях с высоким риском кровотечений – рекомендовано отложить назначение на 48 -72 часа (1 С)
«Малые» хирургические вмешательства
Наиболее распространенные «малые» операции • Стоматологические операции (экстракция зуба, протезирование и пр. ) • Дерматологические операции (удаление папилом, пигментных пятен и т. д. ) • Глазные операции (экстракция катаракты)
Тактика ведения больных, получающих антитромботические препараты, при «малых» операциях Оральные антикоагулянты: • Продолжить прием без изменения дозы. Возможно назначение малых доз витамина К per os (1 В)
Тактика ведения больных, получающих оральные антикоагулянты Экстренные операции • Перед операцией – витамин К per os или в/в в дозе 2, 5 -5, 0 мг (1 С) • Введение свежезамороженной плазмы или других концентратом протромбина в дополнение к терапии витамином К (2 С)
Практические аспекты применения антикоагулянтных препаратов Тромбозы в клинике внутренних болезней
Профилактика ТЭО у больных с МА Хаос И. К. Айвазовский
Шкала CHA 2 DS 2 VASc (модифицированная бирмингемская схема) Фактор риска Застойная сердечная недостаточность или дисфункция левого желудочка Артериальная гипертония Возраст 75 лет Сахарный диабет Предшествующие инсульт, транзиторная ишемическая атака или тромбоэмболии Инфаркт миокарда в анамнезе, облитерирующий атеросклероз периферических артерий, атерокслероз аорты Возраст 65— 74 года Женский пол Баллы 1 1 2 1 1 1
МА: рекомендации по профилактики ТЭО • Если индекс CHA 2 DS 2 -VASc 2 при любой форме МА - длительная терапия оральными антикоагулянтами с поддержанием целевого МНО 2, 5 (2, 0 -3, 0) • Всем больным ХСН и любой формой мерцательной аритмии показана длительная терапия оральными антикоагулянтами с поддержанием целевого МНО 2, 5 (2, 0 -3, 0)
МА: рекомендации по профилактики ТЭО - аспирин • Возможен выбор между аспирином и варфарином (однако предпочтение следует отдавать варфарину) для лечения больных с любой формой МА если индекс CHA 2 DS 2 -VASc=1 • Возможен выбор между аспирином и отсутствием лечения (однако предпочтение следует отдавать отсутствию лечения) для больных с любой формой МА если индекс CHA 2 DS 2 -VASc<1 ESC 2010
МА и ХСН: рекомендации по профилактики ТЭО - аспирин • Всем больным ХСН и любой формой мерцательной аритмии показана длительная терапия аспирином в дозах 81 -325 mg при невозможности назначить оральные антикоагулянты – 1 А • Возможен выбор между аспирином и варфарином для лечения больных с ХСН при отсутствии всех других факторов риска AHA/ACC 2009, ESC 2008
Профилактика ТЭО у больных при длительных перелетах Рекомендации Американской Коллегии торакальных врачей (8 издание) Chest, 2008
Общие рекомендации (длительность полета превышает 8 часов) – 1 С • Не должно быть тесной одежды, особенно на ногах и талии • Частое выполнение упражнений для икроножных мышц • Адекватный питьевой режим Больным с факторами риска при длительных перелетах: • Перед полетом вводится однократная профилактическая доза НМГ п/к – 2 С • Или во время полета используются компрессионные чулки с градуальным сдавлением (15 -30 мм рт. ст. ) – 2 С • Не рекомендуется использовать аспирин для профилактики ТГВ/ТЭЛА – 1 В
Профилактика тромбоэмболических осложнений у больных с хронической сердечной недостаточностью
Тромботические/тромбоэмболические осложнения при ХСН Артериальные тромбозы/ТЭ • • Инсульты Бессимптомные инсульты с развитием деменции Системные артериальные ТЭ Коронарный тромбоз/ТЭ в коронарное русло Венозные тромбозы/ТЭ • Тромбоз глубоких вен нижних конечностей • ТЭЛА
Снижение интеллекта – следствие ХСН? От 10 до 50% больных с ХСН и низкой ФВ ЛЖ имеют признаки снижения мыслительных функций Одна из причин – бессимптомные множественные кардиоэмбролические микроинсульты
Больной 37 лет, ХСН ишемического генеза, ФВ ЛЖ 20% Клиническая картина: эпизоды дезориентации снижение памяти МРТ картина: множественные очаги инфаркта в коре ГМ CATHY A. SILA, 2007
Риск ТЭО при ХСН определяется: • Основным заболеванием (этиология ХСН) • Наличием дополнительных факторов риска • Тяжестью ХСН
ХСН не ишемического генеза: выводы • Факторы, увеличивающие риск развития ТЭО - наличие тромба в ЛЖ - низкая ФВ ЛЖ (менее 35%) - расширение полостей сердца (КДР > 6, 5 см) - старческий возраст - наличие в анамнезе операций на сердце • При наличии факторов риска возможно назначение варфарина (А) (ВНОК, 2003) • Считается, что рутинное назначение аспирина не полезно больным с не ишемическим генезом ХСН (1 В, ACCP, 2008)
ХСН ишемического генеза (синусовый ритм): выводы • Факторы, увеличивающие риск развития ТЭО - наличие тромба в ЛЖ - низкая ФВ ЛЖ (менее 35%) - расширение полостей сердца (КДР > 6, 5 см) - старческий возраст - наличие в анамнезе операций на сердце • При наличии факторов риска возможно назначение варфарина (А) (ВНОК, 2003) • Считается, что аспирин может быть назначен для вторичной профилактики ИБС (1 В, АСС/АНА 2009)
ХСН ишемического генеза (синусовый ритм): выводы • Пациентам, перенесшим инфаркт миокарда и имеющим какой –либо из следующих факторов риска: большой передний ИМ, тяжелая сердечная недостаточность, внутрисердечный тромбоз, ТЭ в анамнезе – показана комбинация аспирина (менее 100 мг в день) с варфарином (целевое МНО 2, 5 (2, 0 -3, 0)), длительность терапии – минимум 3 месяца (2 A). АССР, 2008
Время, конечно, лечит дольше, чем доктора. Но и калечит не так стремительно
Скачать презентацию Антитромботические препараты И В Зотова Кафедра кардиологии и
Антикоагулянты - лекция на цикле осень 2011.ppt