Антимикробные средства. Общие принципы химиотерапии. Синтетические химиотерапевтические средства.
40 -50 % заболеваний вызывают живые возбудители. n Возбудителями могут быть бактерии, грибы, спирохеты, простейшие, риккетсии, вирусы (более 1000 разновидностей), могут быть черви (круглые, плоские, ленточные), членистоногие (чесоточный зудень -клещ).
Для борьбы с ними используют различные лекарственные вещества, которые принято делить на 3 группы:
Дезинфицирующие средства n предназначены для уничтожения возбудителей во внешней среде (в помещениях, на одежде, хирургических инструментах, предметах ухода за больными и в выделениях инфекционных больных.
Антисептические средства n используют для воздействия на возбудителей заболеваний на поверхности тела человека (кожа, слизистые, ожоговые и раневые поверхности), в полостях тела (брюшная полость, мочевой пузырь, плевральная полость и др. )
Химиотерапевтические средства n n их действие направлено на возбудителей инфекционных заболеваний в организме человека и животных; при этом они почти не нарушают основных функций макроорганизма. К химиотерапевтическим средствам относят противоопухолевые средства.
n n Родоначальником химиотерапии считают немецкого ученого химика и врача Пауля Эрлиха (1854 -1915 г) Это он предложил термин «химиотерапия» , показал возможность направленного синтеза лекарственных препаратов, способных избирательно воздействовать на микроорганизмы в условиях макроорганизма. Он изучил 606 соединений мышьяка и предложил препарат для лечения сифилиса – сальварсан, затем неосальварсан. В 1908 г ему присуждена Нобелевская премия по медицине.
n Следующий этап развития химиотерапии связан с открытием Г. Домагком лечебных свойств пронтозила (красного стрептоцида) при стрептококковой инфекции. Позже появился сульфидин и с 1935 г начинается широкое внедрение в практику сульфаниламидов. n Настоящий триумф химиотерапии начинается с 40 -х годов ХХ века с открытия Флемингом первого антибиотика пенициллина; в 19451950 гг появились противотуберкулезные средства; с 50 -х гг в практику внедрены противоопухолевые средства; в 1953 г был внедрен противовирусный препарат метисазон.
Особенности химиотерапевтических средств n механизм действия – – – блокада отдельных ферментов (Feсодержащих, ДПС, ДФР) блокада катализаторов ферментативных реакций (микроэлементов Cu, Mn, Zn и др. ) нарушение синтеза белка на уровне рибосом, РНК (бактериостатическое действие) – – нарушение целостности оболочки бактерий нарушение проницаемости ЦПМ и др. (бактерицидное действие)
Особенности химиотерапевтических средств n n n наличие высокой избирательности действия на микроорганизмы (наличие определенного спектра действия) отсутствие или минимальное органотоксическое действие возможность образования устойчивых штаммов возбудителей. основное применение препаратов для резорбтивного действия реже используют для местного действия
Классификация химиотерапевтических средств n Антимикробные препараты – – Антибиотики Сульфаниламиды Производные хинолона Синтетические средства разного химического строения § § § Производные 8 -оксихинолина Производные нитрофурана Производные хиноксалина
Классификация химиотерапевтических средств – – – n Противосифилитические средства Противотуберкулезные средства Противовирусные средства Противогрибковые средства Противоглистные средства Средства лечения злокачественных новообразований
Типовые механизмы действия антимикробных средств n Нарушение стенки синтеза клеточной – β-лактамы – Гликопептиды – Фосфомицин – Циклосерин
Типовые механизмы действия антимикробных средств n Нарушение структуры клеточных мембран (ЦПМ) – Полимиксины – Аминогликозиды – Амфотерицин В
Типовые механизмы действия антимикробных средств n Ингибиторы рибосомах синтеза белка в – Макролиды – Тетрациклины – Линкозамины – Фузидиевая кислота – Аминогликозиды
Типовые механизмы действия антимикробных средств n Нарушение кислоты метаболизма фолиевой – Сульфаниламиды – Триметоприм
Типовые механизмы действия антимикробных средств n Ингибиторы кислот синтеза нуклеиновых – Хинолоны и фторхинолоны – Нитрофураны – Производные нитроимидазола – Производные 8 -оксихинолина – Рифампицин
Типовые механизмы действия антимикробных средств n Ингибиторы β-лактамаз – Клавулановая кислота – Сульбактам – Тазобактам
Принципы химиотерапии n n вопрос о необходимости проведения антимикробной терапии должен быть тщательно продуман выбор лекарственных средств для начальной терапии: – – обычно в начале лечения возбудитель неизвестен и терапия носит эмпирический характер, т. е. должна быть направлена против вероятного возбудителя заболевания. В дальнейшем терапия может быть изменена в соответствии с данными лабораторных исследований и течением заболевания
n возможно раннее начало лечения – по состоянию больного определяют насколько срочно следует начинать терапию, выбирают способ введения препаратов и схему лечения – немедленно должна быть начата терапия при сепсисе, менингите, быстропрогрессирующих анаэробных или некротизирующих инфекциях. – Пути введения § При тяжелых инфекциях препарат вводят в/в § При менее тяжелых - в/м или внутрь – Назначение бактерицидных или бактериостатических средств § Нарушение иммунитета, угрожающие жизни инфекции требуют применения бактерицидной терапии. Бактерицидную терапию проводят при эндокардите, менингите, остеомиелите.
Принципы химиотерапии n применении химиотерапевтических средств следует учитывать сопутствующие заболевания печени и почек, т. к. они участвуют в метаболизме и выведении лекарств. – У больных с заболеваниями печени и почек необходим контроль концентрации вещества в крови.
Принципы химиотерапии n применение химиотерапевтических средств при беременности и послеродовом периоде – – все антимикробные средства при беременности небезопасны чаще применяют пенициллины и цефалоспорины тетрациклины и хинолоны противопоказаны сульфаниламиды и аминогликозиды – лучше заменить другим средством
Принципы химиотерапии n прием препаратов должен быть регулярным через определенные промежутки времени, которые зависят от t 1/2 – – – если прием пропущен, то нужно принять препарат в короткий срок, но если время упущено – не следует совмещать дозу не применять препараты срок годности которых истек запивать препараты, применяемые внутрь, достаточным объемом жидкости (1/2 стакана или 1 ст). Суточный прием жидкости 1200 мл
Принципы химиотерапии n взаимодействие препаратов – при назначении нового препарата нужно учитывать возможность его несовместимости с другими препаратами в растворе или in vivo.
Принципы химиотерапии комбинированная антимикробная терапия n – при тяжелых инфекциях оправдано назначение нескольких антимикробных препаратов с целью: § § – эмпирической терапии (возбудитель неизвестен) лечения смешанных инфекций усилить антимикробное действие в отношении определенного возбудителя предупреждения лекарственной устойчивости (пр-р туберкулез) сочетание препаратов следует тщательно продумывать, т. к. может повышаться токсичность, проявляться антагонизм.
Принципы химиотерапии n продолжительность лечения – лечение следует продолжать при острой неосложненной инфекции не менее 72 ч после нормализации температуры и улучшения состояния
Побочные эффекты химиотерапии n Специфические побочные эффекты – – – Зависят от химического строения вещества Механизма действия Характерны для определенных групп препаратов (нейротоксичность, нефротоксичность – для аминогликозидов)
Побочные эффекты химиотерапии n Неспецифические побочные эффекты как следствие применения противомикробных средств: – – – Дисбактериоз Суперинфекция Реакция обострения – Яриша Снижение иммунологической защиты Выработка устойчивости возбудителей
Чувствительность микроорганизмов к антимикробным препаратам n Чувствительные – рост возбудителей прекращается при терапевтической концентрации в крови и тканях n Умеренно чувствительные – для угнетения роста нужны максимальные дозы лекарственных препаратов n Устойчивые (резистентные) – бактериостатический эффект может быть достигнут только in vitro
Резистентность n Природная резистентность – n генетически обусловлена (пр-р – вирусы к антибиотикам; гр «-» бактерии – к бензилпенициллину) Приобретенная резистентность – – Мутация отдельных штаммов и селекция устойчивых клонов Внехромосомная (плазмидная) информация между отдельными клетками
Механизмы приобретенной резистентности n n изменение проницаемости клеточной стенки бактерий для антибактериальных препаратов модификация клеточных структур – «мишеней» действия антибиотиков (пр -р – пенициллинсвязывающих белков) активация в бактериальных клетках ферментов (пр-р β-лактамаз) активное выведение антибиотиков из бактериальных клеток и др.
n Резистентность микроорганизмов является неизбежным биологическим явлением. n Представляет опасность не только для данного больного, но и для других людей, разделенных временем и пространством.
Антибактериальные препараты делят на природные (собственно антибиотики, пр -р – пенициллин), полусинтетические (продукты модификации природных молекул, например, амоксициллин или цефазолин) n Некоторые природные антибиотики получают синтетическим путем (хлорамфеникол), но они имеют природные аналоги. n Имеются препараты, которые получены путем синтеза и не имеют природных аналогов. Их называют синтетическими химиотерапевтическими средствами. n
Классификации синтетических химиотерапевтических средств сульфаниламиды резорбтивного действия (СА) n – короткого действия § – средней длительности действия § – сульфадиметоксин сверхдлительного действия § – сульфаметоксазол длительного действия § – сульфадимезин сульфален комбинированные СА § § ко-тримоксазол (1: 5) сульфосалазин
Классификации синтетических химиотерапевтических средств n Сульфаниламиды, действующие в просвете ЖКТ – – n Фталазол Сульгин Хинолоны – Налидиксовая кислота
Классификации синтетических химиотерапевтических средств n Фторхинолоны – Монофторхинолоны § § § – Дифторхинолоны § § – Перфлоксацин Офлоксацин Ципрофлоксацин Ломефлоксацин Спарфлоксацин Трифторхинолоны § § Тосуфлоксацин Флерофлоксацин
Классификации синтетических химиотерапевтических средств n Нитроимидазолы – – n метронизадол (трихопол) тинидазол (фасижин) Нитрофураны – – фурацилин фуразолидон фурадонин (нитрофурантоин) Фурагин
Классификации синтетических химиотерапевтических средств n Производные хиноксалина – – n Диоксидин Хиноксидин Оксазолидиноны – Линезолид Противогрибковые средства n Противотуберкулезные средства n
Производные хинолона (нефторированные)
Препараты n налидиксовая кислота n оксолиновая кислота n пипемидовая кислота
Спектр действия: n Грамотрицательные бактерии (кишечная палочка, протей, клебсиеллы, шигеллы, сальмонеллы)
Механизм действия: n Угнетает синтез ДНК
Резистентность: n Развивается быстро ко всем препаратом этой группы
Метаболическим превращениям: n подвергается 20%, выводятся почками и создают в моче высокие концентрации
Применение: n Инфекции МВП n и кишечника n (являются препаратами II ряда)
Побочные эффекты: n Диспепсические нарушения n Аллергичесике реакции n Фотодерматозы n Нарушения зрения n Головная боль
Фторхинолоны
Характеристика: n n n Имеют широкий спектр действия Высокую активность (оказывают бактерицидное действие) Хорошо проникают в ткани Применяются для лечения инфекций любой локализации Некоторые препараты можно вводить в/в и назначать внутрь, что позволяет проводить ступенчатую терапию (это лечение дешевле на 20 -40%
Механизм действия: n n n Точка приложения – бактериальные ДНКгиразы и ДНК-топоизомеразы (у грамположительных бактерий – ДНКтопоизомеразы IҮ, а у грамотрицательных – ДНК-гираза) Во время транскрипции и репликации ДНК цепи двойной спирали разъединяются При этом происходит перекручивание двойной спирали с образованием положительных витков суперспирали ДНК-гираза способствует раскручиванию ДНК, переводя положительные витки суперспирали в отрицательные Хинолоны препятствуют образованию и сшиванию разрывов под действием ДНК-
Спектр действия широкий: n n n Большинство грамотрицательных и грамположительных аэробных бактерий Умеренно чувствительны стрептококки (в т. ч. пневмококки; внутриклеточные возбудители – Chlamidia spp. , Mycoplasma sp), M. tuberculosis (атипичные микобактерии) Мало чувствительны энтерококки, анаэробы (Corynebacterium spp, Campylobacter spp, H. pylori) Препараты левофлоксацин и спарфлоксацин (III поколение) более активны в отношении грамположительных бактерий, прежде всего пневмококков Они более активны в отношении стафилококков Препараты моксифлоксацин, гемифлоксацин (4 поколение) активны в отношении анаэробов, включая Clostridium spp, Bacteroides spp – можно применять при смешанных инфекциях (в режиме монотерапии)
Фармакокинетика: n Все хинолоны хорошо всасываются из ЖКТ; пища замедляет, но на биодоступность не влияет; максимальная концентрация создается через 1 -3 часа n Проходят через плаценту, проникают в молоко n Выводятся почками и создают высокие концентрации в моче, частично выводятся желчью При нарушении функции почек выведение задерживается n Фторхинолоны имеют большой объем распределения (проникают в органы и ткани, проникают в клетки) n n Исключением является норфлоксацин – концентрируется только в кишечнике и МВП, предстательной железе
Фармакокинетика: n n n Ципрофлоксацин, пефлоксацин приникают через ГЭБ Наиболее активно биотрансформируется пефлоксацин, меньше офлоксацин и ломефлоксацин Через ЖКТ выводится от 3 -4 % до 15 -28% принятой дозы; Т ½ колеблется от 3 -4 часов (норфлоксацин) до 13 часов (пефлоксацин) При нарушении функции почек замедляется выведение офлоксацина и ломефлоксацина; при тяжелом поражении почек надо снижать их дозу При гемодиализе удаляются в небольшом количестве (офлоксацин до 30%, остальные меньше – 10%)
Побочные эффекты: n Для всех хинолонов: – со стороны ЖКТ: § Изжога § Боли в эпигастральной области § Снижение аппетита § Тошнота § Рвота § Диарея
Побочные эффекты: n Для всех хинолонов: – со стороны ЦНС: § Ототоксичность § Сонливость § Бессонница § Головная боль § Нарушения зрения § Головокружения § Парестезии § Тремор § Судороги
Побочные эффекты: n Для всех хинолонов: – аллергические реакции: § Сыпи § Зуд § Ангионевротический отек § Фотосенсибилизация
Побочные эффекты: n Нефторированные хинолоны: – Гематологические реакции, тромбоцитопения, лейкопения, при дефиците Г-6 ф-дегидрогеназы; гемолиз эритроцитов – Печень: холестаз, желтуха, гепатит
Побочные эффекты: n Фторхинолоны: – Артропатии, артралгии, миалгии, тендиниты, тендовагиниты, разрывы сухожилий – Почки: кристаллурия, транзиторный нефрит – Сердце: увеличение QT на ЭКГ – Другие: кандидоз полости рта, кандидозный вагинит
Показания: n n n Фторхинолоны применяют при тяжелых ЛОР-инфекциях: отиты, синуситы Инфекции нижних дыхательных путей: хронические бронхиты, нозокомиальные пневмонии, легионеллез Кишечные инфекции, включая брюшной тиф, холеру Инфекции МВП, простатит Интраабдоминальные инфекции Инфекции малого таза
Показания: n n n Инфекции кожи, мягких тканей, костей, суставов Гонорея Менингит (грамотрицательная флора) Сепсис Туберкулез (ципрофлоксацин, ломефлоксацин) как препараты 2 ряда Норфлоксацин только при инфекции МВП и простатите (особенность фармакокинетики)
Противопоказания: n для всех хинолонов: – аллергические реакции – дефицит Г-6 ф-дегидрогеназы – беременность
Противопоказания: n для фторхинолонов: – детский возраст (до 18 лет) – кормление грудью: клинический опыт не подтверждает опорнодвигательных нарушений у детей и возможно применение по жизненным показаниям (инфекция при муковисцедозе) – гериатрия: имеется риск разрыва сухожилий (особенно при терапии с ГК) – не рекомендуются пациентам с судорожным синдромом в анамнезе
Взаимодействия: n Снижается биодоступность применении антацидов, содержащих Mg; препараты цинка, железа, висмута образуют хелатные комплексы n Пипемидовая кислота, ципрофлоксацин, пефлоксацин – замедляют элиминацию метилксантинов и увеличивают риск токсических эффектов (кофеина, теофиллина) Нейротоксические эффекты возрастают при сочетании с НПВС, нитроимидазола и метилксантинов n Проявляют антагонизм с нитрофуранами n n Замедляют метаболизм антикоагулянтов непрямого действия (риск кровотечений) n Увеличивают опасность аритмий (осторожно с ПАС) n Кристаллурия: возрастает опасность при щелочной моче
Взаимодействия: n n n n Избегать ультрофиолетовых лучей При приеме препаратов запивать стаканом воды Принимать за 2 часа или через 6 часов после приема антацидов, препаратов железа, цинка, висмута Применять регулярно через равные промежутки времени Выдерживать продолжительность терапии Не применять препараты с истекшим сроком годности Соблюдать водный режим 1200 -1500 мл
Сульфаниламиды (СА)
Характеристика: n Это первый класс антибактериальных химиотерапевтических препаратов n В настоящее время применение СА ограничено, т. к. они уступают другим современным средствам по активности и большинство микроорганизмов к ним выработали резистентность
Механизм действия СА: Аналоги ПАБК, ингибируют фермент дигидроптероатсинтетазу и нарушают синтез дигидрофолиевой кислоты n СА оказывают бактериостатическое действие n В средах, содержащих большое количество ПАБК (гной, продукты распада тканей, в присутствии новокаина и анестезина) антибактериальное действие СА снижается n
Спектр действия СА: Широкий (большинство грамотрицательных и грамположительных возбудителей), действуют на хламидий, пневмоцисты, актиномицеты, малярийный плазмодий, токсоплазмы n Многие штаммы стафилококков, стрептококков, пневмококков, гонококков, менингококков, энтеробактерий имеют высокий уровень приобретенной резистентности n Природной устойчивостью обладают энтерококки, синегнойная палочка и большинство анаэробов n
Фармакокинетика: Различают препараты: Хорошо всасывающие из ЖКТ Не всасываются из ЖКТ Первые обладают резорбтивным действием на возбудителей в тканях n Всасываются из ЖКТ на 70 -100%, более высокую концентрацию создают препараты короткого действия (сульфадимезин, норсульфазол) и препараты средней продолжительности действия (сульфадиазин, сульфаметоксазол) n n
Фармакокинетика: n n n Т ½ препаратов средней длительности 12 -16 часов С белками плазмы в большей степени связываются СА в тканях и жидкостях организма, включая плевральный выпот, перитониальный, синовиальный, в экссудат среднего уха, в урогенитальном тракте СА проходят через плацентарный барьер, проникают в грудное молоко
Метаболизм: В печени ацетилируются с образованием неактивных метаболитов n В неизмененном виде выводится уросульфан и большая часть этазола n При щелочной реакции мочи выведение усиливается; при кислой моче ацетилированные СА образуют кристаллы n При почечной недостаточности возможна кумуляция СА, возможны токсические эффекты n
Побочные реакции СА: Аллергические реакции (лихорадка, кожная сыпь, зуд, синдром Стивенсона. Джонсона и Лайелла – чаще применении СА длительного и сверхдлительного действия) n Фотосенсибилизация n Гематологические – лейкопения, агранулоцитоз, гипопластическая анемия, тромбоцитопения, панцитопения n Печень – гепатит, токсическая n
Побочные реакции СА: n n ЦНС: головная боль, головокружение, вялость, спутанность сознания, дезориентация, эйфория, галлюцинации, депрессии ЖКТ: боли в животе, анорексия, тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит Почки: кристаллурия, гематурия, некроз канальцев (кристаллурия возникает за счет сульфаниламидов, которые в организме ацетилируются) Щитовидная железа – снижение функции, зоб
Показания: n Нокардиоз n Токсоплазмоз (СА с пириметамином) n Малярия, вызванная устойчивыми штаммами P. falciparum (сочетание с пириметамином)
Противопоказания: n n n Аллергические реакции на СА и препараты, содержащие СА-группы в структуре (фуросемид, тиазиды, ингибитор карбангидразы и производные сульфанилмочевины) Дети до двух месяцев (исключение – врожденный токсоплазмоз, при котором СА применяют по жизненным показаниям) Почечная недостаточность Тяжелые нарушения печени Применять следует натощак, запивать полным стаканом воды; питье должно быть щелочным и не менее 1200 мл в сутки взрослому; соблюдать режим назначения в течение курса лечения, принимать через равные промежутки
Ко-тримоксазол
Характеристика: n Комбинированный антимикробный препарат, состоящий из 5 частей сульфаметоксазола (СА средней длительности действия) и 1 части триметоприма
Механизм действия: Сульфаметаксазол конкурирует с ПАБК и нарушает образование дигидрофолиевой кислоты n Триметоприм блокирует фермент дигидрофолатредуктазу и нарушает образование тетрагидрофолиевой кислоты и, следовательно, синтез пуриновых и пиримединовых оснований и ДНК n Оказывает бактерицидное действие n
Фармакокинетика: n n n n n Всасывается из ЖКТ хорошо Биодоступность 90 -100% Максимальная концентрация через 2 -4 часа Проникает через ГЭБ Связывается с белками 45 -60% Частично метаболизируется в печени Часть экскретируется почками в неизмененном виде Т ½ около 10 часов При почечной недостаточности кумулирует Нежелательные эффекты как у СА
Показания для применения: n n n n Обострение хронического бронхита Кишечные инфекции: шигеллез, сальмонеллез, диарея путешественников Инфекции МВП: острый цистит, хронический рецидивирующий цистит, пиелонефрит Стафилококковая инфекция Нокардиоз Токсоплазмоз Бруцеллез Пневмоцистная пневмония
Противопоказания: n Аллергические n Дети реакции до 2 мес n Беременность n Почечная и печеночная недостаточность n Мегалобластная анемия
Другие сульфаниламиды n Сульфасалазин: при неспецифическом язвенном колите n Фталазол и сульгин: при инфекции кишечника n Наружно (местно) применяют сульфадиазин серебра, сульфацил натрия
Оксазолидиноны
Характеристика: n Новый класс синтетических антибактериальных препаратов n Активен в отношении грамположительных микроорганизмов n Препарат, зарегистрированный в РФ – линезолид (зивокс)
Механизм действия: Ингибитор синтеза белка в бактериальной клетке n Действует на разные этапы трансляции путем необратимого связывания с 30 S и 50 S субъединиц рибосом; нарушает образование 70 S комплекса и формирование пептидной цепи n Этот механизм исключает формирование перекрестной устойчивости к антибиотикам – макролидам, аминогликозидам, линкозамидам, тетрациклинам, хлорамфениколамэффект бактериостатический, но может быть бактерицидный в отношении Bacteroides fragilis, Clostridium perfringens, некоторых штаммов стрептококков, включая Streptococcus pneumoniae, Streptococcus n
Спектр действия: n включает основные грамположительные микроорганизмы: устойчивые к метициллину стафилококки; пневмококки - устойчивые к пенициллину и макролидам; энтерококки – устойчивые к гликопептидам
Фармакокинетика: При приеме внутрь биодоступность 100% n Накапливается в бронхолегочном эпителии, проникает в кожу, мягкие ткани, легкие, сердце, ЖКТ, почки, ЦНС, синовиальную жидкость и кости n Эффективен при больничных и внебольничных пневмониях; резистентность формируется медленно n
Режим применения: n 600 мг в/в или внутрь каждые 12 часов n Возможна ступенчатая терапия (5 дней в/в, потом внутрь)
Побочные эффекты: n ЖКТ: диарея, тошнота n Головная боль n Сыпи n Обратимая тромбоцитопения
Скачать презентацию Антимикробные средства Общие принципы химиотерапии Синтетические химиотерапевтические средства
Антимикробные средства.ppt