Антимикробная химиотерапия и химиопрофилактика. Химиопрепараты. Антисептики. 1
Химиотерапия – это лечение инфекционных, паразитарных и онкологических заболеваний при помощи химических препаратов естественного, полусинтетического или синтетического происхождения, которые оказывают специфический эффект на возбудителей заболевания или опухолевые клетки. 2
Химиопрепараты это химические вещества природного, полусинтетического или синтетического происхождения, которые в неизменном виде или после превращения оказывают статическое или цидное действие на паразитов во внутренней среде организма хозяина Химиопрепараты направлены на причину инфекционной болезни и относятся к антимикробным средствам 3
Антимикробные средства делятся на 5 групп: n Химиопрепараты – действуют во внутренней среде организма n Дезинфектанты – действуют на объектах внешней среды n Антисептики – действуют на поверхности кожи и слизистых n Консерванты – предотвращают порчу продуктов и материалов n Стерилизанты – используют для химической стерилизации 4
n Химиопрофилактика - использование химиопрепаратов для предупреждения развития заболевания. Обычно ее применяют в период эпидемий к лицам, которые находились в контакте с больным, и при подготовке к хирургическим вмешательствам. n Санация - применение этих препаратов у бактерионосителей с целью прекращения выделения и носительства патогенного или условно-патогенного возбудителя 5
Этапы становления химиотерапии n Первый этап – эмпирический. Люди случайно находили вещества, которые можно было использовать для лечения болезней. Например, в XVI веке сифилис лечили ртутью, малярию – корой хинного дерева. 6
Этапы становления химиотерапии n Второй этап – рациональной химиотерапии (с начала XIX века) Основоположники – Романовский и Эрлих. Романовский показал, что химиопрепараты имеют свой механизм действия, направленный непосредственно на возбудителя. П. Эрлих в результате многочисленных и опытов синтезировал в 1912 году противосифилитический препарат – сальварсан. 7
Романовский Дмитрий Леонидович (1861— 1921) n российский врач- терапевт n В 1891 г. сформулировал и обосновал опытным путем основные принципы химиотерапии, изучая механизм действия хинина на малярийных паразитах 8
Пауль Эрлих (1854 -1915) n немецкий врач, иммунолог, бактериолог, химик, n основоположник химиотерапии. n Лауреат Нобелевской премии (1908). 9
Этапы становления химиотерапии n Третий этап - стремительного развития антимикробной терапии. n 1935 г. - открытие антимикробного эффекта сульфаниламидов (Г. Домагк). Он показал, что красный стрептоцид (пронтозил) убивает стафилококки в организме мыши. Затем были синтезированы сульфадин, норсульфазол, фталазол и др. 10
n В 1929 году Флеминг открыл пенициллин n В 1940 г. Чейн и Флори выделили пенициллин в чистом виде. Получение пенициллина положило начало новому направлению – учению об антибиотиках, которое успешно развивается до настоящего времени. n В 1942 г. З. В. Ермольева получила отечественный пенициллин (крустозин), показала его эффективность при раневых инфекциях. 11
Александр Флеминг (1881— 1955) n Британский бактериолог n Открыл лизоцим n впервые выделил пенициллин из плесневых грибов Penicillium notatum 12
Хоуард Уолтер Флори (1881 -1955) Эрнст Чейн (1906 -1979) 13
Зинаида Виссарионовна Ермольева (1898 -1974) n Выдающийся советский n n n микробиолог академик АМН СССР заслуженный деятель науки РСФСР (1970). Основные труды по изучению холеры и антибиотикам. Изучила и ввела в практику (1931) лизоцим. Лауреат Государственной премия СССР (1943). Награждена 2 орденами Ленина, 2 др. орденами, а также медалями. 14
Классификация химиопрепаратов (по направленности действия) по направленности действия: n Противобактериальные n Противогрибковые n Противовирусные n Противопротозойные n Противогельминтные n Противоопухолевые 15
Группы химиопрепаратов 1. Сульфаниламиды - производные n сульфаниловой кислоты (> 100). В основе действия - принцип антиметаболита. Они вмешиваются в процесс жизнедеятельности микроорганизмов, являютя аналогами параминобензойной кислоты, необходимой для синтеза нуклеиновых кислот. 16
Группы химиопрепаратов 2. Производные парааминосалициловой кислоты (ПАСК) и гидразидизоникотиновой кислоты (ГИНК): аминосалициловая кислота n фтивазид, изониазид и др. n n Получены синтетическим путем. Активны по отношению к возбудителю туберкулеза. Блокируют синтез миколовой кислоты. 17
Группы химиопрепаратов 3. Нитрофурановые препараты – фурациллин, фуразолидон, фурагин и др. Механизм действия – взаимодействие с НАДН 2 -дегидрогеназой мезосом бактерий 18
Группы химиопрепаратов 4. Хинолиновые препараты – n n хинозол, энтеросептол, хинин, акрихин. Действуют на бактерии, некоторые – на грибы и простейшие (малярийный плазмодий). Механизм действия – образование комплексных соединений с катионами цитоплазмы бактерий (хелатов). 19
Группы химиопрепаратов 5. Группа препаратов мышьяка, висмута, сурьмы и ртути – бийохинол, бисмоверол, моно- и дихлорид ртути. n n Активны в отношении спирохет и простейших. Механизм действия – образование нерастворимых соединений металлов с сульфгидрильными группами белков микробов. 20
Группы химиопрепаратов 6. Производные имидазола клотримазол, миконазол, оксиконазол, эконазол, бифоназол и др. n Обладают высокой активностью против грибов. n Механизм действия – ингибиция синтеза клеточной мембраны грибов. 21
Группы химиопрепаратов. 7. Антибиотики (АБ) – химиотерапевтические препараты биологического (преимущественно микробного), полусинтетического или синтетического происхождения, которые в малых концентрациях вызывают торможение или гибель чувствительных к ним микроорганизмов и опухолевых клеток во внутренней среде животного организма. 22
Свойства АБ (1) n Высокая селективность действия, т. е. АБ должны избирательно подавлять микроорганизмы и не должны повреждать организм хозяина. Обусловлена различием строения клеток прокариот и эукариот. n Высокая активность - АБ должны действовать в малых дозах. n Наличие спектра действия Спектр действия – это перечень чувствительных к данному АБ видов микробов 23
Свойства АБ (2) n Каждый препарат должен обладать определенным химиотерапевтическим индексом (ХИ): Dmt-dosis maxima toleranta ХИ ------------------ > 3 Dmc-dosis minimus curativa n Величина ХИ должна быть больше 3. n ХИ определяет токсичность препарата n Чем выше ХИ, тем менее токсичен препарат. 24
Свойства АБ (3) n АБ должны хорошо растворяться в нормальных и патологических жидкостях организма, хорошо всасываться и относительно медленно выводиться из организма (период полужизни) и разрушаться в нем; n не должны аккумулироваться (накапливаться в организме); n Должны быть стабильными сохранять активность при хранении. 25
Свойства АБ (4) n АБ должны быть дешевыми n не должны обусловливать селекцию устойчивых форм возбудителя, т. е. формировать резистентность. n не должны обладать побочным действием. 26
Создание новых препаратов n 1 новый антибиотик - около 10 лет и стоит около 500 млн. долларов. n Этапы разработки препарата: n селекция соответствующего микроорганизма – n n n продуцента; идентификация химической молекулы с антимикробной активностью; модификация данной молекулы с целью повышения ее активности; оценка противомикробной активности in vitro; оценка активности in vivo (в эксперименте); создание лекарственной формы и проведение клинических испытаний. 27
n В настоящее время известно более 6000 антибиотиков n Современная классификация АБ разработана в Государственном центре по антибиотикам (С. М. Навашин, 1994), в соответствии с которой они характеризуются по механизму действия, химической структуре, противомикробному спектру, типу действия на клетку. 28
Классификация АБ по происхождению: n микробного происхождения – это основная группа: из бактерий – грамицидин, полимиксины; n из грибов – пенициллин; n из актиномицетов – стрептомицин; n n из высших растений – «фитонциды» (из чеснока – аллицин; из семян редиса – рафанин); n из животных организмов – лизоцим (Флеминг), эритрин (Зильбер), экмолин (Ермольева); n синтетические и полусинтетические 29
Классификация АБ по химическому строению: 1. 2. 3. 4. 1 класс АБ - Бета-лактамные включает 4 семейства: Пенициллины Цефалоспорины Карбапенемы Монобактамы 30
Пенициллины Ядро молекулы - 6 -аминопенициллановая кислота (6 АПК) — гетероциклическое соединение, состоящее из 4 -членного β-лактамного (А) и 5 -членного тиазолидинового (В) колец. П. различаются характером радикала (R) в боковой цепи. n Природные пенициллины n Аминопенициллины n Карбоксипенициллины n Уреидопенициллины n Ингибиторозащищенные пенициллины (клавуланат, сульбактам) 31
Классификация пенициллинов n Природные: n Бензилпенициллин (пенициллин) , натриевая и калиевая соли n Бензилпенициллин прокаин (новокаиновая соль пенициллина) n Бензатин бензилпенициллин n Феноксиметилпенициллин n Полусинтетические: n изоксазолилпенициллины n Оксациллин n аминопенициллины n Ампициллин n Амоксициллин n карбоксипенициллины n Карбенициллин n Тикарциллин n уреидопенициллины n Азлоциллин n Пиперациллин n Ингибиторозащищенные пенициллины n Амоксициллин/клавуланат n Ампициллин/сульбактам n Тикарциллин/клавуланат n Пиперациллин/тазобактам 32
Цефалоспорины: В структуре - 7 -аминоцефалоспорановая кислота (7 -АЦК) и цефемовое (β-лактамное) кольцо Исходя из структуры, спектра действия и устойчивости к β-лактамазам: n I поколение – цефалотин, цефазолин, цефалексин n II поколение – цефуроксим, цефокситин n III поколение – цефотаксим, цефтриаксон n IV поколение – цефпиром, цефепим 33
Монобактамы n Азтреонам n Тазобактам и др. Моноциклические β-лактамы узкого спектра действия. Резистентны к бета-лактамазам Активны в отношении гр- бактерий (в т. ч. – синегнойной палочки) 34
Карбапенемы n Имипенем n Меропенем и др. АБ широкого спектра действия (за исключение MRSA и энтерококков) Резистентны к β-лактамазам 35
Аминогликозиды n В составе молекул - аминосахара, соединенные гликозидной связью с остальной частью молекулы n первым был получен стрептомицин из актиномицетов рода Streptomyces (Залман Ваксман, 1943) 1 поколение – стрептомицин, канамицин 2 поколение – гентамицин, тобрамицин 3 поколение – амикацин, нетилмицин 36
Тетрациклины n Семейство крупномолекулярных препаратов, имеющих в составе четыре цикличных соединения n Природные: n n хлортетрациклин, окситетрациклин n Полусинтетические: n тетрациклин n доксициклин и др. n Продуценты тетрациклинов – актиномицеты. Характерна кумуляция в костях и зубах. 37
Макролиды (и азалиды) n Семейство больших макроциклических молекул (14 -16 -членные лактоновые кольца, связанные с углеводными остатками) n Группе наиболее безопасных АБ. n Природные (из актиномицетов): n эритромицин n олеандомицин. n Полусинтетические: n рокситоромицин n кларитромицин n азитромицин и др. 38
Линкозамиды: n Линкомицин и клиндамицин. n По фармакологическим и биологическим свойствам близки к макролидам 39
Гликопептиды n В структуре молекулы - замещенные пептидные соединения: ванкомицин n тейкопланин n даптомицин; n Липопептиды – молекула пептида, ковалентно связанная с липидом: n даптомицин 40
Полипептиды n в структуре молекулы - остатки полипептидных соединений: n n грамицидин, полимиксины М и В, бацитрацин, колистин; Эффективны в отношении грам- бактерий (синегнойной палочки, кишечной палочки, сальмонелл и др. ) 41
Фторхинолоны n I поколение: Налидиксовая кислота n Оксолиновая кислота n Пипемидовая (пипемидиевая) кислота n II поколение: n Ломефлоксацин n Норфлоксацин n Офлоксацин n Пефлоксацин n Ципрофлоксацин n III поколение: n Левофлоксацин n Спарфлоксацин n IV поколение: n Моксифлоксацин n 42
Оксазолидиноны n сравнительно новый класс синтетических антибактериальных препаратов. n Первый представитель – линезолид Обладает преимущественно бактериостатическим эффектом и узким спектром активности. 43
Полиены n в структуре - несколько сопряженных двойных связей: амфотерицин В, n нистатин, n леворин, n натамицин; n 44
Анзамицины (рифамицины) n природный – рифамицин –из актиномицетов, n полусинтетический – рифампицин. n Действуют на гр+ микрофлору и на возбудителей туберкулеза. 45
Антрациклинновые АБ n противоопухолевые : n доксорубицин, n карминомицин, n рубомицин, n акларубицин. 46
Классификация АБ по антимикробному спектру действия: n а) суперузкого; n б) узкого; n в) широкого; n г) суперширокого Спектр действия – это перечень чувствительных к данному АБ видов микробов 47
По спектру противомикробного действия АБ: 1) Препараты, действующие преимущественно на грам+ и грам- кокки (стафилококки, стрептококки, менингококки, гонококки), некоторые грам+ палочки (коринебактерии, клостридии): бензилпенициллин, бициллины, феноксиметилпенициллин, пенициллиназоустойчивые пенициллины (оксациллин, метициллин), цефалоспорины 1 -го поколения, макролиды, ванкомицин, линкомицин. 2) АБ широкого спектра действия, активные в отношении грам+ и грам- палочек: хлорамфеникол, тетрациклины, аминогликозиды, полусинтетические пенициллины широкого спектра действия (ампициллин, азлоциллин и др. ) и цефалоспорины 2 -го поколения. 3) АБ с преимущественной активностью в отношении грампалочек: полимиксины, цефалоспорины 3 -го поколения. 4) Противотуберкулезные АБ: стрептомицин, рифампицин. 5) Противогрибковые АБ: нистатин, леворин, гризеофульвин, амфотерицин В, кетоконазол, анкотил, дифлюкан и др. 48
Классификация АБ по типу действия: n с бактериостатическим (микробостатическим) действием - вызывают угнетение жизнедеятельности, но не гибель микроорганизмов. n с бактерицидным (микробоцидным) действием - убивают микроорганизм. Тип действия может быть дозозависим. 49
Классификация АБ по типу действия: n с бактериостатическим (микробостатическим) действием - когда имеет место угнетение жизнедеятельности, но не гибель микроорганизмов. Бактериостатические препараты эффектны, если они задерживают развитие бактериальной популяции, помогают макроорганизму купировать инфекцию, но у иммунокомпромитированных организмов они неэффективны; n с бактерицидным (микробоцидным) действием, когда антибиотики убивают микроорганизм. Тип действия может быть дозозависим. 50
Механизмы действия антибиотиков n 1. Ингибиторы синтеза клеточной стенки. n Все бета-лактамные препараты: n Ингибиция транспептидаз → ингибиция поперечных сшивок гетерополимерных цепей пептидогликана n Гликопептиды: n Связывание с D-аланином → ингибиция образования гликопептидных цепей n Липопептиды: n Формирование канала в клеточной стенке→ выход Ка и др. ионов → деполяризация мембраны →гибель бактериальной клетки 51
n Механизм действия антибиотиков — ингибиторов синтеза клеточной стенки 52
Механизмы действия 2. Ингибиторы синтеза белка: n Препараты – левомицитин, эритромицин, тетрациклины; аминогликозиды n 30 S – рибосомы – аминогликозиды и тетрациклины и оксазолидоны. n 50 S – хлорамфеникол, макролиды, линкозамиды, стрептограмины. n Нарушение синтеза белка этими антибиотиками идет на разных его этапах. 53
Механизмы действия 3. Ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот (ДНК и РНК): n Рифампицин – присоединяются к РНК- полимеразе, блокируют синтех м. РНК n Фторхинолоны – блокируют ДНК-гиразу, блокируют синтез ДНК 54
Механизмы действия 4. Ингибиторы функции ЦПМ Они интегрируются в липидный бислой и вызывают выведение метаболитов n Полимиксины – повреждают фосфолипиды n Полиеновеы АБ (нистатин, леворин) – повреждают эргостеролы ЦПМ грибов, n Имидизолы – ингибируют синтез эргостеролов 55
Антибиотикорезистентность Природная (естественная) Приобретенная 56
Природная устойчивость n Отсутствие мишени, на которую действует антибиотик (отсутствие клеточной стенки у микоплазм и Lформ бактерий) n Переход в покоящуюся форму с замедлением метаболических процессов 57
Приобретенная устойчивость n Фенотипическая: n Переход в L-форму под действием беталактамных антибиотиков n Генотипическая: n Мутации в генах, отвечающих за чувствительность к антибиотикам n Передача с помощью генетических рекомбинаций R-плазмид и транспозонов, кодирующих множественную устойчивость к антибиотикам м другим химиопрепаратам 58
Биохимические аспекты устойчивости бактерий к АБ n Модификация мишени действия антибактериальных n n препаратов. Инактивация антибактериальных препаратов (синтез бета-лактамаз, аденилирование, ацетилирование левомицетина и др. ) Активное выведение антибактериальных препаратов из микробной клетки (эффлюкс – для сульфаниламидов). Нарушение проницаемости внешних структур микробной клетки (блокада переноса антибиотика через ЦПМ за счет изменения свойств белковпереносчиков – пермеаз – для тетрациклина). Повышенный синтез метаболита, на который действует препарат (синтез дигидрофолиевой кислоты – для сульфаниламидов). 59
Побочное действие АБ n Аллергические реакции – наиболее частое проявление побочного действия антибиотиков. Эти реакции наблюдаются применении практически всех антибиотиков, но наиболее часто они возникают применении пенициллинов, левомицетина, тетрациклина. Возникновение не зависит от дозы введенного антибиотика и может возникнуть при первом введением антибиотика. n Опасные для жизни – анафилактический шок, отек гортани. Не опасны для жизни – кожный зуд, крапивница, сыпь, приступ астмы, коньюнктивит, дерматиты, экзема. 60
Побочное действие АБ n Токсическое действие. Связано с органотропным действием антибиотика. Левомицетин и некоторые другие оказывают токсическое действие на кровь. Возникают опасные для жизни - агранулоцитоз, апластическая анемия. Аминогликозиды оказывают ототоксическое и нефротоксическое действие. Тетрациклины, макролиды – гепатотоксическое действие. Степень поражения зависит от дозы препарата и продолжительности лечения. 61
Побочное действие АБ n Дисбактериозы. n Лекарственные инфекции – введение в организм контаминированных микробами химиопрепаратов n Развитие реакции обострения – парентеральное введение больших доз препаратов приводит к массовой гибели грам- бактерий и выделению огромных концентраций эндотоксина, который вызывает эндотоксический шок 62
Побочное действие АБ n Иммунодепрессивное действие антибиотиков. n Возникновение антибиотикоустойчивых форм микроорганизмов. n В целях уменьшения числа серьезных побочных реакций, вызываемых антибиотиками, необходимо строго соблюдать принципы рационального применения антибиотиков. 63
Принципы рациональной антибиотикотерапии n Микробиологический принцип. n n n а) установление возбудителя болезни и его чувствительность к антибиотикам; б) контроль за чувствительностью возбудителя к антибиотикам в процессе лечения; в) установление вторичной инфекции и чувствительности ее возбудителя к антибиотикам; сниженной чувствительностью к антибиотику. n Клинический принцип. Лечение должно быть основано на точном клиническом диагнозе. Надо учитывать возраст больного и сопутствующие болезни. 64
Принципы рациональной антибиотикотерапии n Профилактический принцип. Использование антибиотиков с профилактической целью. Показания: в период эпидемий, химиопрофилактика у контактных лиц, больным с ИДС, больным перед хирургической операцией. n Фармакокинетический принцип. Надо учитывать дозу препарата, растворимость, всасываемость, способ применения, распределение в организме, интервал введения, длительность применения и скорость выведения из организма 65
Принципы рациональной антибиотикотерапии n Эпидемиологический принцип. Направлен на предупреждение отбора устойчивых к антибиотикам мутантов возбудителя: n а) запрещение применения в ветеринарной практике тех препаратов, которые используются для лечения человека; n б) соблюдение санитарно-противоэпидемического режима, с целью предупреждения распространения госпитальных инфекций n в) мониторинг антибиотикорезистентности микроорганизмов, циркулирующих в стационаре. n Экологический принцип – предупреждение загрязнения объектов окружающей среды химиотерапевтическими препаратами 66
Антибактериальная терапия Возбудитель известен Этиотропная Возбудитель не уточнен Эмпирическая 67
Факторы, влияющие на успех антимикробной терапии n Вирулентность и чувствительность возбудителя n Активность препарата n Общее состояние иммунной системы больного n Локализация инфекции n Адекватность введения препарата 68
Методы определения чувствительности бактерий к АБ n Диско-диффузионный (метод бумажных дисков) n Метод разведений (в плотных и жидких средах n Метод Е- тестов n Автоматические микробиологические анализаторы 69
Метод дисков 70
71
Антисептика n совокупность способов уничтожения или подавления жизнедеятельности потенциально опасных для здоровья человека микроорганизмов в ранах, на интактных и повреждённых коже, слизистых оболочках и в полостях с целью предупреждения развития и лечения инфекционных процессов. 72
В зависимости от цели выделяют два типа антисептики: n Профилактическую: n Руки хирурга n Операционное поле n Пупочный канатик n Конъюнктива глаза n и т. д. n Терапевтическую. 73
Профилактическая антисептика n применяется для предупреждения развития инфекционных заболеваний путём резкого снижения численности микробных популяций на нормальных или повреждённых участках кожи и слизистых оболочек. 74
Терапевтическая антисептика n подавление жизнедеятельности возбудителя(лей) болезни в местном патологическом очаге с целью излечения болезни и предупреждения развития сепсиса, перехода острого процесса в хронический. 75
n Используемые для целей антисептики факторы называют антисептическими средствами. n В зависимости от природы повреждающего фактора они подразделяются на: химические антисептики, n биологические антисептики, n физические и механические антисептические средства. n 76
Химические антисептические средства. n Галогены и их органические и неорганические производные n Катионные и анионные поверхностноактивные вещества (ПАВ) n Красители n Неорганические и органические кислоты и их производные n Нитрофурановые антисептики n Перекись водорода и перманганат калия n Спирты n Четвертичные аммониевые соединения (ЧАС) 77
Биологические антисептические средства n С антисептической целью применяются две группы препаратов: биопрепараты из микробов-антагонистов, n бактериофаги. n 78
Физические и механические способы антисептики n Иссечение некротизированных тканей n Удаление гноя тампонами n Промывание стерильным физраствором или водой n Облучение УФ, воздействие лазером, магнитным полем 79
Скачать презентацию Антимикробная химиотерапия и химиопрофилактика Химиопрепараты Антисептики 1
Антибиотики_2012.ppt