Антиинфекционные химиотерапевтические средства Антибиотики часть 1 Лектор доцент

Антиинфекционные химиотерапевтические средства Антибиотики (часть 1) Лектор: доцент кафедры фармакологии и фармации, к. м. н. Варфоломеева Надежда Ахмедовна

Возбудители инфекций 1. 2. 3. 4. 5. 6. Прионы Вирусы Бактерии Грибы Паразитические простейшие Паразитические черви и антроподы (членистоногие эктопаразиты: чесоточные клещи, вши)

Уникальные особенности антиинфекционных препаратов ü Мишень для действия антиинфекционных препаратов находится не в тканях человека, а в клетке микроорганизма или паразита. ü Активность антиинфекционных препаратов не является постоянной, а снижается со временем, что обусловлено формированием лекарственной устойчивости (резистентности). ü Резистентные возбудители представляют опасность не только для пациента, у которого выделены, но и для многих других людей, даже разделенных временем и пространством.

Классификация 1. Дезинфицирующие средства – уничтожают возбудителей инфекций во внешней среде; используются для профилактики распространения инфекции. Применяются для обеззараживания медицинских инструментов, аппаратуры, помещений, посуды, предметов ухода за больными, выделений больных и т. д. 2. Антисептические средства – воздействуют на возбудителей заболеваний, находящихся на поверхностных покровах (коже, слизистых оболочках), для промывания ран и полостей. Широкий спектр действия; неизбирательное действие

3. Химиотерапевтические средства – подавляют жизнедеятельность и уничтожают микроорганизмы в тканях и средах больного; обладают избирательным, этиотропным (действующим на причину) действием: ü антибактериальные (антибиотики, сульфаниламиды, синтетические противомикробные средства и др. ) ü противоспирахетозные ü противопротозойные ü противогрибковые ü противовирусные 4. Химиотерапевтические средства, применяемые при злокачественных новообразованиях

Антибиотики – это химические соединения биологического происхождения, оказывающие избирательное повреждающее или губительное действие на микроорганизмы. Антибиотики Антибактериальные Противогрибковые Противоопухолевые

Историческая справка Пауль Эрлих Илья Ильич Мечников Понятие антибиоза ввели Л. Пастер и И. И. Мечников, которые первые обнаружили, что в присутствии некоторых микробов колонии других микробов не развиваются.

Пауль Эрлих (1854 -1915) Немецкий фармаколог, биохимик и гистолог, создатель теории циторецепторов, основоположник химиотерапии инфекций, лауреат Нобелевской премии 1908 г.

СОЗДАНИЕ ПЕНИЦИЛЛИНА Александр Флеминг Хоуард Флори Эрнст Чейн Английские ученые, в 1940 г. создали первый антибиотик пенициллин, лауреаты Нобелевской премии 1945 г.

Зинаида Виссарионовна Ермольева – российский микробиолог. В 1942 г. разработала отечественный способ промышленного производства пенициллина. З. В. Ермольева и Х. Флори

КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИБИОТИКОВ ПО ХИМИЧЕСКОМУ СТРОЕНИЮ Ø Антибиотики, имеющие в структуре β-лактамное кольцо (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы) Ø Макролиды – антибиотики, структура которых включает макроциклическое лактонное кольцо (эритромицин) и азалиды (азитромицин) Ø Тетрациклины – антибиотики, структурной основой которых являются четыре конденсированных 6 -членных цикла (тетрациклин, доксициклин)

• Группа левомицетина (левомицетин) • Аминогликозиды – антибиотики, содержащие в молекуле аминосахара (стрептомицин, гентамицин, амикацин, неомицин) • Циклические полипептиды (полимиксин М) • Линкозамиды (клиндамицин) • Гликопептиды (ванкомицин) • Антибиотики для местного применения (фюзафюнжин)

КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИБИОТИКОВ ПО СПЕКТРУ ДЕЙСТВИЯ ПОДАВЛЯЮТ Гр(+) КОККИ И • ШИРОКОГО СПЕКТРА Гр(–) БАКТЕРИИ КИШЕЧНОЙ ГРУППЫ (часть полусинтетических пенициллинов, карбапенемы, цефалоспорины III–IV генераций, аминогликозиды, рифампицин, тетрациклины и хлорамфеникол) • УСЛОВНО-ШИРОКОГО СПЕКТРА ПОДАВЛЯЮТ Гр(+) КОККИ И ВНУТРИКЛЕТОЧНЫХ ВОЗБУДИТЕЛЕЙ (макролиды) ПОДАВЛЯЮТ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО Гр(+) КОККИ (природные и некоторые полусинтетические • УЗКОГО СПЕКТРА пенициллины, цефалоспорины I–II генераций, гликопептиды, линкозамиды) ПОДАВЛЯЮТ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО Гр(–) ВОЗБУДИТЕЛЕЙ (монобактамы, полимиксины, противогрибковые полиеновые антибиотики)

КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИБИОТИКОВ ПО ХАРАКТЕРУ ДЕЙСТВИЯ БАКТЕРИЦИДНЫЕ БАКТЕРИОСТАТИЧЕСКИЕ ПЕНИЦИЛЛИНЫ ЦЕФАЛОСПОРИНЫ КАРБАПЕНЕМЫ ГЛИКОПЕПТИДЫ РИФАМПИЦИН АМИНОГЛИКОЗИДЫ ПОЛИМИКСИНЫ ТЕТРАЦИКЛИНЫ ХЛОРАМФЕНИКОЛ ЛИНКОЗАМИДЫ (ЛИНКОМИЦИН, КЛИНДАМИЦИН) БАКТЕРИЦИДНЫЕ ИЛИ БАКТЕРИОСТАТИЧЕСКИЕ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВИДА ВОЗБУДИТЕЛЯ И ДОЗЫ МАКРОЛИДЫ

КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИБИОТИКОВ ПО МЕХАНИЗМУ ДЕЙСТВИЯ I. АНТИБИОТИКИ, НАРУШАЮЩИЕ СИНТЕЗ КЛЕТОЧНОЙ СТЕНКИ β-ЛАКТАМНЫЕ • ПЕНИЦИЛЛИНЫ • ЦЕФАЛОСПОРИНЫ • КАРБАПЕНЕМЫ • МОНОБАКТАМЫ ГЛИКОПЕПТИДЫ II. АНТИБИОТИКИ, НАРУШАЮЩИЕ ПРОНИЦАЕМОСТЬ ЦИТОПЛАЗМАТИЧЕСКОЙ МЕМБРАНЫ ПОЛИМИКСИНЫ ПОЛИЕНОВЫЕ АНТИБИОТИКИ ГРАМИЦИДИН С III. АНТИБИОТИКИ, НАРУШАЮЩИЕ СИНТЕЗ РНК РИФАМПИЦИН ФТОРХИНОЛОНЫ IV. АНТИБИОТИКИ, НАРУШАЮЩИЕ СИНТЕЗ БЕЛКА НА УРОВНЕ РИБОСОМ АМИНОГЛИКОЗИДЫ ТЕТРАЦИКЛИНЫ МАКРОЛИДЫ ХЛОРАМФЕНИКОЛ ЛИНКОЗАМИДЫ

КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИБИОТИКОВ ПО КЛИНИЧЕСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ ДЛЯ КАЖДОГО ВОЗБУДИТЕЛЯ ИНФЕКЦИИ ИЛИ ЕГО ОТДЕЛЬНЫХ ШТАММОВ ВЫДЕЛЯЮТ АНТИБИОТИКИ ВЫБОРА АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ (РЕЗЕРВНЫЕ) АНТИБИОТИКИ (ОСНОВНЫЕ) 1 РЯД 2 РЯД 3 РЯД ВНЕБОЛЬНИЧНЫЕ Гр(+) ИНФЕКЦИИ ВЕРХНИХ И НИЖНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ ПРИ РЕЗИСТЕНТНОСТИ ВОЗБУДИТЕЛЯ ИЛИ НЕПЕРЕНОСИМОСТИ АНТИБИОТИКА 1 РЯД ПЕНИЦИЛЛИНЫ 2 РЯД ЦЕФАЛОСПОРИНЫ МАКРОЛИДЫ

КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИБИОТИКОВ ПО РАЗВИТИЮ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ МИКРООРГАНИЗМОВ Лекарственная устойчивость (резистентность) возникает: Ø быстро – к стрептомицину, олеандомицину, рифампицину Ø относительно медленно – к пенициллинам, тетрациклинам, левомицетину Ø редко – к полимиксинам Возможна перекрестная устойчивость!

Причины появления и распространения резистентности

Механизмы резистентности ü Отсутствие у микроорганизма структуры, на которую действует антибиотик (например, бактерии рода микоплазма нечувствительны к пенициллину, т. к. не имеют клеточной стенки. ü Микроорганизм непроницаем для антибиотика (Гр(–) бактерии невосприимчивы к пенициллину, т. к. клеточная стенка защищена дополнительной мембраной). ü Микроорганизмы могут переводить антибиотик в неактивную форму (многие стафилококки содержат β -лактамазу, которая разрушает β-лактамное кольцо пенициллинов).

ü Микроорганизм в состоянии модифицировать действующее вещество антибиотика. ü Вследствие генных мутаций, обмен веществ микроорганизма может быть изменен таким образом, что блокируемые антибиотиком реакции, больше не являются критичными для жизнедеятельности микроорганизма. ü Микроорганизм в состоянии выкачивать антибиотик из клетки. ü Микроорганизм производит энзимы, которые расщепляют антибиотик во внеклеточном пространстве.

Побочные эффекты антибиотиков Общие: Ø Аллергические реакции (сывороточная болезнь, крапивница, отек Квинке, анафилактический шок, контактные дерматиты и др. ). Ø Диспепсические расстройства (тошнота, рвота, диарея), болезненность на месте в/м введения, флебиты, тромбофлебиты при в/в введении – результат прямого раздражающего действия антибиотиков. Ø Суперинфекция (дисбактериоз) – подавление сапрофитной флоры → размножение микроорганизмов, не чувствительных к данному антибиотику (дрожжеподобных грибов, синегнойной палочки и др. ).

Специфическая токсичность: Ø Нефротоксичность – аминогликозиды, полимиксины, цефалоспорины Ø Гепатококсичность – тетрациклины Ø Ототоксичность (токсическое действие на VIII пару черепно-мозговых нервов) – аминогликозиды Ø Угнетение кроветворения – левомицетин

Принципы химиотерапии Ø Тщательный, микробиологически подтвержденный диагноз Ø Назначение в оптимальных дозах (в малых дозах возникновение устойчивых форм) Ø Длительное лечение Ø Раннее начало лечения Ø Комбинирование антибиотиков Ø Рациональное использование «антибиотиков резерва»

-ЛАКТАМЫ ПЕНИЦИЛЛИНЫ ЦЕФАЛОСПОРИНЫ КАРБАПЕНЕМЫ МОНОБАКТАМЫ

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ β-ЛАКТАМНЫХ АНТИБИОТИКОВ

Механизм действия β-лактамы связываются с пенициллинсвязывающим белком Ингибируют фермент транспептидазу Не происходит отщепления D-аланина от бокового пентапептида N-ацетилмурамовой кислоты, не образуются поперечные сшивки пептидогликана Нарушается структура клеточной стенки Гибель микроорганизма (бактерицидное действие)

ПЕНИЦИЛЛИНЫ ПРОДУЦЕНТЫ ПЕНИЦИЛЛИНОВ PENICILLIUM NOTATUN PENICILLIUM CRUSTOSUM

Классификация пенициллинов Природные • Бензилпенициллин (пенициллин), натриевая и калиевая соли • Бензилпенициллин прокаин (новокаиновая соль пенициллина) • Бензатин бензилпенициллин (бициллины-1, 3, 5) Полусинтетические • Оксациллин • Ампициллин • Амоксициллин • Карбенициллин • Азлоциллин • Амоксициллин

Общие свойства пенициллинов • Бактерицидное действие • Низкая токсичность • Хорошее распределение в организме, выведение через почки • Широкий диапазон доз • Перекрестная аллергия между пенициллинами, цефалоспоринами

Спектр действия природных пенициллинов Г+ кокки Streptococcus (пневмококки), Enterococcus (энтерококки) Staphylococcus Г– кокки Менингококки, гонококки (отмечается рост устойчивости) Г+ палочки листерии (L. monocytogenes), Bacillus, коринебактерии (вкл. C. diphtheriae) Спирохеты Treponema, Borrelia, Leptospira Анаэробы Clostridium, Peptostreptococcus, актиномицеты; нечувствительны: B. fragilis и др. бактероиды

Формы выпуска препаратов: БЕНЗИЛПЕНИЦИЛЛИН (Na-, К-соли) = ПЕНИЦИЛЛИН Порошок для инъекций во флаконах 250 000 ЕД; 500 000 ЕД; 1 500 000 ЕД; 5 000 ЕД; 10 000 ЕД БЕНЗИЛПЕНИЦИЛЛИНА новокаиновая соль = БП прокаин Порошок для инъекций во флаконах 600 000 ЕД; 1 200 000 ЕД

БЕНЗАТИН БЕНЗИЛПЕНИЦИЛЛИН = БИЦИЛЛИН-1 Порошок для инъекций во флаконах 300 000 ЕД; 600 000 ЕД; 1 200 000 ЕД; 2 400 000 ЕД БИЦИЛЛИН-3 Состав: БП-К соль/бензилпенициллин прокаин/ бензатин бензилпенициллин (1: 1: 1) Порошок для инъекций во флаконах 1 200 000 ЕД БИЦИЛЛИН-5 Состав: бензатин бензилпенициллин / бензилпенициллин прокаин (4: 1) Порошок для инъекций во флаконах 1 500 000 ЕД

Побочные эффекты для всех депо-пенициллинов • Аллергические реакции • Болезненность, инфильтраты (в/м) • Синдром Онэ (ишемия и гангрена конечностей при случайном введении в артерию) • Синдром Николау (эмболия сосудов легких и головного мозга при в/в)

Полусинтетические пенициллины Изоксазолилпенициллины (антистафилококковые) Ø близки по спектру к природным пенициллинам Ø уровень активности ниже Ø отличие от др. пенициллинов: устойчивость к -лактамазам (стафилококковым) высокоактивны большинство штаммов стафилококков (возбудителей внебольничных инфекций)

ОКСАЦИЛЛИНА НАТРИЕВАЯ СОЛЬ Формы выпуска: • Порошок для инъекций во флаконах по 0, 25; 0, 5 • Таблетки по 0, 25; 0, 5 • Капсулы по 0, 25

Аминопенициллины Øспектр активности расширен: Enterobacteriaceae – E. coli, Shigella, Salmonella Øспектр и уровень активности в отношении Гр(+) бактерий и анаэробов сопоставимы с природными пенициллинами Øподвержены гидролизу всеми -лактамазами ØПреимущество перед природными пенициллинами: Haemophilus, H. pylori (амоксициллин)

АМПИЦИЛЛИН Формы выпуска: • Порошок для инъекций во флаконах по 0, 25; 0, 5; 1, 0; 2, 0 • Таблетки по 0, 125; 0, 25 • Капсулы по 0, 25; 0, 5 • Суспензия для приема внутрь 0, 125/5 мл; 0, 25/5 мл • Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь по 5, 0 • Сироп 0, 25/5 мл • Порошок для приготовления капель для приема внутрь для детей 100 мг/мл

АМОКСИЦИЛЛИН = ФЛЕМОКСИН СОЛЮТАБ Формы выпуска: • Таблетки по 0, 125; 0, 375; 0, 75; 1, 0 • Таблетки растворимые по 0, 75; 1, 0 • Капсулы по 0, 25; 0, 5 • Капли для приема внутрь 100 мг/мл • Гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь 0, 125/5 мл; 0, 25/5 мл

Карбоксипенициллины (антисинегнойные) Ø P. aeruginosa, др. неферментирующие м/о Ø спектр в отношении Гр(+) бактерий близок к другим пенициллинам; уровень активности ниже Ø Enterobacteriaceae (искл. Klebsiella, P. vulgaris, C. diversus) Ø неустойчивы к -лактамазе КАРБЕНИЦИЛЛИН (ДИНАТРИЕВАЯ СОЛЬ) Форма выпуска: • Порошок для инъекций во флаконах по 1, 0

Уреидопенициллины (антисинегнойные) Ø высокоактивны важнейшие Гр(–) бактерии: Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, др. псевдомонады и неферментирующие м/о Ø неустойчивы к -лактамазе АЗЛОЦИЛЛИН Форма выпуска: • Порошок для инъекций во флаконах по 0, 5; 1, 0; 2, 0; 4, 0

Ингибиторозащищенные аминопенициллины Øклавулановая кислота (клавуланат), сульбактам, тазобактам Øспектр расширен за счет: Гр(–) бактерий Klebsiella, P. vulgaris, C. diversus; анаэробов группы B. fragilis Øактивны м/о с приобретенной резистентностью, обусловленной продукцией -лактамаз: стафилококков, гонококков, M. catarrhalis, Haemophilus, E. coli

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ КОМБИНАЦИИ β-ЛАКТАМНОГО АНТИБИОТИКА И ИНГИБИТОРА β-ЛАКТАМАЗ НА Г(-) БАКТЕРИИ КЛЕТОЧНАЯ СТЕНКА β-ЛАКТАМНЫЙ АНТИБИОТИК + ИНГИБИТОР β-ЛАКТАМАЗ ПЕПТИДОГЛИКАН β-ЛАКТАМАЗЫ ПЕРИПЛАЗМАТИЧЕСКОЕ ПРОСТРАНСТВО ЦИТОПЛАЗМАТИЧЕСКАЯ МЕМБРАНА

ИНГИБИТОРОЗАЩИЩЕННЫЕ ПЕНИЦИЛЛИНЫ АМПИЦИЛЛИН + ОКСАЦИЛЛИН АМПИОКС ВНУТРЬ, В МЫШЦЫ, ВЕНУ АМПИЦИЛЛИН + СУЛЬБАКТАМ УНАЗИН В ВЕНУ

ИНГИБИТОРОЗАЩИЩЕННЫЕ ПЕНИЦИЛЛИНЫ АМОКСИЦИЛЛИН + КЛАВУЛАНОВАЯ КИСЛОТА АМОКСИКЛАВ ВНУТРЬ, В ВЕНУ КАПЕЛЬНО АУГМЕНТИН

ИНГИБИТОРОЗАЩИЩЕННЫЕ ПЕНИЦИЛЛИНЫ АМОКСИЦИЛЛИН + СУЛЬБАКТАМ ТРИФАМОКС ВНУТРЬ, В МЫШЦЫ, ВЕНУ

ИНГИБИТОРОЗАЩИЩЕННЫЕ ПЕНИЦИЛЛИНЫ ТИКАРЦИЛЛИН + КЛАВУЛАНОВАЯ КИСЛОТА ТИМЕНТИН В ВЕНУ КАПЕЛЬНО

ИНГИБИТОРЗАЩИЩЕННЫЕ ПЕНИЦИЛЛИНЫ ПИПЕРАЦИЛЛИН + ТАЗОБАКТАМ ТАЗОЦИН В ВЕНУ КАПЕЛЬНО

Побочные эффекты • Аллергические реакции • Печень: активности трансаминаз • ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит • Местные реакции: болезненность, инфильтрат (в/м), флебит (в/в) • Другие: кандидоз полости рта и влагалища

ЦЕФАЛОСПОРИНЫ ПРОДУЦЕНТ– ACREMONIUM CHRYSOGENUM ВЫДЕЛЕН В 1945– 1948 гг.

Классификация цефалоспоринов I поколение III поколение IV поколение Парентеральные Цефотаксим Цефтриаксон Цефазолин Цефуроксим Цефтазидим Цефоперазон Цефепим Цефпиром Цефоперазон/ сульбактам пероральные Цефалексин Цефуроксим аксетил Цефиксим Цефадроксил Цефаклор Цефтибутен

Общие свойства цефалоспоринов • • Высокая эффективность Бактерицидное действие Низкая токсичность Хорошее распределение в организме, выведение через почки • Широкий диапазон доз • Перекрестная аллергия с пенициллинами • Синергизм с аминогликозидами

ЦЕФАКЛОР • Цефалоспорин II поколения • Пероральный • Устойчив к β-лактамазам Формы выпуска: Капсулы по 0, 25 Таблетки по 0, 25; 0, 5; таблетки ретард по 0, 375; 0, 75 Гранулят для приготовления суспензий для детей 2, 5%

ЦЕФОТАКСИМ • Базовый цефалоспорин III поколения • Высокая активность стрептококки, Гр(–) м/о • Тяжелые внебольничные и нозокомиальные инфекции, менингит, острая гонорея Формы выпуска: Порошок для инъекций во флаконах по 0, 25; 0, 5; 1, 0; 2, 0 (в/м, в/в)

ЦЕФПИРОМ • Цефалоспорин IV поколения • Широкий спектр действия • Активность большинство Гр(+) и Гр(–) бактерии Формы выпуска: Порошок для инъекций во флаконах по 1, 0; 2, 0 (в/в струйно, капельно)

Побочные эффекты цефалоспоринов • Аллергические реакции • Гематологические реакции (редко): эозинофилия, лейкопения, нейтропения, гемолитическая анемия • ЦНС: судороги • Печень: активности трансаминаз • ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит • Местные реакции: болезненность, инфильтрат (в/м), флебит (в/в) • Другие: кандидоз полости рта и влагалища

КАРБАПЕНЕМЫ • Самый широкий противомикробный спектр • Стабильность к широкому кругу β-лактамаз • Активны в отношении возбудителей, резистентных к ингибиторозащищенным пенициллинам, цефалоспоринам III–IV генераций, фторхинолонам • Оказывают длительный постантибиотический эффект • Препараты для эмпирической антибиотикотерапии больных со сниженным иммунитетом • Тяжелые инфекции различной локализации (в т. ч. нозокомиальные) • Препараты резерва, но при угрожающих жизни инфекциях в качестве первоочередной эмпирической терапии

КАРБАПЕНЕМЫ НАИБОЛЕЕ ШИРОКИЙ СПЕКТР СРЕДИ ВСЕХ β-ЛАКТАМОВ 1. Легче проникают через пориновые каналы 2. Создают в периплазматическом пространстве высокую концентрацию 3. На цитоплазматической мембране связываются не только с обычной мишенью β-лактамных антибиотиков – ПСБ 2, но и с ПСБ 1β, 4 и 7 4. Не разрушаются β-лактамазами широкого спектра, так как имеют гидроксил в транс-положении 5. Разрушаются β-лактамазами расширенного спектра (карбапенемазы) Гр(-) возбудителей

Формы выпуска препаратов ИМИПЕНЕМ/ЦИЛАСТАТИН = ТИЕНАМ Порошок для инъекций во флаконах по 0, 5 МЕРОПЕНЕМ = МЕРОНЕМ Порошок для инъекций во флаконах по 0, 5; 1, 0

МОНОБАКТАМЫ Ø Моноциклические β-лактамы Ø Узкий спектр активности Ø Лечение инфекций, вызванных аэробной Гр(–) флорой → атипичные пневмонии, неспецифические инфекции мочеполовых путей Ø Антибиотики резерва АЗТРЕОНАМ Порошок для инъекций во флаконах по 0, 5; 1, 0

Спасибо за внимание!