Антигипертензивные средства место в сердечно-сосудистом континууме Э А

Антигипертензивные средства: место в сердечно-сосудистом континууме Э. А. Ортенберг, Тюменская медакадемия

Основные этапы развития сердечно- сосудистого заболевания Ишемия миокарда ИБС Коронарный тромбоз Инфаркт миокарда Атеросклероз Аритмии и снижение массы сердца Эндотелиальная дисфункция Ремоделирование Факторы риска Гипертония Холестерин Сахарный диабет Инсулинорезистентность Курение Терминальное поражение сердца Дилатация желудочков Хроническая сердечная недостаточность Dzou VJ. Arch Intern Med. 1993

Симптоматическая и эссенциальная АГ • Симптоматическая: почки, ЦНС, эндокринная система, ятрогения Высокое АД, резистентность к лекарствам • Эссенциальная: объемозависимая (гипергидратационная), катехоламинзависимая, кальцийзависимая • Роль РААС (2 пути образования АТ 2 – CAGE) • Осложнения АГ: почки, ССС, ЦНС, глаз

Распространенность, осведомленность, лечение и контроль АГ (19 стран) • • • Численность населения: 2, 3 млрд Старше 25 лет: 1, 4 млрд С гипертензией: 427 млн (33%) Осведомлены: 213 млн (17%) Лечится: 144 млн (10%) Контролирует: 48 млн (3% или 10% гипертоников) Возраст 60 -65 лет: у 9 из 10 без гипертонии в последующие годы она разовьется

Распространенность артериальной гипертонии в РФ 100 % Мужчины ( 39%) Женщины ( 41%) АД>=140/90 мм рт. ст. 80 60 40 20 -29 30 -39 40 -49 50 -59 60 -69 70 -79 80 -89 90 + Возрастные группы Национальная представительная выборка

Снижение САД в среднем на 12 - 13 мм рт. ст. приводит к снижению риска развития • ИБС на 21% • Инсульта на 37% • Смертности от сердечно - сосудистых заболеваний на 25% • Общей смертности на 13% В РФ инсульт чаще, чем в США в 5 -7 раз

Основополагающие документы • 7 -й доклад Объединенного комитета (США) – 2003 г • 13 конгресс ЕОАГ и ЕОК (Милан, 2003) • Рекомендации ВНОК (второй пересмотр) Россия, 2004

Уровень АД – ориентиры для лечения • 7 доклад объед. комитета США (2003): норма -<120/80, предгипертония - < 140/90, гипертония-1 < 160/100, гипертония-2 - > 160/100 • Европа, ДАГ -1 (2002) Оптимальное Нормальное Высокое нормальное Повышенное степень 1 степень 2 степень 3 Степени повышения АД: САД ДАД <120 <80 <130 <85 130 -139 85 -89 140 -159 90 -99 160 -179 100 -109 >180 >110 > Риск – САД, пульсовое АД

ФР, ПОМ, АКС • ФР: Возраст (М > 55, Ж > 65) , курение, ОХ > 6, 5 • ПОМ: ГЛЖ, протеинурия, креатинемия, УЗИ, ангио- признаки АС бляшки, сужение артерий сетчатки • АКС: – ЦНС – инсульт, транзиторная ишемия – Сердце – ИМ, СН, реваскуляризация – Почки – ПН – СД, диаб. ретинопатия – Сосуды – периф. артерииты, аневризма

Эффективность фармакотерапии АГ • Повышают: ограничение соли, алкоголя, снижение массы тела, физическая активность, адекватный уровень К и Mg • Снижают: ОК, эритропоэтины, ГКС, НПВС, циклоспорин, катехоламины, эфедрин Зависит от эффективности, безопасности (комплайенс), эконом. доступности лекарств

Уровень АД как критерий эффективности лечения АГ • • • Целевой уровень: < 140/90 (+СД < 130/80) Тщательно соблюдать технику Офисное АД – на 5 мм выше Автоматы и полуавтоматы часто дают ошибки Суточное мониторирование – оценка выраженности ночного снижения • Частое измерение АД самим больным – вариант. В США целевого уровня при лечении АГ достигает 27%, в РФ – 8% (женщины – 14%) Бойцов С. А. , 2005

Новые рекомендации по лечению АГ: 7 доклад ОНК, США (2003 г. ) Ингибиторы АПФ Блокаторы АII Диуретики Антагонисты Са++ βблокаторы Альфа-блокаторы; препараты центр. действия; прямые вазодилятаторы

Алгоритм AВCД (британские рекомендации, 2004) • • А –АПФ- или АТ-2 рецепторов ингибиторы В - В-блокаторы С – блокаторы кальциевых каналов Д – диуретики • • • У молодых – чаще АВ У пожилых – чаще СД Комбинации: (А или В) + (С или Д) При неэффективности: (А или В) +С+Д или А+В+С+Д В+Д – выше риск диабета

Гипотензивные средства Атенолол Бетаксолол Доксазозин Индапамид Лизиноприл Каптоприл Клонидин Нифедипин Периндоприл Пропранолол Фозиноприл Цилазаприл Эналаприл

Алгоритм лечения артериальной гипертонии Изменение (модификация образа жизни) Первичный (начальный) выбор лекарств Без «вынужденных» показаний С наличием «вынужденных» показаний Стадия 1 АГ Стадия 2 АГ (САД 140 -159 или ДАД 9099 мм рт. ст) (САД 160 или ДАД 100 мм рт. ст) Тиазидный диуретик для большинства Комбинация двух лекарств для большинства. Обычно тиазидный диуретик + и. АПФ, или АРА, или ББ, или БКК) Могут быть рассмотрены и. АПФ, АРА, ББК или комбинации Лекарства, которые следует принимать по имеющемуся «вынужденному» показанию. Другие антигипертензивные средства (диуретики, и. АПФ, АРА, ББ, БКК) по потребности Целевое АД не достигнуто Оптимизировать дозы или включать дополнительные лекарства пока не будет достигнуто целевое АД. Обратиться (направить к специалисту по артериальной гипертонии)

МОНО- ИЛИ КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ Определение уровня АД, наличия ПОМ, ФР, АКС Выбор между Монотерапия (МТ) –низкие дозы 2 препарата – низкие дозы Если ЦД не достигнуто МТ прежним препаратом (полная доза) МТ другим препаратом (низкая доза) Предыдущая комбинация (полная доза) 3 -й препа-рат (низкая доза) Если ЦД не достигнуто Комбинация 2 -3 препаратов Монотер апия в полной дозе Комбинирование в эффективных дозах 2003 Guidelines for Management of Hypertension

АГ и лекарства - 1 Класс Польза П/п абс П/п относ Диуретикитиазиды ХСН, ИСАГ, Подагра АГ у пожилых Беременность, ДЛП Диуретики петлевые ХСН, ХПН Антагонис-ты ХСН, после альдо-стерона ИМ Гиперкалиемия, ХПН

Диуретики при АГ • • Равномерно снижают САД и ДАД Выгодны при энцефалопатии Выгодны при сочетании АГ и СН Обычно не дают толерантности и рикошета Эффективны в сочетании с другими группами Экономически приемлемы Низкие дозы – редкое развитие ПН У пожилых – дисфункция почек (дистрофия со снижением натрийуреза) – самостоятельное значение

Диуретики Препарат • • • Доза (мг) Кратность Гипотиазид 12, 5 -25 1 Фуросемид 40 -80 1 Индапамид 2, 5 1 Хлорталидон 25 -50 1 Реально в РФ используют гипотиазид или индапамид Белоусов Ю. Б. и соавт, 2005 ( «Пифагор» )

Нежелательные эффекты диуретиков • • Потеря К Контринсулярный эффект Атерогенное действие > активности РААС Ото-, нефротоксичность < эффекта на фоне ПН, НПВС ТД п/показаны: подагра, СД, непереносимость СА Индапамид в принципе менее токсичен, чем гипотиазид но многоцентровые исследования отсутствуют; чаще гипокалиемия, может удлинять QT, предрасполагать к аритмии типа «пируэт»

Рефрактерность к диуретикам • • ПН Избыток Na Гипопротеинемия НПВС

Гипотензивная терапия и НПВС США: АГ до 60 млн 20 млн Артрит до 40 млн Получают НПВС + АГС Повышение САД = 10 мм. рт. ст M. C. Houston, Am J Med, 1991: 90, 42 S-47 S

АГ и лекарства - 2 Класс Польза П/п абс П/п относ В-адреноблокаторы ХСН (с малых доз), ИБС, берем, тахиаритмии Блокады, БА НТГ, ХОБЛ, периф. а/склероз физ. активность, БКК дигидропиридины ИБС, ИСАГ, пожилые, периф. а/склероз, берем. Альфаблокаторы ДГП, ДЛП Тахиаритмии, ХСН Ортост. гипотония ХСН

В-блокаторы Препарат • Пропранолол • Атенолол • Надолол • Бисопролол • Метопролол • Карведилол Доза 20 -80 50 -100 40 -240 10 100 12, 5 -25 Кратность 2 -3 1 1 2 Наиболее часто в РФ используют метопролол и атенолол Белоусов Ю. Б. и соавт, 2005 ( «Пифагор» )

Классификация В-блокаторов • 1. -адреноблокаторы без вазодилатирующих свойств: а) неселективные (пропранолол, надолол и др. ); б) 1 -селективные (атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол и др. ). • 2. -адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами: а) неселективные (лабетолол и др. ); б) 1 -селективные? ? (карведилол)

К фармакодинамике В-блокаторов • При сочетании АГ с СН, ИБС, аритмиями • Селективные : < бронхоспазм, гипогликемия, < повышают ОПСС, < вазоконстрикция на катехоламины (курение, стресс) • Липофильные (пропранолол, метопролол, карведилол) > всасываются, лучше проникают в ЦНС • Гидрофильные (атенолол, надолол) < всасываются и метаболизируются

Побочные эффекты В-блокаторов • • Депрессия, избыточная гипотония, брадикардия Бронхоспазм Гипогликемия Обострение болезни Рейно, вариантной стенокардии, < почечного кровотока • Секс. расстройства?

Блокаторы кальциевых каналов (БКК) Препарат Доза • • • 10 Нифедипин Верапамил Дилтиазем Амлодипин Фелодипин 40 -80 90 -120 5 -10 Кратность 3 2 -3 1 1 Наиболее часто в РФ используют нифедипин и верапамил, 3 место – амлодипин Белоусов Ю. Б. и соавт, 2005 ( «Пифагор» )

К фармакодинамике БКК • • • АГ+ИБС! < гипертрофию миокарда Натрийурез Вазодилатация Поносы, отек лодыжек Систолическая дисфункция, брадиаритмии

@1 -адреноблокаторы Препарат • Доксазозин • Теразозин Доза (мг/д) 2 -4 1 -4 Выгодны при : облитерирующем атеросклерозе, аденоме простаты Позитивное влияние на липидный обмен Опасность гипотонии первой дозы

АГ и лекарства - 3 Класс Польза П/п абс П/п относ и. АПФ ХСН, дисфункция ЛЖ, ИМ, нефропатии (СД) Берем, , гиперкалиемия, стеноз A. renalis Блокаторы АТ рецепторов СД –нефропа- То же тия, ГЛЖ, кашель от и. АПФ АИР МС, СД Тяжелая СН, блокады

Возможности медикаментозного воздействия на ренин-ангиотензиновую систему Ангиотензиноген ББ Ренин Ангиотензин I и. АПФ Ангиотензин II Альдостерон АРА АТ 1 рецептор Спиронолактон

Роль альдостерона в прогрессировании сердечнососудистых заболеваний АЛЬДОСТЕРОН эндотелиальная дисфункция прогрессирование атеросклероза коронарная смерть стимуляция синтеза коллагена - ФИБРОЗ ремоделирование сердца и сосудов нарушение водноэлектролитного обмена: К+, Mg 2+, задержка Na+, Н 2 О прогрессирование ХСН нарушения ритма внезапная смерть

Желудочковые нарушения ритма – основная причина смерти пациентов с ХСН Факторы, увеличивающие риск внезапной смерти у пациентов с ХСН: • Электролитный дисбаланс • Миокардиальный фиброз • Дисфункция левого желудочка • Чрезмерная нейрогуморальная активация, прежде всего гиперпродукция альдостерона Ramires FJ; Mansur A; Coelho O // Am J Cardiol 2000 May 15; 85(10): 1207 -11

ИАПФ Препарат Доза • • 12, 5 -25 -50 5 -20 10 -80 2, 5 -5 -10 4 10 6 Каптоприл Эналаприл Квинаприл Рамиприл Периндоприл Фозиноприл Спираприл Кратность 2 -3 1 -2 1 1 Наиболее часто в РФ используют эналаприл Белоусов Ю. Б. и соавт, 2005 ( «Пифагор» )

Преимущества ИАПФ при АГ • • Кардиопротекция Антигипертрофический эффект < активности САС, почечной вазоконстрикции Полезны при сочетании АГ с СН, ИБС Полезны! При диабете Хорошо сочетаются с тиазидами Сохраняют брадикинин: стимуляция 3 эпителиальных релаксирующих факторов: • NO • простациклина • Эндотелиального фактора гиперполяризации (К каналы)

Побочные эффекты ИАПФ • • • Избыточная гипотония Кашель (попробовать кромолин-натрий) Ангионевротический отек Поражение почек Осторожно!- подагра, облитер. атеросклероз Противопоказаны: беременность, двусторонний почечный стеноз Чем старше больной, тем аккуратнее надо снижать давление

Блокаторы АТ-2 рецепторов • • • Лозартан (козаар) Ирбезартан (апровель) Эпрозартан (теветен) Валзартан (диован) Кандезартан ELITE-2, RENAAL IDNT MOSES VALUE SCOPE Менее токсичны, чем ИАПФ, эффективность – не выше. Нефропротекция, кардиопротекция (ГЛЖ - LIFE) Непосредственно с ИАПФ не сравнивались Карпов Ю. А. , 2005

Прочие антигипертензивные препараты Центрального действия (агонисты I- рецепторов) • Клонидин • Моксонидин • Рилменидин • @-метилдопа - беременность Спазмолитики • Дибазол • Папаверин – не использовать!

7 доклад ОНК, США (2003 г. ): обязательные показания для антигипертензивных препаратов Ситуации высокого риска Сердечная недостаточность Диуретик Бетаблокатор Ингибитор АПФ БАР * * * После ИМ АК АА * * Высокий риск ИБС * * * Сахарный диабет * * * Поражение почек Проф-ка повторн. инсульта * БАР- блокатор ангиотензиновых рецепторов; АКантагонист кальция; АА- антагонист альдостерона * * * JAMA 2003; 289: 2560 -2572

Соотношение тканевой и циркулирующей РААС 10% Циркулирующая РААС Тканевая РААС 90% Dzau V. J. Arc Intern Med 1993; 153

Квинаприл (Аккупро) Пролекарство Короткий период полувыведения Высокая аффинность к АПФ в тканях Восстанавливает потокзависимую вазодилатацию путем удаления поступления NO в гладких мышцах Ингибирует адгезию тромбоцитов и лейкоцитов к эндотелию Постепенное развитие гипотензивного эффекта Низкий риск кумуляции Длительность действия (26 часа) Улучшение функции эндотелия Предотвращает повреждение эндотелия

Многоцентровые исследования квинаприла • ACCEPT - 3472 пациента, прием квинаприла – 10 мг, затем > дозы. Через 3 месяца, стабилизация АД – у 77%, через 6– у 84% Clin. Ther. 1994, 16, 838 • ASCEND – 10782 пациента. Дозы – те же, 12 недель. Целевое АД достигнуто у 54% Am. J. Hypertens. , 1996, (PT 2)72 • EURECA – 6082 пациента. Доза – до 40 мг. Результаты аналогичны Сlin. Cardiol. , 1990, 13, 26 -31

ГЛЖ повышает риск ИМ в 15 раз (В. Ю. Мареев, 2005) Терапия квинаприлом нормализует ГЛЖ у больных АГ % больных с ГЛЖ через 38, 5 мес терапии квинаприлом Динамика ИММЛЖ г/м 2 - 38, 6 % р < 0. 001 мес Franz I. W. et al. Am J Hypertens 1998; 11: 631 -39

Результаты Российского исследования Эффективность и безопасность квинаприла (аккупро) у больных мягкой и умеренной АГ в условиях амбулаторной практики • Российское многоцентровое исследование • 16 центров в 13 городах России • 258 больных АГ • Исходное АД в среднем 159, 7/ 98, 5 мм рт ст • 78% пациентов имели высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений • 12 недель лечения в амбулаторных условиях Карпов Ю. А, Кардиология № 6 2003 г

Динамика АД на фоне лечения Аккупро мм рт. ст. 159, 7 150 148, 6 143, 5 138, 1 134, 1 100 98, 5 92, 8 90, 3 86, 6 83, 7 50 P < 0, 0001 0 исходно N=258 2 N=257 4 8 N=249 N=243 12 недель N=239 Карпов Ю. А, Кардиология № 6 2003 г

Антигипертензивный эффект Аккупро: процент больных с нормализацией АД Больные, достигшие ДАД<90 мм рт. ст. или снижением более чем на 10% Больные, достигшие АД <140/90 мм рт. ст. % % 60 50 40 30 20 100 80 60 31% 47% 64% 20 14% 2 4 недели 8 40 12 0 75% 37% 2 88% 56% 4 недели 8 - При контроле лабораторных показателей крови существенной динамики в ходе исследования не отмечено. - Наблюдалось достоверное снижение уровня общего холестерина с 5, 86 до 5, 67 ммол/дл, P<0, 004 - Препарат в целом хорошо переносился Карпов Ю. А, Кардиология № 6 2003 г 12

Варианты усиленной нейрогуморальной блокады • ИАПФ АРА • АРА ББ • ИАПФ АРА ББ + Антагонисты альдостерона

Комбинации 2 ступени • • • Диуретик + В-блокатор Диуретик + ИАПФ (АТ) Диуретик + БКК ИАПФ + В-блокатор (при СН) • БКК + альфаблокатор - ? ? (коллапс)

Фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов • Коренитек, Энап-Н = Эналаприл+ гипотиазид • Метопрес = метопролол+гипотиазид • Тарка = трандалоприл+верапамил • Логимакс = фелодипин+метопролол • Нифтен = нифедипин+атенолол • Гизаар = лозартан+гипотиазид

Препараты при кризе Неосложненный криз • • Нифедипин (под язык? ) Клонидин (под язык, в/в) Каптоприл (под язык) В-блокаторы (внутрь, в/в) Лабеталол (внутрь, в/в) Фуросемид (в/в) Дибазол Криз на фоне ишемии миокарда • Нитроглицерин в/в Криз на фоне СН • Эналаприлат в/в АД должно быть снижено на 25% в первые 2 часа и до 160/100 в последующие 2 -6 часов

Заключение • Разработаны хорошие стандарты лечения АГ • Хватило бы настойчивости во внедрении • Хватило бы денег (не надо тратить на бесполезное!) • Ингибиторы АПФ (включая тканевый) попрежнему – лидирующая группа, если неэффективны или противопоказаны Вблокаторы и диуретики