Скачать презентацию Антифосфолипидный синдром мифы и реальность д м н Скачать презентацию Антифосфолипидный синдром мифы и реальность д м н

25ae2d4e979c9f7e7030d123b744269f.ppt

  • Количество слайдов: 20

Антифосфолипидный синдром: мифы и реальность д. м. н. , Н. К. Вереина ФБОУ ВО Антифосфолипидный синдром: мифы и реальность д. м. н. , Н. К. Вереина ФБОУ ВО Южно-Уральский государственный медицинский университет Городской отдел патологии гемостаза г. Челябинска Москва, 11 октября 2017

Миф1. АФС – частая находка у пациентов с тромбозами и акушерской патологией • Частота Миф1. АФС – частая находка у пациентов с тромбозами и акушерской патологией • Частота выявления антител к фосфолипидам (а. ФЛ) в общей популяции - 1 – 5% • Заболеваемость АФС – около 5 новых случаев на 100 000 в год • Распространенность АФС – 40 – 50 случаев на 100 000 а. ФЛ позитивность (не АФС!) выявляется: - у 13 % пациентов с ишемическими инсультами - у 11% пациентов с инфарктом миокарда - у 9, 5% пациентов с тромбозами глубоких вен - у 6% пациенток с акушерскими осложнениями - у 30 - 40% пациентов с СКВ Частота катастрофического АФС – менее 1% от всех случаев АФС, летальность > 50% 1. 2. 3. 4. R. Cervera. Antiphospholipid syndrom. Thrombosis Research. 2017. Vol. 151, Supplement 1, Pages S 43–S 47 Durcan L, Petri M. Epidemiology of the Antiphospholipid Syndrome. In: Cervera R, Espinosa, Khamashta MA (eds), Antiphospholipid syndrome in systemic autoimmune diseases, 2 nd edition. Elsevier, Amsterdam, 2016; 17– 30. Andreoli L, Chighizola CB, Banzato A, et al. Estimated frequency of antiphospholipid antibodies in patients with pregnancy morbidity, stroke, myocardial infarction, and deep vein thrombosis: a critical review of the literature. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013; 65: 1869– 73. Rodríguez-Pintó I, Moitinho M, Santacreu I, et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome (CAPS): Descriptive analysis of 500 patients from the International CAPS Registry. Autoimmun Rev 2016; 15: 1120– 4

1. Инфекции, способные «запускать» синтез а. ФЛ • Вирусные: гепатит С, инфекции, вызванные вирусом 1. Инфекции, способные «запускать» синтез а. ФЛ • Вирусные: гепатит С, инфекции, вызванные вирусом Эпштейн—Барр, ВИЧ, цитомегаловирусом, парвовирусом В 19, аденовирусом, вирусами Herpes zoster, кори, краснухи, ветряной оспы • Бактериальные: лепра, туберкулез и заболевания, вызванные другими микобактериями, сальмонеллезы, стафилококковые, стрептококковые инфекции, лихорадка Q • Инфекции, вызванные спирохетами: сифилис, лептоспироз, болезнь Лайма (возбудитель Borrelia burgdorferi ) • Паразитарные: малярия, лейшманиаз, токсоплазмоз 2. 3. Повышение уровня а. ФЛ может быть вызвано приемом ЛС: нейролептиков, противоэпилептических препаратов, оральных контрацептивов и др. Повышение уровня а. ФЛ может быть индуцировано опухолевым процессом

Риск появления а. ФЛ после вирусных инфекций: систематический обзор и мета-анализ (60 исследований), 2017 Риск появления а. ФЛ после вирусных инфекций: систематический обзор и мета-анализ (60 исследований), 2017 • • • Вирус Эпштейн-Барр: ОР – 10, 9; 95%; ДИ 5, 4 – 22 (чаще АТ к бета 2 -гликопротеину-1) ВИЧ: ОР – 10, 5; 95% ДИ 5, 6 – 19, 4 (чаще АТ к кардиолипинам) Вирус гепатита С: ОР – 6, 3; 95% ДИ 3, 9 – 10, 1 Вирус гепатита В: ОР – 4, 2; 95% ДИ 1, 8 – 9, 5 Тромботические события были чаще у пациентов ХВГ В и ХВГ С в ассоциации с а. ФЛ Акушерские осложнения – у пациенток с парвовирусом В 19 в ассоциации с а. ФЛ Abdel-Wahab N, Talathi S, Lopez-Olivo MA, Suarez-Almazor ME. Risk of developing antiphospholipid antibodies following viral infection: a systematic review and meta-analysis. Lupus. 2017 Jan 1: 961203317731532. doi: 10. 1177/0961203317731532. [Epub ahead of print] PMID: 28945149

Миф 2. АФС – приобретенная тромбофилия? • «Одна из важнейших приобретенных (? ) тромбофилий Миф 2. АФС – приобретенная тромбофилия? • «Одна из важнейших приобретенных (? ) тромбофилий аутоиммунного генеза» • Актуальны вопросы генетической детерминированности: • К аллелям HLA, которые наиболее часто связаны с развитием АФС, относят HLA DRB 1*04 (DR 4), DRB 1*07 (DR 7), DRB 1*1301 • Антитела к домену 1 бета 2 -гликопротеина 1 изотипа Ig G более специфичны для АФС: - независимый фактор риска тромбозов ОШ 3, 5; 95% ДИ 2, 3 – 5, 4 De Laat B, JTH 2009; De Laat B, Blood 2004; Mahler M et al. , Autoimmunity Reviews 12 (2012); 313 – 317

Миф 3. «Основу АФС составляет невоспалительная васкулопатия с тромботическим поражением кровеносных сосудов» – только Миф 3. «Основу АФС составляет невоспалительная васкулопатия с тромботическим поражением кровеносных сосудов» – только ли тромбоз? Активация тромбоцитов 1 -й удар e. NOS ингибирование - эндотелиальная дисфункция Прогрессирование атеросклероза 2 -й удар Инфекция Травма Операция Беременность Активация системы комплемента P 3 К-АКТ Пролиферация эндотелия m. TOR Гиперплазия интимы Corban, M. T. et al. Antiphospholipid Syndrome: Role of Vascular Endothelial Cells and Implications for Risk Stratification and Targeted Therapeutics Journal of the American College of Cardiology, 2017. 69, 18, p. 2317 -2330

Миф 4. Высокий титр а. ФЛ - всегда клинические проявления? Гипотеза «двойного удара» ( Миф 4. Высокий титр а. ФЛ - всегда клинические проявления? Гипотеза «двойного удара» ( «two hit» hypothesis) Первичное повреждение 1) АФА связываются с поверхностью эндотелиальных клеток, главным образом за счет β 2 GPI 2) Вызывают экспрессию моноцитами и эндотелием ТФ, а также способствует адгезии лейкоцитов, секреции простагландина Е 2 3) Усиливают агрегацию тромбоцитов 4) Угнетают антикоагулянтую активность (система протеина С, антитромбин, аннексин V) и фибринолиз «Необходимо, но недостаточно!» Тромбоз – мультифакториален и вероятность у а. ФЛ-позитивных Вторичное повреждение пациентов возрастает с увеличением числа ФР тромбоза (тех же, что и Наслоение других факторов, усугубляющих для общей популяции) гиперкоагуляцию (инфекции, травмы, беременность и др. )

Патологический «калейдоскоп» при АФС – к сожалению, реальность! Артериальны е тромбозы Поражение клапанов сердца Патологический «калейдоскоп» при АФС – к сожалению, реальность! Артериальны е тромбозы Поражение клапанов сердца (11, 6%) (из них ИМ - 5, 5%) Венозные тромбозы (38, 9%) Гемолитическ ая анемия Тромбоцитопен ия < 100 000/мк. Л Затрагиваются сосуды любой локализации и любого(29, 6%) калибра, что (9, 7%) АФС определяет полиморфность клинических проявлений АФСнефропати я Акушерска я патология (2, 7%) Поражения ЦНС (из них ОНМК – 19, 8%) Сетчатое ливедо (24, 1%) Cervera R, Piette JC, Font J et al/. Antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1, 000 patients. Arthritis Rheum 2002; 46: 1019– 27

Антифосфолипидные антитела (а. ФЛ) Семейство более 20 аутоантител к фосфолипид-связывающим белкам крови Основные АФА, Антифосфолипидные антитела (а. ФЛ) Семейство более 20 аутоантител к фосфолипид-связывающим белкам крови Основные АФА, имеющие клиническую значимость: • Волчаночный антикоагулянт (изотипы Ig. G и/или Ig. M, ингибирующие фосфолипидзависимые клоттинговые тесты in vitro) • Антитела к 2 -гликопротеину-I (β 2 GPI): (изотипы Ig. G, Ig. M) • Антитела к кардиолипинам (a. CL): (изотипы Ig. G, Ig. M) Некритериальные антитела: АТ к комплексу фосфатидилсерин/протромбин, изотипы Ig. G, Ig. M АТ к домену I β 2 GPI, к доменам IV и V β 2 GPI изотипы Ig A a. CL и аβ 2 GPI Преждевременно включать в АТ к фактору Xa критерии по мнению экспертов АТ к аннексину V и другие…

Диагностические критерии АФС (1) S. Miyakis, M. D. Lockshin, T. Atsumi et al. J. Диагностические критерии АФС (1) S. Miyakis, M. D. Lockshin, T. Atsumi et al. J. Thromb. Haemost. – 2006. - Vol. 4(2). – P. 295 -306. 1. Сосудистый тромбоз любой локализации, подтвержденный инструментально , при отсутствии воспалительной инфильтрации сосудистой стенки при гистологическом исследовании 2. Акушерская патология • ≥ 1 случая преждевременной гибели морфологически нормального плода (по данным УЗИ и патолого-анатомического исследования) в сроки ≥ 10 недель беременности • ≥ 1 преждевременных родов до 34 недели беременности, протекающей с тяжелой преэкампсией или тяжелой фетоплацентарной недостаточностью, с рождением морфологически нормального плода • ≥ 3 -х необъяснимых, последовательных прерываний беременности до 10 недель при исключении анатомических и гормональных нарушений у матери и хромосомных нарушений у матери и отца

Лабораторные критерии АФС • Волчаночный антикоагулянт в плазме 2 и > раз подряд при Лабораторные критерии АФС • Волчаночный антикоагулянт в плазме 2 и > раз подряд при исследовании с интервалом в 12 недель (ISTH стандартизованный коагуляционный метод) • АТ к кардиолипинам изотипов G иили М в средних или высоких титрах (более 40 GPL /MPL или > 99 персентиля или М + 3 SD 40 здоровых контролей) в сыворотке или плазме в 2 и более случаях, с интервалом не менее 12 недель (ELISA) • Антитела к β 2 -GP 1 изотипов G иили М (в титрах > 99 персентиля) в 2 и более случаях, с интервалом не менее 12 недель (ELISA) Уровни позитивности • Высокопозитивные: > 80 GPL, MPL • Среднепозитивные: 40 – 80 GPL, MPL • Низкопозитивные: 10 – 40 GPL, MPL • Отрицательные: менее 10 GPL, MPL

Строгие условия постановки диагноза АФС : ≥ 1 клинический + ≥ 1 лабораторный критерий Строгие условия постановки диагноза АФС : ≥ 1 клинический + ≥ 1 лабораторный критерий Частота АФС и циркуляции а. ФЛ у беременных с отягощенным тромботическим/акушерским анамнезом (n 412) Только 50% пациентов, удовлетворявших Саппоровским критериям АФС (1999), стали удовлетворять пересмотренным Сиднеевским критериям (2006) R. Cervera. Antiphospholipid syndrom. Thrombosis Research. 2017. Vol. 151, Supplement 1, Pages S 43–S 47 Диагноз АФС можно снять, если (+) лабораторные тесты и клинические проявления наблюдаются раздельно в течение < 12 недель или > 5 лет Н. К. Вереина, 2011

ВА – доказана ассоциация с тромбозами и патологией беременности Диагностические ловушки: • Плохие межлабораторные ВА – доказана ассоциация с тромбозами и патологией беременности Диагностические ловушки: • Плохие межлабораторные сопоставления (строго следовать рекомендациям) • Двойное центрифугирование • Необходимо использовать 2 и более теста (наиболее подходят АЧТВ-основанный тест с диоксидом кремния и низкими концентрациями фосфолипидов, d. RVVTB – с разведенным При определении ВА необходимо учитывать влияние ядом гадюки Рассела) препаратов: • Четко определять положительные случаи (собственный контроль в лаборатории - не менее 40 • доноров, M+2 SD) Отменить антикоагулянты за 2 недели • • В качестве активаторов в тесте АПТВ не рекомендованы каолин, эллаговая кислота, не НМГ за 12 часов рекомендовано в качестве второго теста определять протромбиновое время Аспирин, клопидогрель –не влияют • • Введение соотношения (время тест/контроль) > 1, 1 для АЧТВ и 1, 2 для d. RVVTB • Гидроксихлорохин –незначительно

Что такое «клинически значимый» а. ФЛ профиль? а. ФЛ – персистенция > 12 недель: Что такое «клинически значимый» а. ФЛ профиль? а. ФЛ – персистенция > 12 недель: • Волчаночный антикоагулянт • Антитела к кардиолипинам – в титрах от умеренных до высоких (более 40 GPL /MPL). Чем выше титр, тем выше тромботический риск • Антитела к β-2 ГП 1 - в титрах от умеренных до высоких. Чем выше титр, тем выше тромботический риск • Ig G > Ig M > Ig A • «Тройная позитивность» > «Двойная позитивность» > «Монопозитивность»

Новый тренд: лабораторные критерии – не только диагностические макеры, но и предикторы тромботического риска! Новый тренд: лабораторные критерии – не только диагностические макеры, но и предикторы тромботического риска! Оценка риска - Global APS Score (GAPSS) Критерий Кол-во баллов а. CL класса Ig G/M 5 аβ 2 -ГП 1 класса Ig G/M 4 Волчаночный антикоагулянт 4 Антитела к комплексу протромбин/фосфатидилсерин (a. PS/PT) Ig. G/Ig. M 3 Гиперлипидемия 3 Артериальная гипертензия 1 Максимум – 20 баллов • Точка cut-off ≥ 10 - прогностически значима для оценки тромботического риска • При динамическом наблюдении в течение 33 ± 12 мес. - увеличение суммы на 3 балла ассоциировалось с ростом тромботических событий в 48 раз (HR 48 [95%CI 6. 90– 333. 85; p - 0. 0001]) • Риск рецидива тромбоза возрастал в 18 раз при сумме ≥ 11 (OR 18. 27, 95%CI 3. 74– 114. 5) S Sciascia and ML Bertolacc(GAPSS) http: //lup. sagepub. com/content/23/12/1286 The online version of this article can be found at: DOI: 10. 1177/0961203314541317 Lupus 2014 23: 1286

Миф 5. «Каждый случай тромбоза – показание для обследования на АФС? » • • Миф 5. «Каждый случай тромбоза – показание для обследования на АФС? » • • • Неспровоцированные тромбозы, особенно в возрасте до 45 лет Необычная локализация тромбоза (мезентериальные, верхних конечностей и др. ) Рецидивирующие тромбозы Необъяснимый неонатальный тромбоз Наличие родственников с тромбозом в молодом возрасте, если это влияет на тактику (например, прием оральных контрацептивов) Критериальная акушерская патология (см выше) СКВ, другая системная патология - при наличии клинических показаний Необъяснимое удлинение АЧТВ Необъяснимая тромбоцитопения Ложноположительня реакция Вассермана

Лабораторный профиль риска – влияние на лечебную тактику Первичная профилактика у пациентов с а. Лабораторный профиль риска – влияние на лечебную тактику Первичная профилактика у пациентов с а. ФЛ Группа пациентов Тактика С СКВ и постоянно позитивными ВА и/или а. КЛ Гидроксихлорохин + низкие дозы АСК (1 В) С акушерским АФС вне беременности Без терапии или низкие дозы АСК + гидроксихлорохин 0, 2 в сутки профиле высокого риска или дополнительных ФР Носители АФА без АФС и без СКВ Без терапии или низкие дозы аспирина + гидроксихлорохин 0, 2 в сутки профиле высокого риска или наличии дополнительных ФР Все больные с АФА Строгий контроль факторов риска тромбоза Ситуации, связанные с высоким риском тромбоза (хирургия, иммобилизация, послеродовый период и др. ) Адекватная профилактика (НМГ)! Ruiz-Irastorza, M. J. Cuadrado, I. Ruiz-Arruza et al. , “Evidence-based recommendations for the prevention and long-term management of thrombosis in antiphospholipid antibodypositive patients: report of a task force at the 13 th International Congress on Antiphospholipid Antibodies, ” Lupus, vol. 20, no. 2, pp. 206– 218, 2011.

Лабораторный профиль риска – влияние на лечебную тактику (2) Вторичная профилактика у пациентов с Лабораторный профиль риска – влияние на лечебную тактику (2) Вторичная профилактика у пациентов с а. ФЛ Группа пациентов Тактика С определённым АФС и 1 эпизодом венозного тромбоза Длительная гипокоагуляция с целевым МНО 2, 0 -3, 0 Допустимы ПОАК при плохом контроле МНО (Прим. авт. ) С определённым АФC и артериальным тромбозом Длительная гипокоагуляция с целевым МНО 3, 0 -3, 5 С определённым АФС и рецидивирующими тромбозами , несмотря на терапию варфарином с целевым МНО 2, 0 -3, 0 Длительная гипокоагуляция с целевым МНО 3, 0 -3, 5 или МНО 2, 0 – 3, 0 + дезагрегант (АСК 160 – 325 мгсут; клопидогрель 75 мг) С венозными тромбозами и профилем низкого риска С венозными тромбозами и профилем высокого риска Гипокоагуляция до 6 месяцев с целевым МНО от 2, 0 -3, 0 Длительная гипокоагуляция с целевым МНО 2, 0 -3, 0 С артериальным тромбозом и одним из а. ФЛ или с а. ФЛ в низком уровне Низкие дозы АСК или другие антитромбоцитарные препараты Ruiz-Irastorza, M. J. Cuadrado, I. Ruiz-Arruza et al. , “Evidence-based recommendations for the prevention and long-term management of thrombosis in antiphospholipid antibodypositive patients: report of a task force at the 13 th International Congress on Antiphospholipid Antibodies, ” Lupus, vol. 20, no. 2, pp. 206– 218, 2011.

Новые направления в лечении АФС: или зачем «затратные» фундаментальные исследования? • • - • Новые направления в лечении АФС: или зачем «затратные» фундаментальные исследования? • • - • • Гидроксихлорохин – иммуносупрессивная и антитромботическая активность Антицитокиновая терапия: АТ к TNFα - адалимумаб или этанерцепт анти В-клеточная терапия – ритуксимаб моноклональные антитела против белка С 5 компонента комплемента – экулизумаб в комбинации с НМГ + АСК + в/в иммуноглобулин (внутривенно 25 мл через день (3 дозы), в I триместре беременности (в 7 - 12 недель), в сроке 24 недели и перед родами) Пептидная терапия (пептиды-конкуренты для а. ФЛ к домену 1 бета 2 -ГП 1) m. TOR (mammalian target of rapamycin) - ингибиторы – угнетение избыточной клеточной пролиферации Статины Коррекция недостаточности витамина Д

Благодарю за внимание! Л. А. Афремов «Если не бегаешь, пока здоров, придется побегать, когда Благодарю за внимание! Л. А. Афремов «Если не бегаешь, пока здоров, придется побегать, когда заболеешь…» Гораций