Антибиотиктер Негізгі сұрактары 1 2 3 4 5

Антибиотиктер Негізгі сұрактары: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Антибиотиктердің жалпы сипаттамалары Антибиотиктерге медицина ұсынатын талаптар Антибиотиктердің түзушілері Антибиотиктердің қосымша зиянды әсері Антибиотиктерге қарсы микроорганизмдердің түрақтылығы Антибиотиктердің өндірісі Микробиологиялық биосинтез

Антибиотиктердің жалпы сипаттамалары Антибиотиктер - бір микроорганизмдерде түзіліп басқа микроорганизмдер мен кейбір қатерлі ісіктердің өсу мен дамуын тежейтін биологиялық белсенді заттар. Микроорганизмдерде антибиотиктер түзілетін процесс антибиоз деп аталады. Антибиоз процесті қолданбалы пайдалану идеяны Л. Пастер мен Мечников ұсынған. Антибиотик атауын З. Ваксман 1942 ж ұсынған. Антибиотиктер микроорганизм клеткаларында түзілетін екінші реттік метаболиттердің тобына жатады.

А. Флеминг (1928 ж. ) стафилококк себіндісі Рenіcіllіum notatum көк көгерумен ластанғанда көгеру колонияның айналасында стафилококтар өспейтінің байқады. Көк көгеру құрамында стафилококка әсер ететін зат табылды, оны пеницилин деп атады. Пеницилин бірінші қең қолданбалы пайдаланатын антибиотик.

Белгілі табиғи антибиотиктердің ішінен (14000 жұық) медицинада ауруларды емдеу үшін 2 -3 %-ті ғана пайдалынады, 97%-ті медицина дәрі препараттарға ұсынатын талаптарына сай келмейді. Антибиотиктер дамыған мемлекеттердің фармацевтикалық өнеркәсібі шығаратын препараттардың ішінде бірінші орынды алады. Жыл сайын дүние жүзінде 100000 т антибиотиктер шығарылады, антибиотиктерді шығару үшін 20 млрд доллар шамасындай жүмсалынады, сатылған күны 5 млрд долларға жетеді.

Антибиотиктерге медицина ұсынатын талаптар : • антибиотиктің өзінің уыттылығы және ағзада түзілетін өнімдерінің уыттылығы болмайды немесе өте төмен; • тиімді әсері төмен концентрацияда іске асады; • ағза жағдайында микроорганизмге қарсы әсерін көрсетеді; • антибиотике қарсы микроорганизмнің тұрақтылығы баяу дамиды; • қосымша зиянды әсері өте төмен немесе болмайды; • суда жақсы ериді; • әдеттегі жағдайда ұзақ уақыттын ішінде микроорганизмдерге қарсы белсенділігін сақтайды; • ортаның әр түрлі жағдайында, ағзаның физиологиялық сұйықтық және ұлпалық жағдайында антимикробтық әсерін сақтайды.

Антибиотиктердің түзушілері • Санырауқулақтар, эубактериялар, актиномицеттер және басқа микроорганизмдер. • Кейбір микроорганизмдер антибиотиктердің көп түрлерін синтездейді, мысалы филаметозды санырауқулақтардың 6 туысы антибиотиктердің 1000 шамасындай түрін, актиномицеттердің 3 туысы - 3000 түрін синтездейді. • Микроорганизм геномының гендерінің 1 -2%-ті антибиотиктердің түзілу процесіне қатысады. Мысалы, Вacіllus subtіlіs геномының 2% антибиотиктердің синтезіне жауапты.

Антибиотиктерді топтастырады: • әсер ететін микроорганизмнің түріне байланысты, • химиялық құрылымына байланысты, • әсерінің спектрі мен түріне байланысты, • әсер ететін механизміне байланысты.

Антибиотиктерді әсер ететін микроорганизмнің түріне байланысты боледі: 1. Бактерияларға қарсы әсер ететін антибиотиктер, пенициллиндер, цефалоспориндер 2. Саңырауқұлақтарға қарсы әсер ететін антибиотиктер, нистатин, полиен антибиотиктер 3. Ісіктерге қарсы әсер ететін антибиотиктер, рифампицин 4. Вирусттарға қарсы әсер ететін антибиотиктер, зовиракс 5. Туберкулезге қарсы әсер ететін антибиотиктер, циклосерин, стрептомицин, канамицин .

Химиялық құрылымына байланысты: - β-Лактамды антибиотиктер молекуласында β-лактамды сақинасы бар антибиотиктер, пенициллиндер, цефалоспориндер. - Макролидтер мен азалидтер (молекуласы 14 -, 15 -, 16 -атомдарынан құрылады), мысалы эритромицин, олеандомицин. пенициллин цефалоспорин эритромицин

- Аминогликозидтік антибиотиктер – стрептомицин, - Нафтацен туындылары – тетрациклиндер, - Пептидтік антибиотиктер: грамицидин, бацитрацин, - Полиен антибиотиктер – нистатин, амфотерицин В. стрептомицин, грамицидин тетрациклин

Антибиотиктерді микроорганизмдерге әсерінің түріне байланысты екі топқа боледі: 1. Бактерицидтік – микрорганизмдердің өлуіне әкеледі, әсерінің еркшелігі болмайды, микробтарының барлық түрлеріне әсер етеді, -лактамды антибиотиктер, аминогликозидтер. 2. Бактеристатикалық - микроорганизмдердің ұрпақтануын тежейді, бір белгілі микроорганизмнің түріне ғана әсері бағытталған, тетрациклиндер, левомициндер. .

Антибиотиктерді әсерінің механизміне байланысты боледі: 1. Микроорганизмдердің зат алмасу процестерін бәсекелес тежейді, пуромицин, циклосерин; 2. Бактериялардың клетка қабырғасының синтезін тежейді, пенициллиндер, цефалоспориндер; 3. Жарғакшаларының қызметтің бұзатын антибиотиктер, полиен антибиотиктер, валиномицин, грамицидиндер;

4. Нуклеин қышқылын (ДНҚ және РНҚ синтезін) тежейтін антибиотиктер, неомицин, саркомицин; 5. Пурин мен пириминдердің синтезін тежейтін, антибиотиктер, азосерин; 6. Белоктардың синтезін тежейтін антибиотиктер, бацитрацин, эритромицин; 7. Тынысты (дыхание) тежейтін антибиотиктер, олигомицин, пагулин, антимицин; 8. Тотыға фосфорлану процесті тежейтін антибиотиктер, олигомицин, грамицидиндер; 9. Антиметаболиттік қасиеті бар антибиотиктер, актиномицеттермен саңырауқулақтардың кейбір түрлерімен түзіледі. Антиметаболиттік антибиотиктердің құрылымы табиғи метаболиттердің құрылымына ұқсас келеді де табиғи метаболиттердің алмасуына қатысатын ферменттердің тежегіштері түрінде әсер етеді.

Антибиотиктердің биологиялық әсерінің механизмі Клетка қабырғасының синтезін тежейді Пенициллиндер цефаллоспориндер карбопинемыдерм монобактамдар бацитрацин фосфопицин гликопептидтер Ақуыздың рибосомалды синтезін тежейді Сульфамиды Триметоприм фторхинодоны Бактерий НҚ синтезін тежейді Бактерийлардың клетка мембрананың қызметін бұзады Амтидогликозидтер Тетрациклиндер Макролидтер левомицитин Полимиксиндер Полиеновые Грамицидин имидизолы

Антибиотиктің қосымша зиянды әсері: - уыты әсері; - Антибиотиктердің әсерінен дисбактериоз және аллергиялық реакциялары дамиды; - Иммунитет тежеледі, ауру асқынады; - Организмді жұқпалы аурулардан қорғайтын ерекше және ерекшесіз факторлар тежеледі, соның ішінде иммуноглобулиндердің түзілуі, комплемент жүйесі, лизоцим ақуыздың әсері.

Антибиотиктерға қарсы микроорганизмдердің резистенттілігі антибиотикотерапияның негізгі проблемары: - микроорганизм штамдарының антибиотике қарсы тұрақтылығы - антибиотике тұрақты микроорганиздеріне қарсы белсенді жаңа ауруларды емдеу үшін антибиотиктер пен олардың жаңа дәрілік формаларың енгізу. Антибиотиктерге қарсы тұрақты бактерияларды Жапонияда 50 -ші жылдарда ашты. Бұл Shіgella дизентерия қоздырғыштың штаммы. Микроорганизмдердің барлығы антибиотиктерге қарсы тұрақтылығына ие болады.

Микроорганизмдердің антибиотике қарсы тұрақтылығының факторлары: 1. Микроорганизмдерде антибиотикпен байланысатын қабылдағышы (биохимиялық нысанасы) болмайды. Бұл антибиотиктерді қабылдамайтын микроорганизмдер. 2. Антибиотиктерге тұрақты микроорганизмдер ерекше ферменттерді синтездейді. Осы ферменттердің әсерінен антибиотиктің молекуласы химиялық өзгеріске ұшырайды да, өзінің белсенділігін жоғалтады. Стафилококтарда бета-лактамаза түзіледі, пенициллин мен цефалоспориннің бета-лактамды сақинасында бір байланыстың ыдырауын іске асыратын фермент. Аминогликозидтерге қарсы тұрақты грамм оң микроорганизмдерде ацетилдеу немесе фосфорилдеу реакцияларды катализдейтін ферменттер түзіледі. βлактамаза Пенициллин пенициллиновая кислота

3. Антибиотик әсер ететін микроорганизм жасушасының нысана-ақуызы, қабылдағышы өзгеруі мүмкін. Нәтижесінде қабылдағыш молекуласының антибиотикпен байланысатын қасиеті жоғалады. Мысалы, микроорганизмдердің пенициллинге қарсы тұрақтылығы оның пенициллинмен байланысатын ақуыздың қасиеттері өзгергенде дамиды. 4. Антибиотиктер үшін микроб жасуша қабығының өткізгіштігінің өзгеруі. Тетрациклин сезімтал бактериялардың жасушасында жиналады, резистентті бактериялардың жасуша ішіне өтпейді. 5. Антибиотиктердің әсерінен микроорганизмдерде ерекше ферменттің синтезі басталады. Бұл фермент антибиотикті тежейтін және ыдырататын қабілетке ие болады. Мысалы, циклосеринге тұрақты микроорганизмдерде артық мөлшерде аланинтрансферазаның синтезі басталады.

6. Микроорганизмдерде антибиотиктің әсерінен бір реакция тежеледі, ал микроорганизм басқа метаболиттік жолдарын табады да, метаболиттік шунт түзіледі. Нәтижесінде микроорганизм өмір сүру үшін антибиотик әсер ететін реакция қажет болмайды, сонымен емдеу барысында микроорганизмнің антибиотикке қарсы тұрақтылығы дамиды. 7. Кейбір микроорганизмдер антибиотикті жасушадан белсенді шығарады. Көк-іріңді таяқшалардың кейбір штамдары карбапен деген антибиотикті белсенді шығарады, нәтижесінде аталған антибиотикке қарсы тұрақтылығына ие болады.

Микроорганизмдерінің антибиотиктерге тұрақтылығын жену жолдары 1. Табиғи антибиотик молекуласының құрылымына химиялық реакция арқылы өзгерістер енгізеді де, антибиотиктің жаңа түрін алады. Антибиотиктің белсенділігі үшін маңызды атомдық топтары өзгермейді. 2. Антибиотиктермен бірге басқа препараттарды енгізеді. β-лактамазаны синтездейтін микроорганизмдер β-лактамды антибиотиктердің әсеріне тұрақты. Пенициллинмен бірге β-лактамазаны тежейтін затты (клавулан қышқылы, сульфбактам)енгізгенде антибиотикке қарсы микроорганизмнің тұрақтылығы төмендейді немесе толық жойылады. Микроорганизм-түзушілерін жан-жақты зерттегенде олардың қасиеттерін, соның ішінде резистенттілігін сипаттау керек.

Дисбактериоз - антибиотиктің әсерінен адамда қалыпты микрофлора тежеледі. Дисбактериоз және суперинфекция ішектерде стафилококтардың тұрақты түрлері пайда болуына, өте ауыр энтероколиттің дамуына әкеледі. Дисбактериоз дамығанда антибиотикпен бірге қосымша ерекше дәрілік препараттарды пайдаланады, мысалы, леворин, нистатин.

Антибиотикотерапия - антибиотиктердің көмегімен ауруларды емдеу. Антибиотикотерапияның негізгі мәселері: – микроорганизм штамдардың антибиотикке қарсы тұрақтылығын жеңу; - емделмейтін ауруларды қоздыратын микроорганизмдерге қарсы жаңа антибиотиктерді алу; - антибиотиктердің жаңа дәрілік формаларын алу.

Пенициллин Табиғи пенициллин Penicillium notatum көгеру саңырауқұлақтардың әр түрлі түрлерімен түзіледі. Бірінші рет пенициллинді таза күйінде 1929 ж. А. Флеминг алды. Пенициллин – бактерицидтік белсенділігі жоғары антибиотик, бактерияларға қарсы әсер етеді, бактерия жасушаларының қабықшасының түзілуін тежейді. Кейбір микроорганизмдер, мысалы, стафилококтар, пенициллинге қарсы тұрақты, оларда пенициллин молекуласын ыдырататын пенициллиназа түзіледі. Бензилпенициллин

Бактерия жасуша қабықшасының негізгі полимерінің, муреин деген пептидогликанның, синтезі 30 -ға жуық ферменттердің қатысуымен жүзеге асады. Пенициллин транспептидаза деген ферментті тежейді де, муреин тізбектері арасындағы көлденең пептидтік байланыстарының түзілуін бұзады, нәтижесінде бактериялық қабықшасының лизисі іске асады.

Пенициллин молекуласының негізі екі гетероциклдан құралады: - төрт атомды β-лактамды сақина, - бес атомды тиазол сақина.

Барлық пенициллиндердің молекулаларының химиялық құрылымдары ұқсас, негізін 6 - аминопенициллан қышқылы құрайды, айырмашылығы амино топпен байланысқан бүйірлік тобының табиғатына байланысты. 6 -аминопенициллан қышқылы

Пенициллиннің фармакологиялық және бактерияларға қарсы белсенділігі радикалдың түріне тәуелді. Табиғи пеницилиндер Радикал (R) Пенициллин атауы Химиялық атауы Шартты атауы С 6 Н 5 -СН 2 Бензилпенициллин Пенициллин-G n- НО-С 6 Н 5 -СН 2 n-Оксибензилпенициллин Пенициллин-Х СН 3 -(СН 2)5 -СН 2 н-Гептилпенициллин Пенициллин-К СН 3 -СН 2 -СН=СН-СН 2 - 2 -Пентенилпенициллин Пенициллин-F СН 3 -(СН 2)3 -СН 2 н-Амилпенициллин Пенициллингидро-F

20000 астам жартылай синтетикалық пенициллиндер алынды, 37 медицинада пайдаланады.

Цефаллоспорин Цефалоспорин тобына жататын антибиотиктер грам терис кокктарға қарсы жоғары белсенді болады. Цефалоспориндер β-лактам антибиотиктердің барлығы сияқты клетка қабырғасы арқылы женіл енеді де бактерияның β-лактамаза деген ферменттірдің әсерінен активтілігін жоғалтады.

Пуромицин – 1952 ж. Streptomyces albo-niger бактериялардың себінді сұйықтығынан бөліп алынған, грам оң және грам теріс бактериялардың көпшілігіне қарсы белсенді. Пуромицин рибосомалды белок синтезін тежейді, молекуласының құрылымы аминоацил-т. РНҚ-ның құрамына ұқсас. Пуромицин уытылығы өте жоғары антибиотик, прокариот және эукариоттардың рибосомаларымен байланысады,

Антибиотиктерді өнеркәсіпте алу әдістері : • микробиологиялық биосинтез; • жартылай синтетикалық әдіс – микробиологиялық синтезді химиялық реакциялармен біріктірген әдіс; • мутасинтез; • генді-инженериялық әдіс.

Микробиологиялық биосинтез – микроорганизмдердің қатысуымен ферментация процесі арқылы антибиотиктерді алу. Микроорганизмдердің тіршілік әрекеті кезінде антибиотиктердің синтезі ерекше ферменттердің қатысуымен, ферментация процесінің нәтижесінде іске асырылады. Антибиотиктер - екінші реттік метаболиттер алмасу өнімдерінің тобына жатады, микробтық жасушаларының өсуі, дамуы негізгі процестерге қажетті заттар емес.

Ферментация процесі қоректік заттарға бай ортада тропофаза және идиофаза сатыларына бөлінеді. Антибиотиктердің синтезі штамм-түзушілер өмірінің ақырғы кезеңінде (трофазаның соңғы кезеңінде, идиофаза стадиясында) жүзеге асады. Сондықтан екінші реттік метаболиттердің, соның ішінде антибиотиктердің жалпы атауы идиолиттер.

Трофазаның соңғы стадиясында жасушалық популяцияның өсуі баяулады. Антибиотиктердің түзілетін мөлшері микроорганизм өмірінің ақырғы кезеңінде оған керек мөлшерінен әлдеқайда жоғары. Сондықтан антибиотиктің артық мөлшері ортаға бөлініп шығады. Микроорганизм өсу үшін тіршілік ортасы қолайсыз болғанда *ортада қоректік заттардын мөлшері өте төмен, *ортаның р. Н-ы оптималды емес, *басқа организмнің ерекше тіршілік өнімдерімен байланысқанда, *тағы басқа ортаның қолайсыз жағдайлары, олар антибиотиктерді синтездейді. Антибиотиктердің синтезі микроорганизмнің қоршаған ортасына бейімделеді.

Өнеркәсіпте микробиологиялық биосинтез арқылы антибиотиктерді алғанда микроорганизмдердің штамдарын қолданады. Өнеркәсіпте антибиотиктердің түзушілері ретінде микроорганизмдердің. жоғары өнімді штамдарын пайдаланады: *сұрыптау дәстүрлі әдісін қолданып алынған штамды, *мутагенез әдісін қолданып алынған штамды, *генді-инженериялық әдістің көмегімен алынған штамды, Микроорганизм жасушалық популяциясы баяу өсетін фазасында (трофазаның соңында) антибиотиктердің синтезі жоғарылайды, идиофаза кезеңінде максималды деңгейіне жетеді. Антибиотиктердің синтезін белсендіреді: *жасушалардың пролиферациясы тежейтін механизмдер, *белсенді өсуін тежейтін механизмдер, *стресс жағдайлар

Антибиотиктердің түзу процесі екі сатыдан құралады: - микроорганизмдер өсу үшін қолайлы ортада биомасса жеткілікті мөлшерде жиналады. Бұл фаза өте тез, қысқа уақытта өту керек. – ферментация процесі, өнімді ортада антибиотиктердің синтезі басталады да, белсенді іске асады.

Пенициллин биосинтезі L-α-амидоадипин + L-цистеин + L-валин қышқылы L-α-амидоадипил-L-цистеинил-L-валин N-синтаза N-изопенициллин лаза 6 -аминопенициллан қышқылы фенилсірке қышқылы бензилпенициллин (G пеницилин). пени

Пенициллин биосинтезі

Микробиологиялық биосинтез жүзеге асқанда антибиотиктің шығымын белгілейтін факторлар: - қоректік ортаның құрамы, - ретротежеу, - антибиотиктердің өзінің жоғары концентрациясы.

Антибиотиктің шығымын белгілейтін негізгі фактор - қоректік ортаның құрамы, С цефалоспорин өндірісте көміртек атомының көзі ретінде сахарозаны пайдаланады. Сахарозаны глюкозаға ауыстырғанда цефалоспориннің шығымы төмендейді. Глюкозаны микроорганизмдер тез пайдаланады да, микроорганизмдердің жасушалық популяциясының өсу жылдамдығы жоғары, ал сахарозаның сіңіруі баяу, сондықтан идиофаза тез басталады.

Streptomyces antіbіotіcus себінді көмегімен антибиотиктің синтезін іске асырғанда оптималды ортаның құрамы - 0, 1% глюкоза және 1% галактозаның қоспасы. Ортада моносахаридтердің арақатысы осындай болғанда глюкоза тез сіңіріледі де, баяу сіңіретін галактозаны микроорганизм пайдаланатын болады, нәтижесінде идиофаза тез басталады.

Антибиотиктердің синтезі ретротежеу арқылы реттеледі. Ретротежеу – бұл түзілген өнім ферменттік жүйенің бірінші ферментінің тежегіші ретінде әсер етеді. Әр антибиотиктің синтезі ерекше ферменттік жүйенің көмегімен іске асады. Пенициллин биосинтезі Penіcіllіum chrysogenum саңырауқұлақтың себіндісімен жүреді. Биосинтез процесінің әр сатысын ерекше фермент катализдейді.

Пенициллин биосинтезі кері байланыс принцип арқылы Lлизинмен реттеледі. Пенициллин және лизин синтезі барысында αаминоадипин қышқылы аралық зат ретінде түзіледі. Лизин гомоцитратсинтазаны тежейді, α -аминоадипин қышқылының жетіспеушілігі пайда болады, нәтижесінде пенициллиннің шығымы төмендейді. Қоректік ортаға α-аминоадипин қышқылын қосса, ол пенициллиннің биосинтезін тездетеді және лизиннің әсері жойылады. Пенициллин биосинтезі және оның ретротежеу сызбасы

Антибиотиктердің биосинтезі өзінің жоғары концентрациясымен тежеледі. Бұл мәселе иммобилденген ферменттердің көмегімен шешіледі.

Бета-лактамды антибиотиктердің микробиологиялық биосинтез арқылы алынған түрлерінің кемшілігі: - қышқыл ортада тұрақсыз, феноксиметилпенициллиннен басқа; - стафилококтардың пенициллаза ферментінің әсерінен өте тез ыдырайды; - грамм оң микробтарға ғана әсер етеді. Өнеркәсіпте пенициллиндер мен цефалоспориндердің жаңа түрлерін жартылай синтетикалық әдісті қолданып алады. Пенициллиндің жартылай синтетикалық әдіспен алынған 20000 -нан астам түрінің 37 -сін клиникада қолданады.

Жартылай синтетикалық пенициллинді алу әдісі екі сатыдан кұралады: - микробиологиялық биосинтез арқылы 6 -аминопенициллан қышқылын алады. - 6 -аминопенициллан қышқылының амино тобының ацилдеу реакциясын жүзеге асырады, пенициллиннің жаңа түрі түзіледі.

6 -Аминопенициллан қышқылын алу. *Микробиологиялық биосинтезбен табиғи пенициллинді, мысалы, бензилпенициллинді немесе феноксиметилпенициллинді алады. *Пенициллин молекуласының микроорганизмдердің пенициллинацилаза ферменттің әсерімен гидролизін жүзеге асырады. *Пенициллин 6 -аминопенициллан қышқылына айналады.

Ацилаза қатысуымен түзілген 6 -аминопенициллан қышқылы экстракция арқылы ортадан бөлінеді, одан кейін химиялық реакция нәтижесінде амино тобымен радикалды байланысады да, туындысын алады. Микробиологиялық әдістің сатылары: - табиғи пенициллиннің биосинтезі, - ацилаза катализдейтін гидролиз - 6 -аминопенициллан қышқылының экстракциясы үздіксіз технологиялық процесс түрінде іске асырылады.

6 -аминопенициллан қышқылының ацилденуі химиялық немесе ферменттік әдісті қолданып жүзеге асырылуы мүмкін. Химиялық синтез көп сатылы және қиыншылықтары бар: реакция жүзеге асу үшін реакцияның қажет жағдайын ұқыпты сақтау *ылғал жоқ болу, *үнемі ортаның төмен температурасын ұстау, *реакция уақытын дәл сақтау.

Ферменттік синтезінде жасушаларда, жасушасыз экстрактлерді және иммобилденген ферменттерді пайдаланады. 6 -аминопенициллан қышқылын ацилдеу реакциясында реагенті ретінде карбон қышқылдарының туындыларын (амидтерді, күрделі эфирлерді) пайдаланады. Көбінесе 6 -аминопенициллан қышқылын себінді сұйықтықтан бөліп алмайды, мысалы, бензилпенициллинді ампициллинге айналдырғанда.

Ампициллиннің синтезі - Микробиологиялық биосинтез әдіспен бензилпенициллинді алады. - Кluyvera citrophila мутанттың ацилазаның әсерімен бензилпенициллинді гидролизға ұшратады (ортаның р. Н 7, 8, 40 -50 о. С). - Ферменттëрге мутантты Pseudomonas melanogenum мен фенилглицинді енгізеді, ортаның жағдайын өзгертеді, р. Н-ың 5, 0 -5, 5 -ке жеткізеді. Бұл ортаның жағдайында екінші микроорганизмнің көмегімен ампициллиннің синтезі жүзеге асады.

Мутациялық биосинтез Мутасинтез – микроорганизмдердің мутанттарын пайдаланып антибиотиктерді алу. Мутантты штамдары түзушілері ретінде қолданғанда синтез барысында антибиотик молекуласының кейбір бөлігі түзілмейді, нәтижесінде антибиотиктің жаңа түрін алу мүмкін. Антибиотиктің түзушілер-штамын мутантты штамына айналдырады. Мутантты штамм қалыпты антибиотиктің синтезін жүзеге асырмайды, себебі бір реакцияны катализдейтін ферменттің белсенділігі жоғалған.

1 Е А В Е 2 Е 3 С D Е 4 Е Е 5 антибиотик Әр реакцияны ерекше фермент катализдейді.

Мутантты штамның бір ферменті тежелген, мысалы, Е 3 фермент катализдейтін реакция жүзеге аспайды да, D қосылыс түзілмейді, нәтижесінде табиғи антибиотик синтезі аяқталмайды. Е 1 А Е 2 В Е 3 С Е 4 Е 5 D Е антибиотик Жүзеге аспайтын биосинтездің звеносы Е Е 5 F І мутантты антибиотик Реакция ортасына антибиотиктің алғы затының аналогын қосқанда антибиотиктің аналогы түзіледі, жаңа қасиеті бар антибиотиктің түрі.

Мысалы, Nocardіa medіterraneі мутанттарында ацилдеу реакциясы жүзеге аспайды. Мутанттар рифамицин аналогын, SV В-рифамицинді синтездейді. SV В-рифамицинді көптеген жартылай синтетикалық рифамициндерді алу үшін алғы заты ретінде пайдаланады. Жартылай синтетикалық рифамициннің көмегімен туберкулез мен лепраны (проказаны) емдейді. Мутасинтезді аминогликозидтік антибиотиктерді алу үшін пайдаланады.

Жаңа бірегей антибиотиктерді табу сатылары: - сұрыптау жүргізіп антибиотикті түзетін микроорганизмді табады, - ферментация процесі іске асырылады, - антибиотиктің клиникалық сынауын жүргізеді. Бұл тәсіл өте күрделі, көп уақытты қажет етеді, алынған антибиотиктің бағасы өте қымбат болады.

Қиыншылықтарды рекомбинантты ДНҚ технологиясын пайдаланып шешу мүмкін. Рекомбинантты ДНҚ технологияның көмегімен: * жаңа антибиотиктерді алуға болады. Антибиотиктің: - молекуласының құрылымы бірегей, - микроорганизмдерге қарсы белсенділігі жоғары, - қосымша зиянды әсері төмен * Өндірістік процесте антибиотиктердің шығымын жоғарылату мүмкін, сонымен бірге антибиотик өндірісінің тиімділігі жоғарылайды, өнімнің бағасы төмендейді.

Генді-инженериялық әдісте рекомбинантты штамдарын қолданады. Өндірісте антибиотиктерді алу үшін негізгі микроорганизм – Streptomyces sp. мицеллалар түрінде өмір сүреді, трансформациясының алдында жасушалық қабырғасын бұзады, жеке протопластарды босатады, мицеллалардан түзілген өзгерген жасушаларды тану және бөліп алу өте киын.

Streptomyces трансформациясы -Микроорганизмдердің жасушалық қабырғасын ферменттің әсерімен бұзады, протопластарды бөліп алады. -Протопластардың ішіне плазмидалық ДНҚ-ны енгізеді, ортаға ПЭГ қосады. ПЭГ плазмидалық ДНҚ-ның протопластарға енуін жеңілдетеді. -Протопластарды қатты ортаға егеді, протопластың өзінің жасушалық қабырғасы түзілгенге дейін, - ерекше ортаға көшіреді, ортаның құрамына неомицин немесе тиострептон кіреді. Бұл кезеңінде трансформацияға ұшыраған жасушалардың сұрыпталуы іске асырылады.

Жаңа антибиотиктердің синтезі Белгілі антибиотиктердің синтезіне қатынасатын гендерді генді-инженериялық әдіс арқылы өзгертіп, жаңа антибиотиктерді алуға болады. Генді-инженериялық әдістің көмегімен антибиотиктің биосинтезінің екі түрлі жолын бір микроорганизмде біріктірді де, жаңа антибиотик алады.

Актинородин изохроманхинон тұқымдасының антибиотигі S. coelicolor микроорганизмде түзіледі, алғы заты – ацетат. - Streptomyces p. IJ 2303 плазмидаға S. coelicolor актинородин синтезіне жауапты ферменттерді кодтайтын гендері бар хромосомдық ДНҚ-ның фрагментін, ұзындығы 3, 25 мың нуклеотид жұбы (3, 25 м. н. ж. ) байланыстырады. - Плазмиданы және 3, 25 м. н. ж. фрагменттің әр түрлі бөліктері бар субклондарын енгізеді: - Streptomyces sp. АМ-7161 штамына, - S. violaceoruber В 1140 - Tü 22 штамдарына.

Streptomyces sp. АМ-7161 штамм актинородинге тұқсас медермицин антибиотикті синтездейді, S. violaceoruber штамдарында гранатицин мен дигидрогранатицин түзіледі.

Аталған антибиотиктер қышқылдық-негіздік индикаторлар, ортаның р. Н-ына байланысты өсіп жатқан себіндінің түсін белгілейді, ортаның р. Н-ы мен түсі түзілетін антибиотиктің түріне тәуелді. Актинородин синтезін іске асырмайтын S. coelicolor мутантты штамдар түссіз. Streptomyces sp. АМ-7161 штамын, S. violaceoruber В 1140 немесе Tü 22 штамдарын актинородин биосинтезінің ферменттерін кодтайтын гендері бар плазмидамен трансформацияға ұшыратқаннан кейін себінділері боялады. Бұл жаңа антибиотиктің синтезінің жүзеге асырылуын көрсетеді.

рІJ 2303 плазмидасы бар Streptomyces sp. АМ-7161 штамның және S. violaceoruber В 1140 штамның трансформанттары плазмида және хромосомдық ДНҚ кодтайтын антибиотиктерді синтездейді. S. violaceoruber Tü 22 штаммын рІJ 2303 плазмидамен трансформацияға ұшыратқанда актинородинмен бірге дигидрогранатиродин деген жаңа антибиотиктің синтезі іске асады. Streptomyces sp. АМ-7161 штамды рІJ 2315 плазмидамен трансформацияға ұшыратқанда медерродин жаңа антибиотигі түзіледі.

Дигидрогранатиродин медерродин жаңа антибиотиктердің молекулаларының құрылымы актинородин, гранатицин мен дигидрогранатицин құрылымына ұқсас. Сонымен, антибиотиктердің синтезіне жауапты ферменттерді кодтайтын гендерін трансформацияға ұшыратып, бірегей қасиеттері мен ерекшелігі бар жаңа антибиотиктерді алу мүмкін.

Антибиотиктердің синтезін жақсарту Өндірісте пайдаланатын әдістерді генді-инженериялық әдістің көмегімен жақсартуға болады. Өнеркәсіпті өндірісте Streptomyces sp микроорганизмдерді пайдаланып антибиотиктерді алғанда, шығымы ортадағы оттек мөлшеріне байланысты. *Оттек суда нашар ериді, *Streptomyces spp себіндінің тығыздығы жоғары, сондықтан ортада оттек деңгейі төмен болады да, *жасушалардың өсуі баяулайды және антибиотиктің шығымы төмендейді.

Қиыншылықты жеңуге болады: - Streptomyces sp себінді өсіретін биореактордың құралысын өзгертіп, - генді-инженериялық әдістердің көмегімен ортадағы оттекті тиімді пайдаланатын Streptomyces spp штамдарды құру арқылы. Екі әдісті бірге пайдалануға болады.

Аэробты микроорганизмдердің кейбіреуі оттек жетіспейтін ортада өмір сүру үшін гемоглобинге ұқсас затты синтездейді. Бұл зат оттек молекуласын байлайды да жасушаларға жеткізеді. Аэробты бактерия Vіreoscіlla sp. гомодимерлы геммен байланысқан ақуызды түзеді. Ақуыздың қызметі эукариот гемоглобинің қызметіне ұқсас.

- Vіreoscіlla sp. ақуызды кодтайтын генін бөліп алады, - Strepomyces sp плазмидалық векторына байланыстрады, - микроорганизмнің жасушаларына енгізеді, - ақуыздың экспрессиясын жүзеге асырады. S. coelicolor жасуша ақуыздарының жалпы мөлшерінен 0, 1%-ті Vіreoscіlla sp. гемоглобині болады. Оттек мөлшері төмен ортада трансформацияға ұшыраған Strepomyces жасушалардың: - өсу жылдамдығы қалыпты жасушалармен салыстырғанда жоғары болады, - актинородинді синтездейтін белсенділігі ұлғаяды, - антибиотиктің шығымы 10 есе жоғарылайды.