Антибиотикотерапия Царенко С В Две задачи антибиотикотерапии

Антибиотикотерапия Царенко С. В.

Две задачи антибиотикотерапии Тактическая – вылечить конкретного больного Стратегическая – предупредить формирование полирезистентной микрофлоры «Нейрореанимация – чашка Петри для выращивания резистентной флоры»

Центральное противоречие АБ терапии – антибиотики широкого спектра Широкий спектр антибактериальной терапии – путь к спасению одного больного и угроза для сотен других PRO: Первичная неэффективная АБ терапия увеличивает летальность в 3 раза CONTRA: Использование комбинаций АБ и АБ широкого спектра ведет к формированию полирезистентной микрофлоры

Парадоксально, но факт… Чем больше выживает больных в остром периоде ЧМТ или инсульта. . . тем больше их умирает от септических осложнений из-за нарастающей резистентности микрофлоры данного отделения реанимации

Парадоксально, но факт… Чем ниже уровень здравоохранения, чем меньше актуальность проблемы В Европе ситуация хуже, чем в России

Инфекции – смерть современной медицины Нарастающая полирезистентность микрофлоры – появление мульти- и панрезистентных штаммов: MRSA, VRE ESBL – штаммы E. coli, Klebs. pneum, Enterobacter KPC – Ps. auerog. , Acinetobacter

Снижение числа инфекций Оргмеры: чем дольше больной ожидает операции в стационаре, тем больше инфекций Кислород: послеоперационный СРАР и оксигенотерапия (70 -80%-ный О 2) снижает число пневмоний и хирургических инфекций Рестриктивная тактика гемотрансфузий Мероприятия асептики Рациональная антибиотикотерапия

Способы решения проблемы Экстенсивный – новые и хорошо забытые старые АБ Интенсивный – повышение эффективных доз (фармакокинетика и фармакодинамика) и ротация

Проблемные микроорганизмы метициллин – и ванкомицин - резистентные золотистые стафилококки – MRSA, VRSA оба энтерококка: Enterococcus faеcalis et faеcium, которые становятся резистентными к ванкомицину (VRE), линезолиду, кубициду Enterobactericea, в составе клебсиеллы, кишечной палочки и цитробактера (ESBL – extended spectrum beta lactamasae – продуценты и карбапенемазо – продуценты) неферментирующие бактерии: полирезистентные Ps. aurogenosa и Acinetobacter Candida spp. , резистентные к флуконазолу

Резистентность, связанная с неадекватной антибиотикотерапией Клинический и экономический ущерб резистентности P aeruginosa в когорте госпитализированных пациентов (N=489) Появление резистентных P. aeruginosa привело к: Росту числа случаев неадекватной терапии Росту летальности в 3, 1 раза Удлинение госпитализации в 2, 1 раза Дополнительные расходы 7340 долл. США Carmeli Y. Arch Intern Med. 1999.

Экстенсивный путь

Рабочая классификация Бета-лактамы Ø Пенициллины Ø Цефалоспорины Ø Карбапенемы Фторхинолоны Аминогликозиды Отдельные АБ

Активность против Ps. aerugenosae * Бета-лактамы Активность против Enterobactericea* Активность против MRSA* Пенициллины – амоксициллин, пиперациллин *, тикарциллин * Грам + Грам Цефалоспорины Цеф 1 – цефазолин Цеф 2 – цефокситин Цеф 3 – цефотаксим *, цефтриаксон *, цефоперазон * *, цефтазидим * * * Цеф 4 – цефепим * * * Карбапенемы – имипинем * *, меропенем * * *, эртапенем, дорипинем * * *

Активность против Ps. aerugenosae * Активность против Enterobactericea* Аминогликозиды Активность против MRSA* Амг 1 – не используют Амг 2 – тобрамицин *, гентамицин * Амг 3 – амикацин * *, нетилмицин * * Амг 4 - исепацин * * *

Активность против Ps. aerugenosae * Активность против Enterobactericea* Фторхинолоны Активность против MRSA* Фтх 1 – норфлоксацин Фтх 2 - офлоксацин * *, пефлоксацин * *, ципрофлоксацин * * Фтх3 – левофлоксацин * * * Фтх 4 - «респираторные» Фтх: гатифлоксацин, спарфлоксацин и др.

Активность против Ps. aerugenosae * Отдельные АБ Активность против Enterobactericea* Активность против MRSA* Ванкомицин * * Полимиксин * * * Бисептол * + активен против Sternotrophomonas malt. Рифампицин * Левомицетин *

Новые антибиотики Активность против MRSA* Против Грам+ Линезолид (зивокс) * * Эртапенем Кубицин * *

Активность против Ps. aerugenosae * Активность против Enterobactericea* Новые антибиотики Теория: бета-лактамазы разрушают цефалоспорины и пенициллины Цефаперазон+сульбактам * *(ингибитор беталактамаз) Сульперазон Амоксициллин + клавуланат * *– Амоксиклав , Аугментин Тикарциллин + клавуланат – Тиментин * * Пиперациллин + тазобактам – Тазоцин * *

Активность против Enterobactericea* Активность против MRSA* Новые антибиотики Гликоциклины Похожи на тетрациклины - те же побочные эффекты Первый представитель гликоциклинов – тигацил (тигециклин , Tigecyclin) * * Хороший спектр антимикробной активности: все анаэробы, MRSA, VRE (включающий оба Enterococcus – faecium et faecalis), E. coli, Klebsiella (включая EBSL – продуценты) Активен против Sternotrophomonas, микроорганизма, природно устойчивого даже к карбапенемам. Несмотря на активность против Acinetobacter, препарат не действует на Ps. aurogenosa Плохо проникает в легочную ткань!!!

Активность против Ps. aerugenosae * Активность против Enterobactericea* Активность против MRSA* Новые антибиотики Новый цефалоспорин – цефтобирол (Сeftobirol) * *, активный против MRSA и E. faecalis. По отношению к Грам-минус флоре его активность похожа на цефалоспорины III поколения Новый карбапенем (дорипенем) * * - аккумулирует преимущества имипенема и меропенема. Sternotrophomonas устойчива к дорипенему!

Активность против Ps. aerugenosae * Активность против Enterobactericea* «Старые антибиотики» Полимиксин Е * * против неферментирующих Грам – минус бактерий – не такой токсичный, как считали ранее, нуждается в нагрузочной дозе (до 8 г) Сочетание полимиксина с рифампицином против карбапенем – устойчивой Kl. Pneumonia Специальная форма полимиксина В, «прикрепленная» к сорбенту (торамиксин) для абсорбции LPS

Активность против Ps. aerugenosae * Забытые антибиотики Активность против MRSA* Фосфомицин * * : ü уросептик ü аддитивный эффект с бета-лактамами, аминогликозидами, фторхинолонами, ванкомицином ü ото- и нефропротективные свойства ü хорошо проникает через воспаленный ГЭБ

Интенсивный путь Для начала разберемся в микробиологии и фармакологии… …. или зачем реаниматологу минимальная подавляющая концентрация?

Свойства микроорганизмов Учет природной устойчивости Учет приобретенной устойчивости

Учет природной устойчивости Грам+ флора устойчива к Цеф 3 Синегнойная палочка устойчива к большинству пенициллинов и цефалоспоринов (исключения – тикарциллин, пиперациллин, цефтазидим, цефепим, цефоперазон) MRSA устойчивы ко всем! бета-лактамам

Учет приобретенной устойчивости Устойчивость Enterobactericea к любому Цеф3 предполагает неэффективность остальных цефалоспоринов (кроме цефепима и цефокситина) Устойчивость Ps. aerugenosae к одному из антисинегнойных препаратов не предполагает устойчивости к другим Неэффективность одних аминогликозидов и фторхинолонов не предполагает неэффективности других препаратов этих групп Повторное использование некоторых антибиотиков у того же больного возможно! (эффект de ja vu аминогликозидов и карбапенемов)

Определение МПК методом серийных разведений (1 этап) Минимальная подавляющая концентрация (МПК), или minimal inhibitory concentration (MIC) – это самая низкая концентрация антибиотика, выражаемая в мкг/мл, при которой полностью подавляется видимый рост микроорганизма.

Оценка полученной величины МПК (2 этап) Полученную МПК сравнивают со стандартом – предельными МПК антибиотика в отношении данного микроорганизма, установленными международной организацией химиотерапевтов В англоязычной литературе предельное значение МПК называется breakpoint ( «точка перелома» )

Оценка полученной величины МПК (2 этап) Две стандартные точки перелома – верхний и нижний брейкпойнты. Величины брейкпойнтов МПК учитывают примерную концентрацию антибиотика в плазме при введении рекомендуемых производителем доз Если для подавления роста тестируемого микроорганизма необходимы концентрации антибиотика, меньшие или равные нижнему брейкпойнту МПК, то он считается чувствительным к данному антибактериальному препарату «S» Если величина МПК находится между нижним и верхним брейкпойнтом, то чувствительность – промежуточная «I» Если МПК превышает верхний брейкпойнт, то микроорганизм считается устойчивым к данному антибиотику «R»

Обычная клиническая практика – дискодиффузионный метод Приблизительная оценка МПК тестируемого микроорганизма величине верхнего и нижнего брейкпойнтов 1. Нет зоны подавления роста – «R» 1. Большая зона подавления роста – «S» 2. Умеренная зона подавления роста – «I»

1 предварительный вывод Понятие чувствительности и устойчивости микроорганизма чаще всего условное (как договорились…) Разные микроорганизмы могут иметь разные МПК

Микробный «пейзаж» нейрореанимации НИИ скорой помощи им. Н. В. Склифосовского (2004)

Меропенем ALL S Acinetob. baum R Pseud. aur

«Антистафилококковые» АБ S R

2 предварительный вывод Если повысить МПК in vivo, то эффективность АБтерапии возрастет

Суть проблемы интенсификации – повысить концентрацию АБ в тканях макроорганизма Неправильные режимы введения и низкие дозы АБ Недостаточная МПК (MIC) Полирезистентная флора Неэффективность лечения

Что делать? Безопасное увеличение концентрации антибиотиков! Учет фармакокинетических свойств Повышение суточных доз

Учет фармакокинетических свойств При наличии постантибиотического эффекта : Сmax/MIC (AUC/MIC) Аминогликозиды гентамицин – 480 мг 1 р/сут, амикацин – 2, 5 г 1 р/сут Фторхинолоны (1 р/сут) таваник – 1500 мг 1 р/сут таривид – 1500 -2000 мг 1 р/сут

Clyde I. Miyagawa. Aminoglycosides in the Intensive Care Unit: An Old Drug in a Dynamic Environment // New Horizons 1993; 2: 172180 CONCENTRATION (mg/d. L) C Нефротоксический эффект (впадина) Концентрация гентамицина при разном режиме введения суточной дозы: трехкратном и однократном. Нефротоксичекий эффект зависит от времени поддержания концентрации выше впадины (обозначена горизонтальной линией) По оси абсцисс – время, по оси ординат – концентрация антибиотика. В мг/100 мл

Учет фармакокинетических свойств MIC Без постантибиотического эффекта: бета-лактамы, ванкомицин время-зависимый эффект (time-dependent) – %T>MIC Частое введение, длительная инфузия

Карбапенемы – самые эффективные антибиотики!! ? ? Лучший АБ спектр (в недавнем прошлом) «Time- dependent effect» в сочетании с небольшим постантибиотическим Нагрузочный болюс + длительная инфузия ОГРАНИЧЕННОЕ ВРЕМЯ ХРАНЕНИЯ ПОСЛЕ РАЗВЕДЕНИЯ!!! (охлаждение шприца? ). %T>MIC >40% - бактериостатический эффект %T>MIC >70% - бактерицидный эффект

Очень важно при использовании карбапенемов… Не потерять темпа в соревновании с микроорганизмами - предупредить формирование резистентности… Для этого…

Меропенем – длительная инфузия МПК 2 МПК 1 Mattoes HM, Kuti JL, Drusano GL, Nicolau DP. Optimizing antimicrobial pharmacodynamics: Dosage strategies for meropenem. Clinical Therapeutics 2004; 26(8): 1187 -98.

Концентрация в плазме дорипрекса (500 мг в/в) каждые час и 4 часа Концентрация (мкг/мл) 25 500 мг вводить в/в каждый час 500 мг вводить в/в каждые 4 часа 20 15 10 5 0 0 1 2 3 4 Время (ч) 5 6 7 8

Не надо всем Карбапенемы – не замена асептике Карбапенемы– не прикрытие незнания «своей» микрофлоры Карбапенемы– не панацея, а препараты выбора при септическом шоке, тяжелом панкреонекрозе, нозокомиальном менингите УВЫ: массовый рост бактерий, продуцентов карбапенемаз!!!

Повышение суточных доз !? Контроль и профилактика побочных эффектов: лабораторный мониторинг, инфузионная терапия 40 -60 мл/кг)

Проникновение в ткани Плохое: ванкомицин, тигацил и аминогликозиды – в паренхиму легких Повышенное по сравнению с другими АБ: ванкомицин, зивокс, фосфомицин – через ГЭБ кубицин – мягкие ткани линкомицин – в кости В целом проницаемость тканей увеличивается при воспалении

Эффективность in vivo (нестандартные режимы) при «неэффективности» in vitro Нестандартные режимы АБ Всего больных Эффект in vitro Эффект in vivo Гентамицин 320 -480 мг 1 р/сут 26 4 (15%) 21 (88%) Амикацин 2, 5 -3 г 1 р/сут 12 3 (25%) 11 (92%) Офлоксацин (таривид) 500 -700 мг 3 р/сут 12 2 (17%) 6 (50%) Левофлоксацин (таваник) 500 мг 3 р/сут 19 8 (42%) 18 (95%) 1 (17%) Ципрофлоксацин 1000 мг 6 2 р/сут

4 тактики антибиотикотерапии Профилактическая (плановые операции в nonemergency hospital) – не путать профилактику и лечение!!! Эскалация (больные без начальных признаков ГСО, тяжесть состояния которых не предполагает улучшения в течение ближайших недель) – все реже и все уже спектр стартовых АБ Деэскалация (больные с явными признаками ГСО, угрожающими жизни) – все чаще и все меньше возможностей Рестрикция (больные с быстрым восстановлением сознания, без явных признаков ГСО, а также «выздоравливающие больные» ? )

Эффективная АБ-терапия эмпирическое назначение антибиотиков Эмпирический - это не «назначенный случайно» . Эмпирический – это «назначенный на основании опыта» . Тактика АБ-терапии - на основании клинической картины и мониторинга микрофлоры данного отделения реанимации!!!

Меньше антибиотиков? Неинфекционная причина SIRS Ограничить, по-возможности, использование препаратов широкого спектра Не затягивать сроки АБ терапии Не забыть про неклостридиальный колит!

Антигрибковые антибиотики? Нет иммунодефицита – не нужны антигрибковые препараты!!!

Заключение Или что делать, когда в анализе из баклаборатории нет буковок «Ч» и «S»

Пути повышения эффективности АБтерапии Выбор тактики (ЕЕЕ или EED) Контроль микрофлоры отделения Повышение МПК за счет новых доз и новых режимов введения Новые и «забытые» АБ Ограничение использования АБ

Пути повышения эффективности АБтерапии Резкое расширение к использованию комбинаций АБ для снижения вероятности спонтанных мутаций проблемных микроорганизмов (не для расширения спектра действия!!!) Напр. меронем с полимиксином полимиксин с рифампицином карбапенем с аминогликозидом

Take home message Использование принципов фармакокинетики и фармакодинамики (длительные инфузии β-лактамов и ванкомицина, большие однократные дозы аминогликозидов и фторхинолонов) Максимально допустимые дозы АБ Полихимиотерапия проблемных микроорганизмов (напр. сочетание полимиксина с тиенамом, меронема с амикацином)