АНТИБИОТИКИ В ХИРУРГИИ Каф госпитальной хирургии Профессор Гольбрайх

АНТИБИОТИКИ В ХИРУРГИИ Каф. госпитальной хирургии Профессор Гольбрайх В. А.

«Все, что нам плохо понятно или неизвестно, мы объясняем невнятно, все, что нам хорошо известно, мы объясняем понятно и ясно. » Клавдий Гален 2

Рекомендации по диагностике и лечению конкретных вариантов абдоминальной хирургической инфекции Национальные рекомендации Перитонит … Панкреатит …. Нужны дальнейшие мультицентровые исследования, обсуждение и коллективное принятие решений на согласительной основе 5

Литература по антибиотикам • Справочник по антимикробной терапии • Под. ред. Р. С. Козлова, А. В. Дехнича 2010

Антибиотики в хирургии • Любое количество послеоперационных антибиотиков не сможет компенсировать ошибки и несовершенство интраоперационной техники, и не может излечить нагноение, требующее дренирования.

Антибиотики в хирургии 1. Бездумное назначение антибиотиков приводит к осложнениям, таким как антибиотик-ассоциированная диарея, колит, появление резистентных штаммов (метициллин-резистентный золотистый стафилоккок – methicillin-resistant Staphylococcus aureus [MRSA] и колит, вызванный Clostridium difficile, являются существенными проблемами медицины во всем мире). 2. Другой же недостаток заключается в стоимости – и не только самих лекарств, но и затрат на введение и лечение осложнений.

Вопросы для семинара • 1. Сепсис – особенности пациентов, основные возбудители, терапия выбора. 2. Антибиотикопрофилактика – показания, выбор антибиотиков. • 3. Цефалоспорины 3 -го поколения (цефтриаксон, цефотаксим, цефаперазон, цефтазидим

Вопросы для семинара • • • 4. АТ при панкреонекрозе. 5. АТ при РГП. 6. АТ при инфекции костей и суставов. 7. Схемы лечения «газовой гангрены» . 8. Лечение столбняка. 9. Кандидоз и аспергиллез –принципы лечения

Вопросы для семинара • 10. Фторхинолоны. • 11. Карбепенемы. • 12. Гликопептиды и линкозамиды

…Господи, избави нас от излишнего пристрастия к новому и презрения к старому, от предпочтения знания мудрости и здравому смыслу, и от того, чтобы делать лечение болезни более тяжким, чем причиняемые ею страдания… Из молитвы врача (Р. Хатчисон, 1871 – 1960)

У человечества три серьезных врага – лихорадка (сепсис), голод и война. Самым злейшим врагом является сепсис… Sir William Osler (1849 -1920) • Сепсис занимает 10 -е место среди причин смерти населения • В Европе ежедневно от сепсиса погибает 1400 человек 15

“Три кита” лечения сепсиса • Полноценная и своевременная хирургическая санация очагов инфекции (source control) • Адекватная антимикробная терапия • Компетентная многокомпонентная интенсивная терапия 75

• Антибиотики – это продукты жизнедеятельности различных бактерий, плесеней и актиномицетов. • 1929 г. – А. Флеминг, 1939 - 1941 –Г. Флори и Б. Чейни(Оксфордский университет, впервые применили на людях ). Все трое получили Нобелевскую премию

Зинаида Виссарионовна Ермольева (1898 -02. 1974) • • Начала исследования по антибиотикам в 1940 г. В 1943 г. Фармкомитет разрешил применение отечественного пенициллина (крустозина) В октябре 1944 г. первые партии крустозина поступили в госпитали 1945 г. – «Письма хирургам фронтов о пенициллине» Главного хирурга СА акад. Н. Н. Бурденко с подробным описанием показаний и дозировок 18

Зельман Абрахам Ваксман (1888 -1973) • 1942 г. – создание стрептомицина (препарат, победивший чуму и туберкулез) • Ввел термин «антибиотик» • Нобелевская премия в 1952 г. 19

Классификация Генерализованных форм инфекции • Синдром системной воспалительной реакции • Сепсис • Тяжелый сепсис (сепсис-синдром) • Септический шок R. Bone et al. 1992

ЛЕТАЛЬНОСТЬ ПРИ СЕПСИСЕ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ АДЕКВАТНОСТИ СТАРТОВОГО РЕЖИМА АНТИМИКРОБНОЙ ТЕРАПИИ P<0, 005 % OR – 4, 8 95% CI - 2, 8 -8, 0 р<0, 001 21 Клиника факультетской хирургии им. С. И. Спасокукоцкого РГМУ

Показатели эндотоксикоза • 1. Лейкоцитарный индекс интоксикации ( индекс Кальф-Калифа): • ЛИИ =МЛ +П +С+ПК • _______ = < 1 • (М+ЛФ) (Э+1) • 2. Молекулы средней массы (МСМ) в N -0, 22 ед. опт. пл. • 3. Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК)30, 8 ед. опт. пл.

Биомаркеры ССВР • • 1. Провоспалительные цитокины (IL-8, TNF -) 2. С-реактивный белок 3. Прокальцитонин 4. ЛАЛ -тест

Схема повышения РСТ в плазме крови при ССВО, обусловленном тяжелой бактериальной инфекцией Бактериальный эндотоксин (преимущественно грамотрицательных бактерий) Провоспалительные цитокины IL-6, TNF-α Ингибирование образования кальцитонина из РСТ Индукция выработки РСТ лейкоцитами, нейроэндокринными клетками легких, кишечника, печени Избыточное поступление РСТ в кровь

• Повышение концентрации РСТ происходит специфично т о л ь к о • при тяжелой бактериальной инфекции и сепсисе, т. е. при ССВР бактериальной этиологии

Пороговые уровни биомаркеров в сыворотке крови при бактериальной инфекции ПОКАЗАТЕЛИ ПОРОГОВЫЙ УРОВЕНЬ IL-8 ≥ 70 нг/л IL-1β ≥ 20 нг/л TNF-α ≥ 70 нг/л СРБ ≥ 6 мг/л PCT ≥ 2 мкг/л

Оценка эндотоксикоза • 1. ЛАЛ – тест – способность лизата амебоцитов сухопутного краба Limulus Polyphemus образовывать гель при добавлении небольшого количества эндотоксина. Определяется эндотоксин в кве 0, 002 мг/л

Биологические тесты эндотоксикоза • 1. Определение степени эндотоксикоза по времени гибели мышей после введения им биологических жидкостей больного (имеет академический интерес)

Биологические тесты эндотоксикоза • «Парамециийный тест» - определение токсичности крови и лимфы с помощью простейших Paramecium caudatum. Учитывается время выживания парамеций под вдиянием токсинов крови.

• Локализация первичного очага. Наиболее вероятные возбудители. Легкие (нозокомиальная пневмония, развившаяся вне ОРИТ)-Streptococcus pneumoniae Enterobacteriaceae (Klebsiella spp. , E. coli), Staphylococcus aureus. Брюшная полость. Enterobacteriaceae, Bacteroides spp. Enterococcus spp. Streptococcus spp. • Кожа и мягкие ткани. Staphylococcus aureus. Streptococcus spp. Enterobacteriaceae

Уникальные особенности АМП • Мишень АМП находится не в тканях человека, а в клетке микроорганизма • Активность АМП непостоянна и снижается со временем (резистентность!) • Резистентные возбудители представляют опасность не только для инфицированного или носителя, но и для многих людей, разделенных временем и пространством 31

Антимикробная терапия Ренессанс «старых» антибиотиков • Среди 506 новых лекарств, разрабатываемых крупнейшими компаниями, только 6 антибиотиков (2004 г. ) • Только 6 новых антибиотиков прошли I стадию клинических испытаний в 2006 г. , тогда как этот этап успешно миновали 313 лекарств других групп • Ренессанс «старых» антибиотиков: полимиксины, фосфомицин, фузидин, хлорамфеникол, нетилмицин, котримоксазол, рифампицин 32

Энзимотерапия 1. Протеолитические ферменты животного происхождения (трипсин, химотрипсин, рибонуклеаза). 2. Микробные ферменты (коллагеназа, гиалуронидаза). 3. Протеолитические ферменты растительного происхождения (бромелаин, ируксол, терралитин). 4. Системная энзимотерапия – вобэнзим и флогэнзим.

Новые антимикробные препараты Затраты на создание одного АМП до его выхода на рынок – около 800 млн. $ 34

Идеологические постулаты применения антимикробных препаратов в хирургии Операция является молчаливым показателем состоятельности хирурга Большинство людей умирают от лекарств, а не от болезней (Мольер) Никаким количество антибиотиков, назначенных после операции, невозможно компенсировать плохую хирургическую технику и тактические просчеты, допущенные во время операции 35

Основные принципы лечебной тактики в гнойной хирургии • “Открыть все что нужно, прикрыть все что можно” • Принцип Мэрлин Монро: “чтобы еще снять? . . . ” 36

Антибиотики в хирургии – всегда сочетание предполагаемого лечебного эффекта и практически обязательного побочного и отрицательного экологического действия препаратов 37

Дилемма: • Необходимость назначения адекватного лечения на этапе эмпирической терапии – неизбежен выбор препаратов широкого спектра • Вероятность развития резистентности – риск «потерять» антимикробные препараты для будущего Принцип разумной достаточности – применение в качестве средств эмпирической терапии препаратов с более узким спектром антимикробной активности 38

«Луч света в темном царстве» широкого и бесперспективного использования антибиотиков • ¾ врачей в Голландии избегают назначения антибиотиков при пневмонии у больных с деменцией в случаях прогнозируемой летальности 75 – 90%. Van der Steen et al. , Int J Geriatr Psychiatry 2009; 24: 933 - 936 Этическая и юридическая дилемма ? ! 39

Наиболее частые возбудители ИКМТ: SENTRY, 2004 Moet G et al. Diag Microbiol Infect Dis. 2007; 57: 7 -13. MRSA MSSA 27. 1% 24. 5% 8. 2% 23. 2% 9. 8% Другие N=1239* Pseudomonas 5. 3% Enterococcus spp β-Streptococcus Co. NS 1. 9% В стационарах РФ частота MRSA в последние годы постоянно увеличивается и в среднем составляет 65%.

• ПРИНЦИПЫ СОВРЕМЕННОЙ АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ: • ЭФФЕКТИВНОСТЬ • БЕЗОПАСНОСТЬ • ЭКОНОМИЧНОСТЬ

Возбудители по чувствительности к а. делятся • 1. Возбудители, сохранившие 100% чувствительность к а. Например бетагемолитический стрептококк группы А всегда чувствителен к бензилпенициллину.

Возбудители по чувствительности к антибиотикам. • 2. Метиленрезистенные стафилококки, чувствительные к ванкомицину, тигециклину и линезолиду. • 3. Энтеробактерии, продуцирующие беталактамазы – чувствительны к карбепенемам ( эртапенему • Дорипенему )

ОРГАНЫ - «ИСТОЧНИКИ ПЕРИТОНИТА» И ПРЕОБЛАДАЮЩИЕ ВОЗБУДИТЕЛИ ДИСТАЛЬНЫЕ ОТДЕЛЫ ПИЩЕВОДА, ЖЕЛУДОК Грам(+) бактерии, Candida spp. ЖЕЛЧНЫЙ ПУЗЫРЬ Enterococcus spp. , Грам(-) бактерии, Анаэробы ТОНКИЙ КИШЕЧНИК, АППЕНДИКС Enterobacteriaceae, Другие грам(-) бактерии, Анаэробы ТОЛСТЫЙ КИШЕЧНИК, ПРИДАТКИ МАТКИ Анаэробы, Enterobacteriaceae

Микробиология внутрибрюшной инфекции предсказуема ! • Флора при перитоните. • I А Э Р О Б Ы: 1) грам – кишечная палочка, синегнойная палочка, протей, клебсиела, 2) грам + стафилококки, стрептококки. • II А Н А Э Р О Б Ы: 1) грам бактероиды, фузобактерии, вейлонеллы. • 2) грам + клостридии, эубактерии, лактобациллы, пептококки.

МИКРОБИОЛОГИЯ РАН • Для развития инфекционного процесса в ране необходимо, чтобы общее количество микробов в 1 г ткани превысило критический уровень 10 5 – 10 6 бактерий.

АНАЭРОБНАЯ ФЛОРА КЛОСТРИДИИ Неклостридиальная инфекция • «Газовая» гангрена • Бактероиды • Столбняк (Bacteroides fragilis) • Ботулизм • Фузобактерии • Анаэробные кокки

Классификация антибиотиков • 1. Бета – лактамные антибиотики: 1)пенициллины биосинтетические; 2)пенициллины полусинтетические ( амоксициллин, карбенициллин ); 3)пенициллины в комбинации с ингибиторами бета - лактамаз (амоксициллин + клавулоновая кислота). • 2. Цефалоспорины 1 – 4 поколения. • 3. Аминогликозиды. А. 1 – го поколения ( неомицин, стрептомицин ), 2 -го поколения ( гентамицин, тобромицин ), 3 – го поколения ( амикацин ). • 4. Тетрациклины – доксициклин, окситетрациклин, гастростат.

Классификация антибиотиков • • 5. Макролиды – эритромицин, азитромицин 6. Линкозамиды – клиндомицин, линкомицин. 7. Карбапенемы –имипенем, меронем, эртапенем. 8. Антибиотики гликопептидной структуры – ванкомицин и тейкопланин. 9. Ансамицины – рифампицин, рифамицин, рафабутин. 10. Фторхинолоны – ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин. 11. « Суперновые « антибиотики: 1) дезфторхинолоны – гареноксацин; 2) оксазолидины – линезолид.

Новые антимикробные препараты • Цефтобипрол – анти. MRSA цефем, активен в отношении стафилококков (включая MRSA и VISA), пневмококков, Гр-, включая P. aeruginosa. • Даптомицин (циклический липопептид) действует на мембрану бактериальных клеток. Активен в отношении Гр+, включая MRSA и VRE. Показан при осложненных ИКМТ, бактериемии, вызванной S. aureus, включая ИЭ 50

Интраабдоминальные инфекции Группы пациентов: 1 2 3 Средства выбора Цефтриаксон 1, 02, 0 гх1 р/сут в/в +Метронидазол 0, 5 гх3 р/сут в/в; Амоксициллин/ клавуланат 1, 2 гх3 р/сут в/в; 1. Карбапенемы (Тиенам 0, 5 гх4 р/сут в/в) ±Амикацин (1, 0 гх1 р/сут в/в) или (Гентамицин 240 мгх1 р/сут) ±Ванкомицин 1, 0 гх2 р/сут в/в (Линезолид 0, 6 гх2 р/сут в/в); Альтернат ивные препараты 1. Амоксициллин/ клавуланат 1, 2 гх3 р/сут в/в 2. Ципрофлоксацин (0, 4 х2 р/сут в/в), Левофлоксацин (0, 5 гх1 -2 р/сут в/в)+ Метронидазол (0, 5 гх3 р/сут в/в); 1. Пиперациллин/тазобакт ам (4, 5 гх3 -4 р/сут в/в); 2. Цефтазидим (2, 0 гх23 р/сут в/в) + Метронидазол (0, 5 гх3 р/сут в/в); 1. Цефоперазон/сульбакта м (2, -4, 0 гх2 р/сут в/в) ±Амикацин (1, 0 гх1 р/сут в/в) (или Гентамицин 240 мгх1 р/сут) ±Ванкомицин 1, 0 гх2 р/сут в/в

Способы введения антибиотиков • 1. ВНУТРИМЫШЕЧНЫЙ. • 2. ВНУТРИВЕННЫЙ. • 3. ВНУТРИПОЛОСТНОЕ ( брюшная полость, грудная клетка, внутрисуставное ). • 4. ЭНДОЛИМФАТИЧЕСКОЕ. • 5. ВНУТРИПОРТАЛЬНОЕ • ПРИНЦИПИАЛЬНО ! – в полости ( брюшная, грудная ) можно вводить только те препараты, которые рекомендованы для внутривенного введения.

Антибиотики в хирургии Длительность послеоперационной терапии Принципы основаны на следующих аргументах: 1) Состояние контаминации не требует послеоперационной антибиотикотерапии, поскольку источник инфекции во время операции был устранен; с бактериями и продуктами их распада успешно справляется собственная защита организма, дополненная санацией брюшной полости, а также адекватным тканевым уровнем пре- и интраоперационных профилактических антибиотиков. По своему определению профилактика не должна продолжаться после собственно операции. 2)В процессах, ограниченных подлежащим удалению органом (резектабельная инфекция), остаточное бактериальное обсеменения незначительно. 24 -часовая послеоперационная антибактериальная терапия будет достаточной для разрешения окружающего воспалительного процесса и • устранения кишечных бактерий, которые могут проникать через • некротизированную кишечную стенку путем транслокации. •

3)Нерезектабельные инфекции со значительным распространением за пределы вовлеченного органа должны быть разделены в зависимости от их тяжести. Антибиотикотерапии более 5 дней после операции, как правило, не требуется. Тем не менее, в определенных сложных ситуациях может потребоваться расширенный курс послеоперационной антибиотикотерапии. Типичным примером является панкреонекроз, при котором очаг инфекции нелегко устранить однократным хирургическим вмешательством.

Длительность послеоперационной терапии (основная идеология !) 1) Назначайте антибиотики перед любой неотложной лапаротомией; продолжать ли после операции, зависит от ваших находок. 2) Знайте целевую флору и используйте самый экономичный и простой режим терапии. 3) Бактерий с толку не собьешь, но и вас тоже.

Длительность послеоперационной антибиотикотерапии «Легкая» инфекция: 48 -часовая послеоперационная антибиотикотерапия а)Внутрибрюшная инфекция из различных источников с локализированными гнойными скоплениями «Поздняя» (более 12 часов) травматическая кишечная или язвенная гастродуоденальная перфорация без убедительной внутрибрюшной инфекции • «Умеренная» инфекция: до 5 дней послеоперационной антибиотикотерапии • Диффузная убедительная внутрибрюшная инфекция из любого источника • «Тяжелая» инфекция: более 5 дней послеоперационной антибиотикотерапии Тяжелая внутрибрюшная инфекция со сложно контролируемым источником (напр. панкреонекроз)

Хирургическая антибиотикопрофилактика • Применение антибиотиков с целью предупреждения инфекции, уменьшения стоимости и продолжительности лечения больных в стационаре. • При этом происходит достижение необходимой концентрации антибиотика в тканях до момента их возможной микробной контаминации, с поддержанием уровня антибиотика в течение всей операции и первые 3 – 4 часа после операции, которые являются определяющими дл развития инфекции.

Новые антимикробные препараты • Тигециклин (глицилциклин) нарушает синтез белка. Активен в отношении Гр+, включая MRSA и VRE. Действует на E. coli, Klebsiella spp. , Citrobacter freundii, включая штаммы-продуценты БЛРС, Acinetobacter spp. Показания: ИАИ, ИКМТ. 58

• • Побочные реакции, связанные с фармакодинамическим действием антибиотиков Токсический шок ( реакция Яриша – Гексгеймера ) Дисбактериоз Суперинфекции

Токсическое действие антибиотиков • • • Нейротоксическое Гепатотропное действие, на кроветворные органы Тератогенное действие антибиотиков

Осложнения антибиотикотерапии • Аллергические реакции. • 1) Реакции анафилактического типа ( шок, сывороточная болезнь ) • 2) Кожные реакции • 3) Органотропное действие антибиотиков

• • • Побочные реакции, связанные с фармакодинамическим действием антибиотиков Токсический шок ( реакция Яриша – Гексгеймера ) Дисбактериоз Суперинфекции Псевдомембранозный колит

COLOPROCTOLOGY Colitis pseudomembranosus Этиопатогенез Токсическое действие антибиотиков (Линкомицин, цефалоспорины, левомицетин и др. ) на кишечник, возникновение псевдомембранозного колита на фоне тяжелого состояния больных, применения цитостатиков, иммунодепрессантов; Изменение в составе кишечной микрофлоры (стафилоккоки, клостридии difficile); Прямое токсическое воздействие антибиотиков на слизистую толстой кишки.

COLOPROCTOLOGY Сolitis pseudomembranosus Острое заболевание кишечника, характеризующееся образованием псевдомембран на слизистой оболочке кишечника. Псевдомембраны- своеобразные бляшки, покрывающие поверхностные изъязвления слизистой оболочки кишки, расположение их может носить очаговый или сливной характер

COLOPROCTOLOGY Colitis pseudomembranosus Treatment Отмена ранее назначенных антибиотиков Ванкомицин, Цефалоспорины 3 -го поколения, метронидазол Глюкокортикостероиды Инфузионная терапия Дезинтоксикационная терапия Белковые препараты

Возбудители инфекции в 1265 ОРИТ 75 стран, 8 мая 2007 г. , n=13 796 Антибактериальные ЛС получал 71% больных, противогрибковые – 16% Vincent JL et al International Study of the Prevalence and Outcomes of Infection in Intensive Care Units (EPIC II) JAMA, 2009; 302: 2323 -29

Инвазивный кандидоз факторы риска § § § § длительное пребывание в ХОРИТ применение антибиотиков широкого спектра действия длительное ( 5 дней) использование ЦВК тяжелое состояние больного перфорация или хирургическое лечение ЖКТ инфицированный панкреонекроз полное парентеральное питание распространенная ( 2 локусов) поверхностная колонизация Candida spp. искусственная вентиляция легких применение стероидов или иммуносупрессоров гемодиализ повторные гемотрансфузии сахарный диабет выраженная нейтропения Диагностика и лечение микозов в ОРИТ. Российские национальные рекомендации. Москва, 2010 Абдоминальная хирургическая инфекция. Российские национальные рекомендации. Москва, 2011

Кандидозный перитонит в СПб клинические проявления § клинические признаки перитонита 95% § лихорадка >38, 30 C, резистентная к антибиотикам широкого спектра действия 95% § диссеминированный кандидоз (кандидемия, наличие очагов диссеминации) 48% § септический шок 14%

Диагностика инвазивного кандидоза рекомендации РАСХИ / ФАР / МАКМАХ § диагностика основана на выявлении Candida spp. из крови и других стерильных в норме субстратов § у больных с факторами риска и предполагаемыми клиническими признаками инвазивного кандидоза диагностические мероприятия следует проводить незамедлительно § необходимо определить вид возбудителя, поскольку от этого зависит выбор противогрибкового препарата § очень важно оценить распространенность патологического процесса и выявить очаги диссеминации, поскольку это влияет на характер лечения Диагностика и лечение микозов в ОРИТ. Российские национальные рекомендации. Москва, 2010 Абдоминальная хирургическая инфекция. Российские национальные рекомендации. Москва, 2011

Лечение инвазивного кандидоза рекомендации РАСХИ / ФАР / МАКМАХ § антифунгальная терапия должна быть начата в течение первых 24 часов после выявления Candida spp. из крови и других стерильных в норме субстратов AII § всем больным инвазивным кандидозом показано раннее удаление (замена) всех внутрисосудистых катетеров и других возможных источников возбудителя (мочевых катетеров, шунтов, протезов и пр. ) АII § важным компонентом лечения является устранение или уменьшение выраженности факторов риска (отмена или снижение дозы ГКС, компенсация сахарного диабета и др. ) BII Диагностика и лечение микозов в ОРИТ. Российские национальные рекомендации. Москва, 2010 Абдоминальная хирургическая инфекция. Российские национальные рекомендации. Москва, 2011

Лечение кандидозного перитонита рекомендации РАСХИ / ФАР / МАКМАХ § эхинокандины (каспофунгин и др. ) – нестабильное состояние больного, вид Сandida не определен, ранее применяли азолы BII § флуконазол - стабильное состояние больного, C. albicans, C. parapsilosis или C. lusitaniae, флуконазол не использовали ранее BII § вориконазол – стабильное состояние больного, C. krusei BII § амфотерицин В – при непереносимости или недоступности других антимикотиков ВII Диагностика и лечение микозов в ОРИТ. Российские национальные рекомендации. Москва, 2010 Абдоминальная хирургическая инфекция. Российские национальные рекомендации. Москва, 2011