Антибиотики М Р Карпова Уничтожение микроорганизмов Стерилизация

Антибиотики М. Р. Карпова

Уничтожение микроорганизмов Стерилизация Химиотерапия Дезинфекция Антисептика Асептика

Химиотерапевтический индекс: минимальная токсическая доза препарата (максимальная переносимая) минимальная доза, проявляющая антимикробную активность (минимальная терапевтическая) >1

История ь Филипп фон Гогенгейм (Парацельс) ь 1870 г. – Д. Сандерсон ь 1871 г. – Д. Листер ь В. А. Монассеин, А. Г. Полотебнов Парацельс (1493 -1541)

Пауль Эрлих 1854 -1915 Принцип «волшебной пули» – убить живое в живом, не вредя живому, т. е. уничтожить паразита, не нанося ущерба хозяину.

Пенициллин • 1929 г. – А. Флеминг • 1940 г. – Э. Чейн, Г. Флори

Зинаида Виссарионовна Ермольева – создатель отечественного пенициллина З. В. Ермольева и сэр Говард Флори. 1944 г. В. А. Каверин на кафедре у З. В. Ермольевой. 1960 -е г. г.

ь Антибиотики – специфические продукты жизнедеятельности или их модификации, обладающие высокой физиологической активностью по отношению к определенным группам микроорганизмов, избирательно задерживая их рост или полностью подавляя развитие.

Способы получения антибиотиков ü Биологический синтез – антибиотики природные (пенициллин, стрептомицин). ü Химический синтез – антибиотики синтетические (химиотерапевтические препараты). Хинолоны, фторхинолоны. ü Комбинированный способ – антибиотики полусинтетические (метициллин, оксациллин).

Классификация антибиотиков по химическому строению ь β-Лактамы (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы). ь Аминогликозиды (стрептомицин, гентамицин). ь Тетрациклины (тетрациклин, доксициклин). ь Макролиды (эритромицин, олеандомицин). ь Линкозамиды (линкомицин). ь Гликопептиды (ванкомицин). ь Рифампицины (рифампицин). ь Полимиксины. ь Полиены (нистатин, леварин, амфотерицин В). ь Сульфаниламиды. ь Ингибиторы ДНК-гиразы (хинолоны, фторхинолоны). ь Нитрофураны (фуразолидон). ь Дополнительная группа (хлорамфеникол, фузидиевая кислота). …

Классификация антибиотиков по происхождению ь Антибиотики, вырабатываемые микроорганизмами (полимиксины), в том числе актиномицетами (стрептомицин, тетрациклины). ь Антибиотики, образуемые плесневыми грибками: (пенициллин). ь Антибиотики, образуемые лишайниками, водорослями и низшими растениями (усниновая кислота). ь Антибиотики, образуемые высшими растениями (фазеолин). ь Антибиотики животного происхождения (лизоцим, интерферон).

Классификация антибиотиков по спектру биологического действия ü Противобактериальные ü антибиотики узкого спектра действия: природные и полусинтетические пенициллины, ü полусинтетические цефалоспорины и др. ü Противобактериальные антибиотики широкого ü спектра действия: тетрациклины, хлорамфеникол, аминогликозиды, полусинтетические пенициллины ампициллин и карбенициллин и др. Противотуберкулезные антибиотики: стрептомицин, канамицин, циклосерин. Противогрибковые антибиотики: нистатин, амфотерицин В и др. Противоопухолевые антибиотики: актиномицин С, доксорубицин, рубомицины и др.

Бактерии (прокариоты) существенно отличаются от клеток организма (эукариотов) ИЗБИРАТЕЛЬНОСТЬ

Механизм действия антибиотиков

Антибиотики действуют на микроорганизм в фазе активного роста и размножения Антимикробный препарат изменчивость «Молекулярный Паразитизм» Размножение Выживание Распространение Острая инфекция Хроническая инфекция

Бактериостатический и бактерицидный эффекты антимикробных агентов

Побочное действие антибиотиков • • • На макроорганизм Токсические реакции: гепатотоксическое действие (тетрациклины, эритромицин), нефротоксическое действие (аминогликозиды), нарушение формирование костного скелета и эмали зубов (тетрациклины), поражение органов кроветворения (хлорамфеникол и сульфаниламиды), кровотечения (цефалоспорины). Дисбиозы. Воздействие на иммунитет: аллергические реакции, иммунодепрессия (хлорамфеникол угнетает антителообразование, тетрациклины – фагоцитоз). На микроорганизм • Появление атипичных форм микроорганизмов (образование Lформ). • Формирование антибиотикорезистентности. «Тетрациклиновые зубы»

Резистентность бактерий к антибиотикам «…действуя на микробы, следует помнить об их собственных интересах» . И. П. Павлов

Устойчивость бактерий к антибиотикам Устойчивость к антибиотикам природная приобретенная хромосомные гены r-гены, переносимые транспозонами и Rплазмидами отсутствие или различные недоступность мишени механизмы постоянный видовой непредсказуема признак, легко прогнозируется

Гены резистентности могут передаваться в процессе: ь ь ь конъюгации (плазмиды, транспозоны); трансдукции (бактериофаги); трансформации (после гибели бактерии).

Селекция резистентных клонов под действием антибиотика Антибиотик (селекционирующий фактор) Резистентные клоны Устойчивый вид Устойчивая популяция Резервуар – микрофлора организма человека

Общие принципы реализации антимикробного эффекта: ь ь ь антибиотик должен связаться с бактерией и пройти через ее оболочку; антибиотик должен быть доставлен к месту действия; антибиотик должен вступить во взаимодействие с внутриклеточными мишенями.

Механизмы резистентности ü Нарушение проницаемости клеточных оболочек. Причина – полная или частичная утрата пориновых белков. Множественная устойчивость к антибиотикам.

Механизмы резистентности Модификация мишеней ь β-лактамы − ПСБ (стафилококки − ПСБ 2 а → устойчивость к метициллину или оксациллину). ь хинолоны/фторхинолоны → модификация ДНК-гиразы и топоизомеразы IV, ь макролиды, кетолиды и линкозамиды → метилирование 50 S субъединицы рибосомы.

УСТОЙЧИВОСТЬ S. PNEUMONIAE К β–ЛАКТАМАМ ПОСРЕДСТВОМ ПЕРЕСТРОЙКИ МИШЕНИ

Механизмы резистентности Инактивация антибиотика ь β-лактамазы → гидролиз βлактамного кольца. ь Ингибиторы β-лактамаз: клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам (амоксиклав, цефоперазон/сульбактам).

ИНАКТИВАЦИЯ ПЕНИЦИЛЛИНА БАКТЕРИЯМИ H. INFLUENZAE, ПРОДУЦИРУЮЩИМИ β-ЛАКТОМАЗУ

Механизмы резистентности ü Активное выведение антибиотика из бактериальной клетки (эффлюкс). Синегнойная палочка → карбопинемы. Хинолоны, макролиды, линкозамиды и тетрациклины. ü Формирование метаболического шунта → триметоприм, сульфаниламиды. ü Конкурентное связывание или перехват антимикробного агента.

АКТИВНЫЙ ВЫБРОС АНТИБИОТИКА – МЕХАНИЗМ УСТОЙЧИВОСТИ К E. COLI

Эволюция резистентности МОНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ ПОЛИРЕЗИСТЕНТНОСТЬ ПАНРЕЗИСТЕНТНОСТЬ

Абсолютная резистентность üEnterococcus faecalis üMycobacterium tuberculosis üPseudomonas aeruginosa

Основные эффекты антибиотика ь лечебный – воздействие на внедрившийся инфекционный агент; ь устранение не патогенных бактерий. Введение антибиотика в любую среду в итоге приводит к уничтожению большинства, если не всех, естественных для этой среды чувствительных линий

Нарушение экологии микромира ь изменение видов, ь появление новых возбудителей резистентных к антибиотикам (энтерококки).

Стратегия применения АБ • Ограничение применения АБ без показаний • Выбор препарата с максимальной эффективностью • Лучшие результаты лечения • Нет селекции резистентных штаммов • Снижение затрат на АБ

1945 г. - Антибиотики не должны продаваться в аптеках Г. Флори 1946 г. – пенициллин появился в свободной продаже

Принципы рациональной антибиотикотерапии üМикробиологический принцип. üФармакологический принцип. üКлинический принцип. üЭпидемиологический принцип. üФармацевтический принцип.

Принципы назначения АБ ь Эмпирическое назначение АБ основано на знаниях о природной чувствительности бактерий, эпидемиологических данных о резистентности микроорганизмов в регионе или стационаре и результатах контролируемых клинических исследований ь Этиотропное назначение АБ основано на выделении возбудителя инфекции из очага инфекции и определении его чувствительности к антибиотикам

Методы определения чувствительности бактерий к антибиотикам • • • Серийных разведений В агаре, в бульоне Макровариант, микровариант По количеству концентраций: «длинный ряд» , по пограничным концентрациям Диффузионные Диско-диффузионный Эпсилометрический (Е-тест)

Метод серийных разведений • МПК – минимальная концентрация антибиотика, подавляющая видимый рост исследуемого микроорганизма

Диско-диффузионный метод В процессе диффузии по поверхности агара движется фронт концентрации антибиотика равной МПК

Е - тест МПК

Категории чувствительности микроорганизмов • S – чувствительный: лечение инфекции, вызванной данным микроорганизмом данным антибиотиком вероятно будет эффективным • I – промежуточный: лечение инфекции, вызванной данным микроорганизмом данным антибиотиком может быть эффективным при использовании повышенных доз и при локализации очага инфекции в том участке, где возможно формирование повышенных концентраций антибиотика • R – устойчивый: лечение инфекции, вызванной данным микроорганизмом данным антибиотиком вероятно будет неэффективным